專利名稱：一種布洛芬精氨酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域，具體涉及采用水為溶媒、“一步法”制備布洛芬精氨酸鹽的方法。
背景技術：
布洛芬(Ibupr0fen，l)是非甾體消炎鎮痛藥物(NSAID)之一。該藥通過抑制環氧化酶，減少前列腺素的合成，而產生鎮痛、抗炎作用，通過下丘腦體溫調節中樞而起解熱作用。以其抗炎、解熱和鎮痛效果確切，不良反應少、口服易吸收等優點被廣泛應用，尤其在對兒科多種疾病有很好的治療或輔助治療作用。目前國內外上市的布洛芬劑型眾多，包括普通片劑、緩釋片劑、膠囊劑、混懸劑、栓劑、乳膏劑、凝膠劑等，在臨床上有廣泛的應用。由于布洛芬在水中幾乎不溶，使得其僅適用于制備固體制劑，和其它口服非甾體消炎鎮痛藥一樣，起效相對較緩慢，因而局限了在臨床治療方面的應用。布洛芬精氨酸鹽又名布洛芬精氨酸，是布洛芬與L-精氨酸結合而成的一種鹽。精氨酸，一種人體非必須氨基酸，分子中含二個堿性基團，其中一個堿性基團與布洛芬中羧基反應成鹽。通過與精氨酸的成鹽，改變了布洛芬溶解性，使得其易溶與水，在體內吸收速率增加，因為吸收速率的增加，縮短了鎮痛起效時間，具有鮮明的速效鎮痛的特點，臨床中主要用于解熱鎮痛，其他適應癥和布洛芬類似。布洛芬與精氨酸成鹽后，由于水溶性大大增強，可用于制備液體制劑，尤其口服液和注射液，有利于加快吸收速度，提高生物利用度，擴大用藥范圍。故，布洛芬精氨酸鹽具有重要的藥學應用，其制備工藝的優劣直接影響到臨床使用和產品開發，成本控制和環境污染，優化器制備工藝不僅具有社會意義，更具有巨大的經濟價值。以往公開的布洛芬精氨酸成鹽工藝，專利和文獻中作了詳細闡述ES 2105948A1、CN1246306C、CN101239901A、CN101817765A、CN101190889B、天津藥學 1989 ；1(4) :18、中國醫藥工業雜志，2002，33 (2) :58、山東醫藥工業，2000，19 (I) :15_16。上述制備布洛芬精氨
酸鹽工藝中存在使用醇，含水醇，丙酮等一種或多種有機溶媒，存在工藝操作步驟多，使用有機溶媒等問題，不僅會導致工藝復雜、生產成本增加，更會造成環境污染，帶來生產安全隱患。
發明內容
為克服現有布洛芬精氨酸鹽制備方法步驟多、溶劑用量大、毒性高、制備成本高昂等一系列缺點，本發明的目的是提供一種布洛芬精氨酸鹽的制備方法。本發明提供的布洛芬精氨酸鹽制備方法，將布洛芬和精氨酸在水中進行反應，反應結束后將反應液進行干燥即得。所述精氨酸為 L-精氨酸。本發明所述制備方法中反應物的加料方式為向布洛芬和精氨酸的混合物中直接加入水、或向水中分別加入布洛芬和精氨酸、或向水中加入布洛芬和精氨酸的混合物。
具體而言，加料方式包括(I)將布洛芬、精氨酸分別加入反應器，然后直接加入水醇；(2)將布洛芬和精氨酸預先按比例混合完畢后加入反應器，然后直接加入水；(3)先向反應器中加入水，再分別向其中加入布洛芬和精氨酸；(4)先向反應器中加入水，再將布洛分和精氣酸預先按比例混合,最后將混合后的固體原料加入反應器中。本發明的制備方法采用了水代替傳統的有機脂肪醇，更加安全、無毒。采用的加料方式為“一步法”，顧名思義，摒棄了現有技術慣用的將固體原料 分別溶于溶劑再進行混合的加料方式。將多步工藝步驟合并為一步，極大簡化了工藝，而且減少了水介質的用量，更加適用于工業化生產。所述反應的溫度為15 50°C，優選25°C ;所述反應的時間為I 6h，優選2h。所述布洛芬與精氛酸的摩爾比為I. O O. 9 I. I ;優選I. O 0.99。所述布洛芬和精氛酸的總重量與水的重量比為I : O. 7 4;優選I : I。所述干燥之前將反應液采用O. I O. 5 μ m的微孔濾膜進行過濾；優選O. 22 μ m。上述任一項技術方案中所述的干燥方法為噴霧干燥、減壓干燥或冷凍干燥。所述的干燥方法均采用本領域現有的干燥設備，如噴霧干燥機、冷凍干燥機等。其中，所述噴霧干燥的干燥條件為進風量10 25m3/h ；進風溫度80 120°C ;物料溫度40 60°C ;出風溫度25 45°C ;轉速2 IOrpm ；霧化壓力0·I O. 5MPa。所述減壓干燥的干燥條件為真空度-0·01 -O. IMPa ；加熱溫度40 60°C ;干燥時間5 16h。所述冷凍干燥的干燥條件為冷凍時間4 6h，溫度_40°C -50°C ；升華時間15 35h，溫度-40°C _50°C升溫至(TC ；干燥時間6 20h，干燥溫度0°C 30°C。本發明提供的技術方案通過水相中進行一步成鹽反應生成布洛芬精氨酸鹽，然后經干燥直接得到布洛芬精氨酸鹽。免去了傳統制備方法中的蒸餾去除溶劑或通常采用的溶劑沉淀法，簡化了反應條件和操作步驟；避免使用各種有機溶媒，減輕了有機試劑對環境的危害，也提高了產品以及制備過程的安全性，同時極大節約了制造成本。本發明提供的制備方法與現有技術相比所具有以下優點I.將精氨酸固體和布洛芬固體直接加入反應釜中，然后加入純化水攪拌反應，避免使用有機溶媒，解決了環境污染問題，降低了生產成本。2.反應結束后直接進行干燥，不接觸有機溶媒，降低了生產成本，避免了環境污染問題，提高了收率，也提高了生產安全性。3.本發明所采用反應條件溫和，室溫即可，降低了能耗，節省了能源，降低了成本，綠色環保。4.本發明制備工藝具有很聞收率，可達95%或以上,而且其廣品質量聞，廣品純度可達99. 5%或以上。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。本發明產品的檢測方法為照高效液相色譜法(中國藥典1995年版二部附錄VD)測定儀器安捷倫1100 ;條件色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鈉O. 380g與磷酸氫二鈉O. 05g,加水溶解成1000ml，用磷酸調pH至3. O) -甲醇(28 78)，檢測波長為220nm，理論板數按精氨酸布洛芬計算不低于1500。取布洛芬精氨酸鹽樣品適量，加流動相制成每Iml含O. 4mg的溶液，為供試品溶液，取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜，另取精氨酸布洛芬對照品同法測定，按外標法以峰面積計算。實施例I(一 )投料量
權利要求
1.一種布洛芬精氨酸鹽的制備方法，其特征在于，將布洛芬和精氨酸在水中進行反應， 反應結束后將反應液進行干燥即得。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法中布洛芬和精氨酸的加料方式為向布洛芬和精氨酸的混合物中直接加入水、或向水中分別加入布洛芬和精氨酸、或向水中加入布洛芬和精氨酸的混合物。
3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述反應的溫度為15 50°C，優選 250C ;所述反應的時間為I 6h，優選2h。
4.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述布洛芬與精氛酸的摩爾比為I.O 0. 9 I. I ;優選 I. 0 : 0. 99。
5.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述布洛芬和精氛酸的總重量與水的重量比為I : 0.7 4;優選I : I。
6.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，干燥之前將反應液采用0.I 0.5 u m的微孔濾膜進行過濾；優選0. 22 u m。
7.根據權利要求1-6任一項所述的制備方法，其特征在于，所述干燥方法為噴霧干燥、 減壓干燥或冷凍干燥。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述噴霧干燥的干燥條件為進風量10 25m3/h ；進風溫度80 120°C ;物料溫度40 60°C ;出風溫度25 45°C ；轉速2 IOrpm ；霧化壓力:0. I 0. 5MPa。
9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述減壓干燥的干燥條件為真空度-0. 01 -0. IMPa ；加熱溫度40 60°C ;干燥時間5 16h。
10.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述冷凍干燥的干燥條件為冷凍時間4 6h，溫度-40°C -50°C ；升華時間15 35h，溫度-40°C -50°C升溫至(TC ；干燥時間6 20h，干燥溫度0°C 30°C。
全文摘要
本發明涉及一種布洛芬精氨酸鹽的制備方法，將布洛芬和精氨酸在水中進行反應，反應結束后將反應液進行干燥即。本發明提供的制備方法將精氨酸固體和布洛芬固體直接加入反應釜中，然后加入純化水反應，避免了使用有機溶媒，解決了環境污染問題，降低了生產成本。反應結束后直接進行干燥，不接觸有機溶媒，降低了生產成本，避免了環境污染問題，提高了收率，也提高了生產安全性。本發明所采用反應條件溫和，室溫即可，降低了能耗，節省了能源，降低了成本，綠色環保。
文檔編號C07C279/14GK102617329SQ20121006791
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月15日 優先權日2012年3月15日
發明者王雯, 石靜波, 耿燕 申請人:合肥金科生物醫藥科技有限公司