專利名稱：：精氨酸布洛芬乳膏及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于藥物制劑
技術領域：
，涉及一種非甾體鎮痛消炎藥精氨酸布洛芬乳膏及其制備方法。
背景技術：
：布洛芬是臨床上常用的非甾體消炎鎮痛藥，其鎮痛作用顯著。布洛芬乳膏作為外用非甾體類鎮痛消炎藥，其治療效果已得到臨床的充分肯定。精氨酸布洛芬，是布洛芬水溶性衍生物，報道的劑型有糖漿劑及顆粒劑，均為口服制劑。考慮到在我國布洛芬的用藥群體主要為各類關節炎及軟組織疾病患者，對于這類患者，提高局部組織的藥物濃度是其療效的關鍵，因此研制了精氨酸布洛芬乳膏。精氨酸布洛芬乳膏由于精氨酸的存在，增加了皮膚角質層中脂質的流動性及布洛芬在水中的溶解度，使藥物能迅速釋放，透過皮膚角質層，吸收起效。堿性精氨酸與酸性布洛芬成鹽后pH為中性減少了對皮膚的刺激性。該乳膏克服了口服給藥對胃腸道的刺激，增加了局部組織藥物濃度，提高了靶向性。同類產品中布洛芬乳膏已在我國上市，與市售布洛芬乳膏相比，精氨酸布洛芬乳膏的布洛芬透皮吸收率是市售的2倍以上，對皮膚的刺激性減少，是一個很有希望的透皮制劑。
發明內容本發明的目的是克服口服精氨酸布洛芬的不良反應如對胃腸道的刺激等，同時提高局部組織的藥物濃度，增強靶向性。提供一種以精氨酸布洛芬為原料制成的外用乳膏，直接用于病痛部位，局部吸收迅速，起效快，對皮膚無刺激性。本發明制備工藝簡單，易于操作，所得產品成本低，外觀潔白細膩，穩定性好，涂布性好，易于清洗，符合臨床用藥的要求。本發明人在精氨酸布洛芬乳膏的研究中發現精氨酸布洛芬乳膏比市售布洛芬乳膏滲透速率快近3倍，這一特點對于需要快速鎮痛的患者來說十分必要，同時克服了口服制劑的諸多不足。本發明的技術方案是精氨酸布洛芬乳膏，其乳膏中成分包括精氨酸布洛芬、油相、水相和乳化劑，其中精氨酸布洛芬的含量為2wt%20wt%，優選以含布洛芬的量計算為5wtwt%。上述精氨酸布洛芬乳膏還含有常規劑量的保濕劑、防腐劑、透皮促進劑、穩定劑和/或增稠劑。所述乳化劑為十二垸基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、吐溫20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、吐溫-85、司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-80、司盤-85、平平加0、乳化劑0P和/或硬脂酸與鈉、鉀、銨或三乙醇胺等堿類形成的皂中的一種或一種以上的混合物，含量為0.5wtwt%15.0wtwt%。優選十二烷基硫酸鈉。所述油相為單硬脂酸甘油脂、十八醇、十六醇、白凡士林、硬脂酸、硅酮、蜂蠟、鯨蠟、固體石蠟、液體石蠟中的一種或一種以上的混合物，含量為5.0wt%30.0wt%;所述保濕劑為丙二醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇中的一種或一種以上的混合物，用量為5.0wt%20.0wt%;所述防腐劑為山梨酸及其鹽、苯甲酸及其鹽、尼泊金酯類、苯甲醇、苯乙醇中的一種或一種以上的混合物，用量為5.0wt%20.0wt%;所述透皮促進劑為氮酮、尿素、薄荷油、冰片、桉葉油中的一種或一種以上的混合物，用量為0.2wt呢2.0wty。，優選氮酮；所述穩定劑為單硬脂酸甘油脂、十八醇、十六醇中的一種或一種以上的混合物，用量為2.0wt%20.Owt%;所述增稠劑為黃原膠、卡波姆、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素中的一種，用量為Owt%2.Owt%。本發明提供了上述精氨酸布洛芬乳膏的制備方法油相和穩定劑加熱熔化，加熱保溫至7585°C;另將精氨酸布洛芬加水溶解，再加入保濕劑混合均勻，制為水相，將水相加熱至7585°C;將油溶性的乳化劑、透皮促進劑及防腐劑加至油相中，將水溶性的乳化劑、透皮促進劑及防腐劑加至水相中；將油相及水相混勻，保溫攪拌，1520分鐘后，停止保溫，繼續攪拌至室溫；灌裝，包裝，即得精氨酸布洛芬乳膏。本發明的精氨酸布洛芬乳膏具有如下特點1.起效快，體外透皮試驗表明，精氨酸布洛芬乳膏比市售布洛芬乳膏滲透速率快近3倍，這一特點對于需要快速鎮痛的患者來說十分必要。2.該制劑避免了口服精氨酸布洛芬糖漿劑及顆粒劑的辛辣味和全身吸收的不良反應，對皮膚無刺激性。直接用于病痛部位，增加了局部組織藥物濃度，提高了靶向性。便于患者使用。3.本發明所使用的藥物輔料少，制備工藝簡單，易于操作，所得產品成本低，外觀潔白細膩，穩定性好，涂布性好，易于清洗，符合臨床用藥的要求。本發明精氨酸布洛芬乳膏體外透皮試驗研究1.透皮試驗方法鼠皮的制備取健康雄性小鼠(18-24g)處死后，用刀片剃去腹毛，取完整腹部皮膚，去除皮下脂肪組織，蒸餾水洗凈，置pH7.4的磷酸鹽緩沖液中浸泡30min后，取出用pH7.4的磷酸鹽緩沖液漂洗至洗液澄明，用濾紙吸千，備用。透皮吸收試驗測定方法Frans擴散裝置，見圖2_2。擴散池中暴露皮膚面積為2.8cm2，接收室容積為6.5ml。取處理好的鼠皮置于擴散池中，角質層向上。取藥膏0.4g均勻涂于皮膚表面，向接收室中加入pH7.4的磷酸鹽緩沖液6.5ml，至37±1°C恒溫水浴中，轉速500r/min。分別于0.5、1、1.5、2、3、4、6、8h取出3ml溶液，并注入等量新液，過濾，在220nm下測定。計算不同時間的累積滲透量Q(ug'cnT2)。以時間(h)為橫坐標，累積滲透量Q為縱坐標作圖，對曲線進行直線回歸，計算滲透速率(ug'cm、h—》。累積滲透量Q按下式計算<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中V為擴散池體積，Vi為每次取樣體積，Ci為第i次取樣時接收液中的藥物濃度。以累積滲透量Q對時間t作圖，所得曲線的直線部分進行回歸，求算藥物的滲透速率(ug*cm—2*h—》，即單位時間內藥物滲透單位面積的滲透量。采用Excel軟件對數據進行處理。2.與市售布洛芬乳膏的透皮吸收比較對精氨酸布洛芬乳膏與布洛芬乳膏的透皮吸收進行了比較，結果見表1。表l精氨酸布洛芬乳膏與布洛芬乳膏不同時間累積滲透量比較(ug'cm—2)(n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>時間(h)精氨酸布洛芬乳膏布洛芬乳膏0.5152.535.74<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>結果顯示精氨酸布洛芬乳膏比布洛芬乳膏滲透速率快。圖1為精氨酸布洛芬乳膏與布洛芬乳膏不同時間累積滲透量-時間的曲線圖。具體實施方式實施例l每100g精氨酸布洛芬乳膏，按下列配方稱取物料精氨酸布洛芬10g單硬酯酸甘油脂8g十八醇12g白凡士林8g十二烷基硫酸鈉0.5g丙二醇5g尼泊金乙酯0.lg氮酮lg蒸餾水55.4g將稱取的原輔料按以下步驟制備本發明精氨酸布洛芬乳膏1.分別將單硬酯酸甘油脂、十八醇、白凡士林、油溶性氮酮放置燒杯中水浴加熱至80'C熔化，作為油相，保持溫度；2.將尼泊金乙酯溶解在丙二醇中，另將精氨酸布洛芬、十二烷基硫酸鈉加入蒸餾水中，水浴加熱至80'C溶解，二者混勻作為水相；3.將油相緩緩加入水相中，邊加邊攪拌至室溫，灌裝，包裝。實施例2每100g精氨酸布洛芬乳膏，按下列配方稱取物料精氨酸布洛芬10g單硬酯酸甘油脂4g十八醇8g白凡士林8g十二垸基硫酸鈉丙二醇尼泊金乙酯0.5g5g0.lglg0.2g63.2g氮酮黃原膠蒸餾水將稱取的原輔料按以下步驟制備本發明精氨酸布洛芬乳膏1.分別將單硬酯酸甘油脂、十八醇、白凡士林、油溶性氮酮放置燒杯中水浴加熱至80'C熔化，作為油相，保持溫度；2.將尼泊金乙酯溶解在丙二醇中，另將精氨酸布洛芬、十二垸基硫酸鈉加入適量蒸餾水中，水浴加熱至80。C溶解，加入黃原膠溶解，二者混勻作為水相；3.將油相緩緩加入水相中，邊加邊攪拌至室溫，灌裝，包裝。實施例3每100g精氨酸布洛芬乳膏，按下列配方稱取物料將稱取的原輔料按以下步驟制備本發明精氨酸布洛芬乳膏1.分別將十六醇、白凡士林、液狀石蠟、油溶性氮酮放置燒杯中水浴加熱至8(TC熔化，作為油相，保持溫度；2.將尼泊金乙酯溶解在甘油中，另將精氨酸布洛芬、平平加O加入蒸餾水中，水浴加熱至80'C溶解，二者混勻作為水相；3.將油相緩緩加入水相中，邊加邊攪拌至室溫，灌裝，包裝。實施例4每100g精氨酸布洛芬乳膏，按下列配方稱取物料精氨酸布洛芬十六醇液狀石蠟白凡士林聚氧乙烯烷基醚o(平平加o)尼泊金乙酯氮酮甘油蒸餾水5g46.4g10g10g10g15g2.5gO.lg精氨酸布洛芬10g6g1.6g6g9g6g硬脂酸司盤-60十八醇液狀石蠟白凡土林<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>將稱取的原輔料按以下步驟制備本發明精氨酸布洛芬乳膏1.分別將硬酯酸、十八醇、白凡士林、液狀石蠟、司盤-60、油溶性氮酮放置燒杯中水浴加熱至8(TC熔化，作為油相，保持溫度；2.將尼泊金乙酯溶解在丙二醇中，另將精氨酸布洛芬、吐溫-80、苯甲醇加入蒸餾水中，水浴加熱至8(TC溶解，二者混勻作為水相；3.將油相緩緩加入水相中，邊加邊攪拌至室溫，灌裝，包裝。權利要求1.一種精氨酸布洛芬乳膏，其特征在于其乳膏中成分包括精氨酸布洛芬、油相、水相和乳化劑，其中精氨酸布洛芬的含量為2wt％～20wt％，優選以含布洛芬的量計算為5wt％。2.根據權利要求l所述的精氨酸布洛芬乳膏，其特征是所述油相為單硬脂酸甘油脂、十八醇、十六醇、白凡士林、硬脂酸、硅酮、蜂蠟、鯨蠟、固體石蠟和/或液體石蠟，含量為5.0wt%30.0wt%;所述乳化劑為十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、吐溫20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、吐溫-85、司盤-20、司盤-40、司盤_60、司盤-80、司盤-85、平平加0、乳化劑0P和/或硬脂酸與鈉、鉀、銨或三乙醇胺等堿類形成的皂，含量為5.0wt。/。15.0wt呢。3.根據權利要求1及2所述的精氨酸布洛芬乳膏，其特征是還含有保濕劑、防腐劑、透皮促進劑、穩定劑和/或增稠劑。4.根據權利要求3所述的精氨酸布洛芬乳膏，其特征是所述保濕劑為丙二醇、甘油、山梨醇和/或聚乙二醇，用量為5wt%20wt%;所述防腐劑為山梨酸及其鹽、苯甲酸及其鹽、尼泊金酯類、苯甲醇和/或苯乙醇；所述透皮促進劑為氮酮、尿素、薄荷油、冰片和/或桉葉油；所述穩定劑為單硬脂酸甘油脂、十八醇和/或十六醇；所述增稠劑為黃原膠、卡波姆或羧甲基纖維素鈉。5.根據權利要求1或2所述精氨酸布洛芬乳膏的制備方法，其特征是油相加熱熔化，加熱保溫至7585'C;另將精氨酸布洛芬和乳化劑加至水中溶解并加熱至7585。C;將油相及水混勻，保溫攪拌，1520分鐘后，停止保溫，繼續攪拌至室溫；灌裝，包裝，即得精氨酸布洛芬乳膏。6.根據權利要求3所述精氨酸布洛芬乳膏的制備方法，其特征是油相和穩定劑加熱熔化，加熱保溫至7585'C;另將精氨酸布洛芬、保濕劑和增稠劑與水混合，制為水相，將水相加熱至7585'C;將乳化劑、透皮促進劑及防腐劑加至油相或水相中，將油相及水相混勻，保溫攪拌，1520分鐘后，停止保溫，繼續攪拌至室溫；灌裝，包裝，即得精氨酸布洛芬乳膏。全文摘要本發明涉及一種非甾體鎮痛消炎藥精氨酸布洛芬乳膏及其制備方法。該乳膏中成分包括精氨酸布洛芬、油相、水相和乳化劑，其中精氨酸布洛芬的含量為2wt％～20wt％，優選以含布洛芬的量計算為5wt％。該乳膏中還含有常規劑量的保濕劑、防腐劑、透皮促進劑、穩定劑和增稠劑。本發明的精氨酸布洛芬乳膏克服了口服給藥對胃腸道的刺激，直接用于病痛部位，增加了局部組織藥物濃度，提高了靶向性。局部吸收迅速(相當于布洛芬乳膏的2-3倍)，起效快，對皮膚無刺激性。文檔編號A61K47/38GK101385724SQ20071005962公開日2009年3月18日申請日期2007年9月14日優先權日2007年9月14日發明者張慶偉,璐李,楊金榮,王潤玲申請人:天津醫科大學