一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法

專利名稱：一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法
技術領域：
本發明涉及一種金粟湯整合型新劑型制備技術，本發明還涉及一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法。
背景技術：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環境，可能在溶液中發生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩定性及其藥效的研究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規規定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產業經濟效益，是造成我國醫藥工業產品數量位居世界前列而產值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發水平能體現一個國家的醫藥工業的經濟與技術實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。金粟湯來源于《宋 太平惠民和劑局方》。方由陳皮(去白)一兩一分，車前子(炒)四兩，乾姜(炮)二兩，甘草(炒)、罌粟殼(去瓤、蒂、蜜炒)，各半斤組成。功能主治治丈夫、婦人、室女、小兒一切下痢，無問新久，冷熱不調，日夜無度，臍腹絞痛即痢，肢體困倦，小便閉澀，不思飲食，漸加羸瘦。又治傷生冷，脾胃怯弱，飲食不消，腹脹雷鳴，泄瀉不止，連月不瘥，并宜服之。制法上為末。用途用量每服二大錢，水一盞，棗一個，生姜二片，煎至七分，空心食前稍熱服，或飯飲調下亦得。陳皮的藥理作用1.對消化系統的影響陳皮所含揮發油，對胃腸道有溫和的刺激作用，可促進消化液的分泌，排除腸管內積氣，顯示了芳香健胃和驅風下氣的效用.陳皮煎劑對離體兔腸可降低其緊張性，對阿托品引起的腸管緊張性下降，陳皮可進一步使之舒張.對結扎大鼠幽門形成的實驗性胃潰瘍，皮下注射甲基橙皮甙，可明顯抑制潰瘍的發生與發展，并能抑制胃液分泌。2.對心血管系統的作用(1)對心臟的影響-陳皮煎劑、醇提取物及橙皮甙均能興奮離體及在位蛙心，使收縮力增強，對心率影響不大，但劑量過大反而出現抑制.離體兔灌注陳皮煎劑擴張冠脈.( 對血管與血壓的影響-麻醉犬或兔靜注市售陳皮或柑皮煎劑或醇提物，可使血壓迅速升高，反復給藥，不發生快速耐受性。但較大劑量煎劑給犬灌胃，卻無升高血壓作用。3.對呼吸系統的作用(1)祛痰作用-陳皮所含揮發油有刺激性祛痰作用，使痰液易咯出，發揮此作用的主要成分為檸檬烯和菔烯.(2)平喘作用-鮮陳皮煎劑對家兔支氣管有較好的擴張作用.陳皮醇提取物對豚鼠離體氣管有較強的松弛作用，對蕓香科11種理氣藥試驗結果，以陳皮的平喘效價最高，其醇提取物0. 02g (生藥)/ml可完全拮抗組胺所致豚鼠離體氣管的收縮。另外，本品尚有免疫調節、抗炎等作用。車前子的藥理作用1.利尿作用正常人內服車前子煎劑lOg，有利尿作用，但煎劑總容量及每日入水量均無記載，缺乏嚴格對照。正常人及家兔服車前草種子煎劑則無明顯利尿作用。平車前種子亦無利尿作用。2.對關節囊的作用車前子煎劑少量多次注入兔膝關節腔，先發生滑膜炎癥，繼則結締組織增生，因此有使松弛了的關節囊恢復原有緊張的可能，臨床上可用于顳下頌關節半脫位。印度產卵葉車前Plantagoovata種子含大量膠漿，可用作容積性瀉藥，對人并有降低血清膽留醇的作用。酒精提取物可降低麻醉犬、貓的血壓，抑制離體兔心、蛙心，興奮兔、大鼠及豚鼠的腸管并能為阿托品所抑制，因此認為有擬膽堿作用。5%車前子煎劑0. 05-0. 2ml注射于家兔膝關節腔內，可促進關節囊滑膜結締組織增生，從而能使松弛了的關節囊恢復原有的緊張度。車前子煎劑對正常人、兔、大鼠未表現有利尿作用。甘草的藥理作用1.對消化系統的作用除去甘草甜素的浸膏及甘草中黃酮甙類對大鼠實驗性潰瘍有明顯保護作用.2.腎上腺皮質激素樣作用甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸對健康人及動物都有促進鈉，水潴留的作用；小劑量甘草甜素(每只IOOug)能使大鼠胸腺萎縮及腎上腺重量增加，產生糖皮質激素可的松樣作用.大劑量時則糖皮質激素樣作用不明顯，只呈現鹽皮質激素樣作用.3.解毒作用甘草浸膏及甘草甜素對某些藥物中毒、食物中毒、體內代謝產物中毒都有一定的解毒能力.解毒作用的有效成分為甘草甜素，解毒機制為甘草甜素對毒物有吸附作用，甘草甜素水解產物葡萄糖醛酸能與毒物結合，以及甘草甜素有腎上腺皮質激素樣作用，增強肝臟的解毒能力等方面因素綜合作用的結果.4.止咳平喘作用甘草次酸有明顯的中樞性鎮咳作用，大劑量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制.此外甘草甜素、甘草次酸鹽尚有抗炎癥及抗過敏、抗肝損傷、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒(甘草甜素)作用。干姜的藥理作用干姜含揮發油，主要成分為姜烯。干姜味辛，性熱。歸脾、胃、心、肺經。干姜具有溫中散寒，回陽通脈，燥濕消痰之功效。干姜藥理作用1.對消化系統的影響干姜對應激性潰瘍、吲哚美辛加乙醇性、鹽酸性和結扎幽門性胃潰瘍均有明顯抑制作用。干姜含芳香性揮發油，對消化道有輕度刺激作用，可使腸張力、節律及蠕動增強，從而促進胃腸的消化機能。干姜還能增強唾液分泌，加強對淀粉的消化力。干姜浸膏能抑制硫酸銅的催吐作用，但對家鴿由洋地黃，犬由阿撲嗎啡誘發的嘔吐無抑制作用，提示干姜鎮吐作用是末梢性的。姜酮及姜烯酮的混合物是鎮吐的有效成分。
2.對心血管系統的影響干姜可使離體豚鼠心房自主運動增強，其強心成分為姜酚和姜烯酮。含干姜大鼠血清對培養乳鼠心肌細胞缺氧缺糖性損傷有較好的保護作用。姜烯酚靜脈注射，可使大鼠血壓呈三相性變化。生姜揮發油、姜酚及姜烯酚能使血管擴張，促進血液循環。姜烯酚能抑制去甲腎上腺素(NA)對腸系膜靜脈的收縮作用。3.抗炎干姜的水、醚提取物都有明顯的抗炎作用，均能抑制二甲苯引起的耳腫脹以及角叉菜膠引起的醫I學教育網搜集整理大鼠足跖腫脹，姜稀酮能明顯抑制組胺和醋酸所致小鼠毛細血管通透性增加，抑制肉芽增生。干姜水提物、干姜揮發油或干姜酚酸性部位，抗炎的同時能顯著降低大鼠腎上腺中維生素c的含量，干姜的抗炎作用可能是通過促進腎上腺皮質的功能產生的。4.鎮痛干姜醚提物、水提物都有鎮痛作用，能減少乙酸致小鼠扭體反應次數，且呈量效關系。同時還能延長小鼠熱刺激反應潛伏期。5.抗血栓干姜水提物對ADP、膠原酶誘導的血小板聚集有明顯的抑制作用，延遲實驗性血栓形成，姜烯酮還對家兔血小板環氧化酶活性和TXA2的生成有抑制作用。干姜揮發油亦具有抗血栓形成的作用，并能明顯延長白陶土凝血活酶時間。罌粟殼的藥理作用罌粟殼性味平；酸、澀；歸肺、大腸、腎經；毒。功能主治斂肺、澀腸、止痛。用于久咳、久瀉，脫肛，脘腹疼痛。用法用量內服煎湯，3 IOg;或入丸、散。禁忌咳嗽、瀉痢初起，或久痢積滯未消者慎服。本品易成癮，不宜常服；兒童禁用。藥理作用罌粟殼中之嗎啡、可待因、那可汀和罌粟堿為臨床常用之生物堿。其藥理作用主要為嗎啡有顯著的鎮痛作用，并有高度的選擇性，鎮痛時，不但病人的意識未受影響，其他感覺亦存在。對持續性疼痛的效力較間斷性銳痛的效力為強。如增加劑量對銳痛亦有效。其鎮痛原理除提高痛閾外，對疼痛反應的改變亦是一個重要因素。用嗎啡后，疼痛刺激雖然依然能感到，但象緊張、恐懼、退縮等普通應有的反應卻已消失，病人“痛而不苦”。經常伴隨疼痛的不愉快情緒若被取消，疼痛亦就容易耐受。可待因的鎮痛作用約為嗎啡的1/4。嗎啡有催眠作用，但睡眠淺而易醒，不能視為真正的催眠藥。可待因則并不導致睡眠。嗎啡對呼吸中樞有高度選擇性抑制作用，在低于鎮痛劑量時，對呼吸已有抑制。此時，呼吸中樞對二氧化碳的敏感性降低，可用于治療呼吸困難(心臟性哮喘)。呼吸抑制的最先表現為頻率減少，此時由于深度加大的代償作用，換氣量尚無影響。中毒時由于抑制加深，頻率減少太甚，則呼吸的深度加大亦不能代償，而出現嚴重的缺氧。呼吸中樞麻痹是嗎啡中毒的直接致死原因。可待因對呼吸抑制的作用遠較嗎啡為輕。嗎啡能使頸動脈體的化學感受器反應性提高，此系呼吸抑制造成缺氧的結果。嗎啡中毒時，呼吸的維持有賴于缺氧對化學感受器的刺激。此時如吸入純氧或高濃度的氧，可使自動呼吸立即停止，故給氧時應行人工呼吸。罌粟堿能作用于頸動脈竇與主動脈體化學感受器而有輕度興奮呼吸的作用，但在治療上無明顯意義。嗎啡能抑制咳嗽中樞，有較強的止咳作用。止咳所需的劑量比止痛所需的劑量小。有報告指出，如嗎啡即可產生顯著止咳作用，而止痛則需要5-15mg。可待因鎮咳作用不及嗎啡強，但已夠滿意，且無嗎啡的諸多缺點(如成癮性強、易致便秘、抑制呼吸等)，因此為臨床上最常用的鎮咳藥。那可汀具有與可待因相等的鎮咳作用，但無其他中樞抑制作用，不會產生精神或肉體的依賴性，亦不抑制呼吸，對動物，大量時反有興奮呼吸的作用。嗎啡有舒張外周小血管及釋放組胺的作用。血容量減少的病人應用嗎啡容易引起低血壓，嗎啡與吩噻嗪類藥物合用對呼吸抑制有協同作用，并有引起低血壓的危險。肺心病人應用嗎啡曾有引起死亡的報告。罌粟堿能松弛各種平滑肌，尤其是大動脈平滑肌(包括冠狀動脈、腦動脈、外周動脈及肺動脈)，當存在痙攣時，松弛作用更加明顯。可用于外周動脈和肺動脈栓塞.對狗有長時間舒張冠狀血管及增加冠脈流量的作用，但因其表現正性肌力及收縮壓降低的作用，故不足以防止心絞痛。大劑量可抑制心肌傳導及延長不應期，治療量對心電圖無明顯影響，高劑量可防止氯仿-腎上腺素引起的心臟顫動。那可汀亦能抑制平滑肌和心肌，但在鎮咳劑量時，這些作用不出現。嗎啡容易導致便秘，其原因是胃腸道及其括約肌張力提高，加上消化液分泌減少和便意遲鈍，因而使胃腸道內容物向前推進的運動大大延緩。治療劑量的嗎啡能使膽道壓力顯著增加，病人感覺上腹不適，甚則發生膽絞痛。嗎啡能使奧狄括約肌收縮，阻止排空，能提高管內壓，所以膽道痙攣時不宜使用(或與解痙藥物同用)。可待因抑制胃腸蠕動的作用遠比嗎啡為弱，因此不易引起便秘。罌粟堿能抑制平滑肌，但作用較弱，亦不能消除嗎啡引起的膽管痙攣，對于醋甲膽堿引起的哮喘(人)亦無效。罌粟堿對大鼠腦內及心臟單胺神經遞質代謝有一定影響，使大鼠紋狀體及邊緣區多巴胺的代謝物二氫苯乙酸和高香草酸顯著增加(升高約50-70% )，使5-羥色胺的代謝物5-羥吲哚乙酸增加約3%。但對腦及心臟的單胺遞質含量則未見明顯影響。反復應用嗎啡(一般連續服用2-3周后)可產生耐受性，停藥后耐受性于數天至兩個星期內消失。如果再用，第二次耐受性產生更快。獲得耐受性的癮者，劑量可用到治療劑量的20-200倍，甚至有1日用至5g而不中毒者。但是只有嗎啡對中樞的抑制作用有耐受性，如鎮痛、催眠、抑制呼吸等；而其對中樞的興奮作用以及其對瞳孔、平滑肌等的作用則無耐受性。有人認為，耐受性的產生大概由于某些神經組織對嗎啡的敏感性降低所致。本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出金粟湯現代中藥新劑型中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用“納米載體聯用技術”和以中西醫結合理論研發“金粟湯整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報道。研發達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外數據庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻閱讀、分析對比得到以下結論“聯用技術研發納米藥物整合型新劑型”項目，其創新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用并制備成一種整合型新劑型或根據以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號200921c0704948。進一步來看本整合型新劑型制備技術是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重運用納米載體聯用技術研制現代中藥。這些必將推動我國中藥產業的發展。

發明內容
本發明的目的就是為了解決現有技術中存在的上述問題，提供一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法。本發明的目的通過以下技術方案來實現一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——陳皮1份、車前子4份、乾姜2份、炙甘草8份、罌粟殼8份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據需要將一種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。并可根據制備需要將其一種或多種進行混合。再進一步地，上述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊齊U、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的陳皮、車前子、乾姜微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60 %的炙甘草、罌粟殼微米粉，采用自主研發的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端產品。步驟十將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的制備方法和技術。更進一步地，上述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點1是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
再進一步地，上述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。本發明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出金粟湯中西醫理論相結合的關鍵點，本發明將及時填補國內外在運用“納米載體聯用技術”和以中西醫結合理論研發“金粟湯整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優點，國內外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數據庫檢索顯示本發明的實質性進步和新穎性。利用國內外數據庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論“聯用技術研發納米藥物整合型新劑型”項目，其創新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯合使用并制備成一種整合型新劑型或根據以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯用技術和中西醫結合理論研發“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創新性。科技查新編號是200921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產方法是整合了中醫、西醫的各自優點，以中醫理論的整體觀念和注重藥物間的協同觀念及辨證施治為總戰略戰術思想，結合現代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現代醫學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統、胃部粘膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯合使用，突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，為現代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術創新突破。本發明的目的、優點和特點，將通過下面優選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發明要求保護的范圍之內。
具體實施方式
一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——陳皮1份、車前子4份、乾姜2份、炙甘草8份、罌粟殼8份。進一步來看，本發明的金粟湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強金粟湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當的藥物載體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強金粟湯的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強金粟湯中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯合配伍使用，根據納米藥物粒徑和性質的不同，可達到多靶向、多協同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統制劑。本發明的生產方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的陳皮、車前子、乾姜微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的炙甘草、罌粟殼微米粉，采用自主研發的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz--120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，采用自主研發的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE“微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端產品。將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——陳皮1份、車前子4份、乾姜2份、炙甘草8份、罌粟殼8份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——陳皮1份、車前子4份、乾姜2份、炙甘草8份、罌粟殼8份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳按4 2 2 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——陳皮1份、車前子4份、乾姜2份、炙甘草8份、罌粟殼8份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 :3:3比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發明具有實質的創新性和突破性進展是已找出金粟湯中藥復方中西醫理論相結合的關鍵點，現代中藥的復方配伍和制備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內涵。“奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是中國周易、道教、黃帝內經等經典著作中的精華，是樸素哲學主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發思路和基礎指導思想。中醫歷來就有醫易同源、醫道同源之說。這正是本發明的精微圓融整合理論基礎。本發明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態。西醫研究可謂精微，中醫理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現出了中西醫結合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看，本發明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術可制備成納米粒、納米球、固體酯質體、納米乳、藥質體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統、胃部粘膜吸收系統、小腸吸收系統、結腸吸收系統等靶向系統。相比傳統中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫傳統的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統配伍理論和中醫藥劑學的革新和典范，為金粟湯現代中藥制備和生產提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的創新和技術突破。
權利要求
1.一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——陳皮ι份、車前子4份、乾姜2份、炙甘草8份、罌粟殼8份。其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據權利要求1所述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據需要將一種或多種進行混合。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據權利要求1、2所述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、 淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據權利要求1或2或3任意一項所述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據中醫整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯合使用。并可根據制備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據權利要求1或2或3或4任意一項所述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的陳皮、車前子、乾姜微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精， 得提取物以備用。步驟三取60%的炙甘草、罌粟殼微米粉，采用自主研發的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規范制成其它類型的上述終端產品。步驟十將制成的終端產品分別進行數粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸到指定地點進行統一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據權利要求6所述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據權利要求7所述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環保的制備方法和技術。
9.根據權利要求8所述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點1是根據原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據權利要求9所述的一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發明涉及一種金粟湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為陳皮1份、車前子4份、乾姜2份、炙甘草8份、罌粟殼8份。其生產過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發明注重運用納米載體聯用技術所體現出的多協同、多靶向等優點。規模化生產后，可大幅減少生產成本，大幅提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P1/14GK102552834SQ20101059012
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月15日 優先權日2010年12月15日
發明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司