專利名稱：一種甾醇類衍生物的抑制脂肪酶的用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種留醇類衍生物的抑制脂肪酶的用途。
背景技術：
紅曲(Monascus-fermented rice)是以大米為原料，經紅曲霉(Monascus)發酵制成的一種紫紅色米曲。紅曲古代稱丹曲，是將紅曲霉為主的曲母或酒曲接種于米飯上發酵而成，其色赤紅，故又名赤曲、紅米、紅大米、紅糟，又因主產于福建等地.故又名福曲、福米等。
我國利用紅曲菌的歷史悠久，從漢代起就用它制曲。紅曲是一味食療兼備的傳統中藥。早在古代它已被廣泛應用于食品著色、釀酒、發酵、中醫中藥方面。《飲膳正要》有紅曲“味甘、平、無毒”、“健脾、益氣、溫中”；《本草綱目》有“甘、溫、無毒”、“治女人血痛及產后惡血不凈，擂酒飲之良”;《本草衍義補遺》有“活血、消食、健脾暖胃、治赤白下痢、跌打損傷”等記載。上世紀70年代，日本Endo教授首次從紅色紅曲霉(Monascus ruber)中分離出生理活性物質莫納克林KOnonacolin K)以來，眾多國內外學者在紅曲霉代謝產物中不斷發現生理活性物質，包括monacolin類化合物、紅曲色素、降壓成分GABA及抗氧化成分dimerumic acid及最近分離的一些職類化合物等等。隨著現代生物化學與藥理學的發展，紅曲的降血脂、降壓、降糖、抗肥胖、抗癌、防治老年癡呆及骨質疏松等功效不斷被挖掘。從而為傳統的紅曲增添了新的內涵。血脂康膠囊是北京北大維信生物科技有限公司自主研究的特制紅曲霉發酵制成的高效、安全的國產現代調脂中藥。肥胖癥作為一種全身性內分泌代謝疾病，在世界范圍內成普遍趨勢。它不但影響體態和活動，而且與高脂血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病等疾病密切相關。肥胖發生的原因是多方面的，如遺傳因素、環境因素、飲食習慣等，其中高脂飲食是導致肥胖的重要原因。近年來，藥物治療是治療肥胖癥的有效手段之一，通過減少脂肪吸收達到治療目的。胰和胃脂肪酶是腸道中脂肪消化吸收所必需的。食物中的脂肪被水解為單酰甘油和游離脂肪酸后，在腸道被吸收，然后在體內重新合成脂肪，造成脂肪堆積，最終可導致肥胖。應用脂肪酶抑制劑可有效抑制腸道中脂肪酶對脂肪的分解催化作用，達到減少脂肪吸收、控制和治療肥胖的目的(陳瑾等.肥胖的藥物治療研究進展.中華中醫藥學刊，2007，25(5):947-948;吳靜等.肥胖的藥物治療進展.醫學綜述，2006，12 (11):693_693。)目前，美國FDA只批準了 2種藥物可以長期用于肥胖癥治療:SibUtramin(西布曲明，中樞神經作用減肥藥)和orlistat (奧利司他，胃腸道脂肪酶抑制劑)。但這兩種藥都有明顯的不良反應:sibutramin的副作用主要有口渴、便秘、頭暈和失眠，orlistat的不良反應主要是胃腸道癥狀，常見的有腹瀉腹痛、油性斑點、胃腸脹氣等，其長期效果也有待于進一步評價。因此，目前尚需要發現新的具有抑制脂肪酶作用的藥物。
發明內容
本發明人經過深入的研究和創造性的勞動，得到了一種留醇類衍生物，并且本發明人驚奇地發現，本發明的化合物能夠有效地抑制脂肪酶的活性，從而具有作為預防和/或治療和/或輔助治療肥胖癥或肥胖癥相關疾病的藥物的潛力。由此提供了下述發明:本發明的一個方面涉及式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，
權利要求
1.如下的(1)-(4)中的任一項在制備預防和/或治療和/或輔助治療肥胖癥或肥胖癥相關疾病的藥物或者減肥藥物中的用途；具體地，所述肥胖癥相關疾病為高脂血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、或糖尿病， (1)式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
2.權利要求1中所述的(1)-(4)中的任一項在制備在體內或體外抑制脂肪酶的藥物或試劑中的用途。
3.根據權利要求1或2所述的用途，其中，所述第(3)項中的提取物為紅曲提取物和/或紅曲醇提物(例如血脂康膠囊內容物)的提取物。
4.根據權利要求3所述的用途，其中，所述第(3)項中的提取物，其為如下的步驟I)至2)中制得的石油醚-乙酸乙酯為50: 50-25: 75的洗脫部分；或如下的步驟I)至3)中制得的甲醇-水為50: 50-75: 25的洗脫部分；或如下的步驟I)至4)中制得的9.2min的色譜峰部分: 1)取紅曲和/或紅曲的醇提物(例如血脂康膠囊內容物干粉)，用2-6倍體積的選自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一種或多種有機溶劑作為溶劑超聲提取一次或多次，每次20-40分鐘，合并提取液，除去溶劑，得到精提物； 2)將步驟I)得到的精提物進行硅膠柱色譜分離，用石油醚和乙酸乙酯進行梯度洗脫；石油醚-乙酸乙酯的體積比依次為75: 25,50: 50-25: 75,0: 100 ；3)取步驟2)中的石油醚-乙酸乙酯為50: 50-25: 75的洗脫部分，經C18反相柱色譜進行分離，用甲醇-水進行梯度洗脫，甲醇-水的體積比依次為10: 90,50: 50-75: 25、100: O ;和 4)取步驟3)中的甲醇-水為50: 50-75: 25的洗脫部分用半制備高效液相色譜純化，以乙腈-0.2%乙酸水溶液(45: 55)為流動相，C18半制備柱為固定相，收集9.2min的色譜峰部分。
5.根據權利要求4所述的用途，其特征在于(1)-(8)中的任一項或者多項: (1)步驟I)中，所述有機溶劑為二氯甲烷； (2)步驟I)中，所述超聲提取進行3次； (3)步驟I)中，通過減壓濃縮除去溶劑； (4)步驟2)中，石油醚-乙酸乙酯的體積比依次為75: 25,50: 50,25: 75,0: 100 ； (5)步驟3)中，取步驟2)中的石油醚-乙酸乙酯為50: 50或25: 75的洗脫部分； (6)步驟3)中，甲醇-水的體積比依次為10: 90,50: 50,75: 25,100: O ； (7)步驟4)中，取步驟3)中的甲醇-水為50: 50或75: 25的洗脫部分；和 (8)步驟4)中，將收集的9.2min的色譜峰部分合并。
6.根據權利要求1或2所述的用途，其中，所述第(4)項中的組合物還包括藥學上可接受的載體或輔料。
7.一種在體內或體外抑制脂肪酶的方法，包括使用有效量的權利要求1中所述的(1)-(4)中的任一項的步驟。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述第(3)項中的提取物為紅曲提取物和/或紅曲醇提物(例如血脂康膠囊內容物)的提取物。
9.根據權利要求8所述的方法，其中，所述第(3)項中的提取物，其為如下的步驟I)至2)中制得的石油醚-乙酸乙酯為50: 50-25: 75的洗脫部分；或如下的步驟I)至3)中制得的甲醇-水為50: 50-75: 25的洗脫部分；或如下的步驟I)至4)中制得的9.2min的色譜峰部分: 1)取紅曲和/或紅曲的醇提物(例如血脂康膠囊內容物干粉)，用2-6倍體積的選自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一種或多種有機溶劑作為溶劑超聲提取一次或多次，每次20-40分鐘，合并提取液，除去溶劑，得到精提物； 2)將步驟I)得到的精提物進行硅膠柱色譜分離，用石油醚和乙酸乙酯進行梯度洗脫；石油醚-乙酸乙酯的體積比依次為75: 25,50: 50-25: 75,0: 100 ； 3)取步驟2)中的石油醚-乙酸乙酯為50: 50-25: 75的洗脫部分，經C18反相柱色譜進行分離，用甲醇-水進行梯度洗脫，甲醇-水的體積比依次為10: 90,50: 50-75: 25、100: O ;和 4)取步驟3)中的甲醇-水為50: 50-75: 25的洗脫部分用半制備高效液相色譜純化，以乙腈-0.2%乙酸水溶液(45: 55)為流動相，C18半制備柱為固定相，收集9.2min的色譜峰部分。
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于(1)-(8)中的任一項或者多項: (1)步驟I)中，所述有機溶劑為二氯甲烷； (2)步驟I)中，所述超聲提取進行3次；(3)步驟1)中，通過減壓濃縮除去溶劑；(4)步驟2)中，石油醚-乙酸乙酯的體積比依次為75: 25,50: 50,25: 75,0: 100 ；(5)步驟3)中，取步驟2)中的石油醚-乙酸乙酯為50: 50或25: 75的洗脫部分；(6)步驟3)中，甲醇-水的體積比依次為10: 90,50: 50,75: 25,100: O ；(7)步驟4)中，取步驟3)中的甲醇-水為50: 50或75: 25的洗脫部分；和(8)步驟4)中，將收集的9.2min的色譜峰部分合并。
11.根據權利要求7所述的方法，其中，所述第(4)項中的組合物還包括藥學上可接受的載體或輔料 。
全文摘要
本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種甾醇類衍生物的抑制脂肪酶的用途。其中，所述甾醇類衍生物為式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自-OH、＝O、H、以及C1-C3烷基；R2選自-OH、H、以及C1-C3烷基；R3選自-OH、＝O、H、以及C1-C3烷基；R4選自-OH、H、以及C1-C3烷基；并且R1、R2、R3、和R4中任意2個、3個或4個同時為-OH。本發明的化合物能夠有效地抑制脂肪酶，且抑制作用且呈濃度-效應關系；從而具有作為預防和/或治療和/或輔助治療肥胖癥或肥胖癥相關疾病的藥物或者減肥藥物的潛力。
文檔編號A61P3/06GK103211822SQ20121001547
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月18日 優先權日2012年1月18日
發明者段震文, 郭樹仁, 李雪梅 申請人:北京北大維信生物科技有限公司