專利名稱：一種含有鹽酸吉西他濱凍干藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸吉西他濱的凍干粉針制劑及其制備方法，屬醫藥領域。
背景技術：
鹽酸吉西他濱，是ー種破壞細胞復制的ニ氟核苷類抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類似物，對核糖核苷酸還原酶是ー種抑制性的酶作用物的替代物，這種酶在DNA合成和修復過程中，對所需要的脫氧核苷酸的生成是至關重要的。吉西他濱作為一種前藥在細胞內是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉化成下列代謝物吉西他濱ー磷酸鹽(dFdCMP)、吉西他濱ニ磷酸鹽(dFd⑶P)和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)其中dFd⑶P和dFdCTP為活性產物。dFd⑶P抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了 DNA合成的修復所需的脫氧核苷酸的量(尤其是dCTP)，低水平的dCTP逆轉了脫 氧苷激酶正常的負反饋抑制，導致dFdCTP更多的積聚。同時dFdCDP抑制了 dCTP誘導的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP競爭結合進入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點，并允許鳥苷與其配對，吉西他濱分子就彼此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復，然后DNA鏈合成停止，進而DNA斷裂、細胞死亡。鹽酸吉西他濱進入人體，很快分布到體內各組織，輸注時間越長，分布體積就越廣、越深入，半衰期也就越長。在短時間的輸注下，其tl/2約為32 94min ;在結束輸注5min內，血衆峰濃度為3. 2 45. 5 y g/ml;鹽酸吉西他濱僅有少數與蛋白質結合,能被胞苷脫氨酸在肝臟、腎、血液和其他組織中快速、完全的代謝，只有不到10%的原藥與代謝物從尿中排泄；它的總清除率為29. 2 92. 2L/(h. m2)與性別、年齡有夫。已經上市的鹽酸吉西他濱注射劑為冷凍干燥粉針劑，其配方為鹽酸吉西他濱、甘露醇、醋酸鈉，其中的醋酸鈉是為了使鹽酸吉西他濱穩定，甘露醇作為凍干支持劑，使藥物松散，易于溶解，但臨床上配制鹽酸吉西他濱溶液時，其凍干粉末的溶解速度仍然較慢，有時需要2分鐘以上才能充分溶解，這讓醫護人員感到不便，本發明發現，將配方中的醋酸鈉用量減少，同時用磷酸氫ニ鈉-檸檬酸緩沖液作為溶剤；制備的凍干粉針，其溶解速度大大提尚。
發明內容
本發明提供ー種含有鹽酸吉西他濱化合物的藥物組合物，是以鹽酸吉西他濱為活性成分的注射用凍干藥物制劑。本發明所述鹽酸吉西他濱注射劑，由以下成分加工制成配方(1000支注射劑)鹽酸吉西他濱1135. Ig ;甘露醇500g;
醋酸鈉25g;pH值為5. 0的磷酸氫ニ鈉-檸檬酸緩沖液15000ml ；制備方法取鹽酸吉西他濱，甘露醇和醋酸鈉混合，加入緩沖液進行溶解，經小0. 22 ii m的微孔濾膜過濾，，澄明度合格后，灌裝，半壓塞，進箱冷凍干燥，壓塞包裝，即得。本發明使用了 PH值5. 0的磷酸氫ニ鈉-檸檬酸緩沖液使本發明的得到的溶液PH值保持在4. 8-5. 0，波動范圍極小，保證其穩定性。其中，磷酸氫ニ鈉-檸檬酸緩沖液的配制方法如下 配制磷酸氫ニ鈉溶液，0. 2mol/L的磷酸氫ニ鈉的配置方法Na2HP0428. 4g 加雙蒸水至 IOOOml。配制檸檬酸溶液，0. lmol/L的檸檬酸的配置方法梓檬酸(C6H8O7H2O)21. Olg 加蒸餾水至 1000ml。按I :1體積比混合上述兩種溶液，得到的磷酸氫ニ鈉檸檬酸緩沖液。PH值為5. O。本發明的制劑，最優選的配方組成，參見實施例I。本發明的配方組成是經過篩選獲得的，篩選過程如下表I :以溶解時間為指標的配方篩選實驗
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Afc酸,V W他浪Aft*古兩他濱故酸,V叫他濱IMS ,VI辦他濱Ifc變,V同他浪&酸,1ii l他濱 1135. I g； I I 35. I g； I I 35. I g； I I 35. I g； I 135, I g； 1135. I g；
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I.05分鐘 0. 95分鐘 0. 75分鐘 0, .15分鐘 0, 85分鐘 0, 85分鐘實驗方法以上配方的藥物，配成溶液，裝入容量為30ml的西林瓶，以實施例I的方法制備成凍干制劑，進行再溶解實驗。樣品每個配方的樣品各10瓶，每瓶加入注射用氯化鈉溶液15ml，用手搖動。溶解指標肉眼看無絮狀物存在為全部溶解。表2 :各配方藥物的溶解速度表(分鐘)
權利要求
1.一種含有鹽酸吉西他濱的藥物組合物，是凍干藥物制劑，每1000支注射劑，各組分組成如下 配方 鹽酸吉西他濱1135. Ig ； 甘露醇500g ； 醋酸鈉25g ； pH值為5. O的磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液15000ml ； 制備方法 鹽酸吉西他濱，甘露醇，醋酸鈉加緩沖液溶解，經Φ0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，澄明度合格后，灌裝，半壓塞，進箱冷凍干燥，壓塞包裝，即得。
2.一種含有鹽酸吉西他濱的藥物組合物，是凍干藥物制劑，每1000支注射劑，各組分組成如下 鹽酸吉西他濱227. 02g 甘露醇IOOg 醋酸鈉5g pH值為5. O的磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液5000ml ； 制備方法 鹽酸吉西他濱，甘露醇，醋酸鈉加緩沖液溶解，經Φ0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，澄明度合格后，灌裝，半壓塞，進箱冷凍干燥，壓塞包裝，即得。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸吉西他濱的凍干粉針制劑及其制備方法，屬醫藥領域。本發明所述的注射劑包括以下成分鹽酸吉西他濱，甘露醇，醋酸鈉，磷酸氫二鈉–檸檬酸緩沖液。
文檔編號A61P35/00GK102764241SQ201210203079
公開日2012年11月7日 申請日期2012年6月19日 優先權日2012年6月19日
發明者于俊青, 吳貴海, 龐睿, 李邦東, 段志強, 王偉權, 王 忠, 王晴, 蘇宏建, 鄭立運, 陳玉軍, 黃健 申請人:哈藥集團生物工程有限公司