2’-脫氧-2’,2’-二氟四氫尿苷的合成途徑的制作方法
【專利說明】2'-脫氧-2'，2'-二氣四氨尿昔的合成途徑
[0001] 優先權聲明
[0002] 本申請要求2013年10月29日提交的美國臨時申請序列號61/896,703的權益，該申 請的全部內容W引用的方式并入本文。 發明領域
[0003] 本發明設及用于合成y-脫氧-2/,2/-二氣四氨尿巧化合物的方法和中間體。
[0004] 發明背景
[0005] 幾種重要的化療化合物是核巧酸胞巧的類似物，包括地西他濱(decitabine)、吉 西他濱（gemcitabine)、5-氮雜胞巧、阿糖胞巧（ara-C)、替扎他濱（tezacitabine)、5-氣- 2^-脫氧胞巧和cytochlor。作為胞巧的類似物，運些化合物被胞巧脫氨酶(CDA)降解，該酶 使所述化合物降解成非活性代謝物。CDA的存在限制了胞巧類似物的效力，從而需要施用更 高和/或更頻繁劑量的類似物W實現治療益處。
[0006] -種克服該問題的方法是與胞巧類似物一起共施用CDA抑制劑，從而阻止類似物 的降解。一類CDA抑制劑為y -脫氧-2/，2/ -二氣四氨尿巧化合物。美國專利第8，268，800號 (W引用的方式整體并入本文)公開了運種類別的化合物，包括化合物1:
[0007]
〇
[000引存在對制備用于治療癌癥和其它病癥的方法的CDA抑制劑例如y -脫氧-2/ ,2/ -二 氣四氨尿巧的更有效方法的需求。
[0009] 發明實施方案概述
[0010] 本發明設及開發用于合成2/-脫氧-2/ ,2/-二氣四氨尿巧化合物的更有效方法W 及參與所述合成的中間體。先前的合成方法并不方便，因為其需要高壓氨化W及使用制備 級HPLC來分離最終的化合物。本方法由于W下方面中的任何一個而可W實現效率提高：（i) 其減少最終化合物中的雜質的數量，運意味著(ii)最終化合物可W通過沉淀或結晶（例如， 將差向異構體的混合物轉化為所需化合物的結晶誘導的非對映選擇性轉化(CIDT))來純 化，W及因此(iii)產生收率提高的所需差向異構體。
[0011] 因此，本發明的一個方面設及式I的化合物：
[0012]
[0013] 其中R是徑基保護基；
[0014] 化是H、徑基保護基或不存在；
[0015] ------為鍵或不存在;且
[0016] ------當化是Η或徑基保護基時為不存在；
[0017] 或其鹽、或對映體或非對映體。
[0018] 在一些實施方案中，式I的化合物具有式II的結構：
[0019]
[0020] 或其鹽、或對映體或非對映體。
[0021] 在一些實施方案中，式I的化合物具有式ΙΠ 的結構：
[0022]
[0023]或其鹽、或對映體或非對映體。
[0024] 本發明的另一個方面設及一種制備化合物1(命名為(4R)-1-[(2R，4R，5R)-3,3-: 氣-4-?基-5-巧圣甲基）四氨巧喃-2-基]-4-?基四氨喀晚酬））：
[0025]
[00%]或其鹽的方法；
[0027]所述方法包括在催化劑的存在下使化合物1從化合物2的溶液沉淀或結晶：
[002引
[0029] 本發明的另一個方面設及一種制備化合物1:
[0030]
[0031] 或其鹽的方法；
[0032] 所述方法包括W下步驟：
[0033] (a)使式IV的初始化合物氨化：
[0034]
[0035] 其中R是徑基保護基，
[0036] W產生式Ila的化合物：
[0037]
[003引（b)使式Ila的化合物還原，W產生式Ilia的化合物：
[0039]
[0040] (C)使式IIla的化合物去保護，W產生化合物2:
[0041]
[0042] (d)使化合物2在催化劑的存在下沉淀或結晶，W產生化合物1:
[0043]
[0044] 或其鹽。
[0045] 本發明的另一個方面設及高純度化合物1(例如純度為至少約80%，例如至少約 85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%的化合物1):
[0046]
[0047] 或其鹽;其通過本發明的方法來制備。
[004引發明實施方案詳述
[0049] 現在將參考在其中展示本發明的實施方案的所附實施例在下文中描述本發明。然 而，本發明可許多不同形式來體現且不應該被理解為局限于文中所闡述的實施方案。
[0050] 除非另有規定，否則本文所使用的所有技術和科學術語具有如本發明所屬領域的 一般技術人員通常所理解的相同含義。在本發明的描述中使用的術語僅用于描述特定實施 方案的目的且無意限制本發明。
[0051] 除非上下文另外指明，否則明確地希望本文所描述的本發明的各種特征可任 何組合形式使用。此外，本發明還預期在本發明的一些實施方案中，可W排除或省略本文所 闡述的任何特征或特征的組合。為了說明運一點，如果說明書敘述組合物包含組分A、B和C， 則明確地希望A、B或C中的任一個或其組合可W單一地或W任何組合來省略和放棄。
[0052] 就本文的目的而言，如果書寫的化學名稱與繪制的化學結構之間有任何的模糊 性，則W繪制的化學結構為準。
[0化3] 定義
[0054] 如本文所使用，"一個/種"或"該"可W意指一個或多于一個。例如，"一種"化合物 可W意指單一化合物或多種化合物。
[0055] 另外，如本文所使用，"和/或"是指并包括一個或多個相關列舉條目的任何和所有 可能的組合W及當在替代項（"或"）中解釋時組合的缺少。
[0056] 本文所使用的術語"約"當指可測量的數值如劑量的量(例如，化合物的量)等時意 在包括指定量的±20 %、+ 10%、+ 5%、+ 1%、+ 0.5%或甚至+ 0.1 %的變化。
[0057] 本文所使用的術語"包含"指定存在所敘述的特征、整數、步驟、操作、元素和/或組 分，但是不排除存在或添加一個或多個其它的特征、整數、步驟、操作、元素、組分和/或其 組。
[0058] 如本文所使用，過渡性短語"基本上由其組成"意指一個權利要求的范圍應該被解 釋為包括在權利要求中列舉的指定材料或步驟W及那些不實質地影響所要求保護的發明 的基礎和新穎特性的材料或步驟。參見In re Herz，537F.2d 549,55 1-52， 190U.S.P.Q.461，463(CCPA 1976)(原文強調）；還參見 ΜΡΕΡ§2111.03。因此，術語"基本上由 其組成"當在權利要求或本發明的描述中使用時不希望被解釋為等同于"包含"。
[0059] 如本文所使用，術語"增加"、"增加的"、"漸增的"和類似術語指示至少約25 %、 50%、75%、100%、150%、200%、300%、400%、500% 或更多的提高。
[0060] 如本文所使用，術語"減少"、"減少的"和類似術語意指至少約5%、10%、15%、 20%、25%、35%、50%、75%、80%、85%、90%、95%、97% 或更多的降低。在特定實施方案 中，所述減少不產生或基本上不產生（即，不顯著的量，例如，小于約10%或甚至5%)可檢測 的活性或量。
[0061] 術語"其鹽"包括藥學上可接受的鹽。術語"藥學上可接受的鹽"應該意指本發明中 所用的化合物的非毒性鹽，其一般是通過使游離酸與合適的有機或無機堿反應或使游離堿 與合適的有機或無機酸反應來制備。此類鹽的實例包括但不限于:醋酸鹽、苯橫酸鹽、苯甲 酸鹽、碳酸氨鹽、硫酸氨鹽、酒石酸氨鹽、棚酸鹽、漠化物、巧鹽、依地酸巧、精腦橫酸鹽、碳酸 鹽、氯化物、克拉維酸鹽、巧樣酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二橫酸鹽、依托酸鹽、乙橫酸鹽、 富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對徑乙酷氨基苯腫酸鹽、己基間苯二酪鹽、海 己明鹽、氨漠酸鹽、鹽酸鹽、徑基糞甲酸鹽、艦化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖醒酸鹽、月 桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲橫酸鹽、甲基漠化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、 粘酸鹽、糞橫酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙徑糞酸鹽、棟桐酸鹽、泛酸鹽、憐酸鹽/二憐酸 鹽、聚半乳糖醒酸鹽、鐘鹽、水楊酸鹽、鋼鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、班巧酸鹽、較酸鹽、酒石 酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯橫酸鹽、Ξ乙基艦化物和戊酸鹽。
[0062] 本文所使用的術語"布朗斯特-洛里堿(Bronsted-Lowry base)"是指有能力接受 質子的物質。
[0063] 本文所使用的術語"徑基保護基"可W是任何合適的徑基保護基，即，本領域中已 知的用于使徑基在合成程序期間免于不希望的反應的不穩定化學部分。在所述合成程序 后，可W選擇性去除本文所描述的阻斷基團。參見例如A. Isidro-Llobet等人，AminoAcid-