一種提高可降解支架系統性能的無菌操作方法與流程

本發明屬于醫療器械領域，涉及一種無菌操作方法，具體涉及一種提高可降解支架系統性能的無菌操作方法。
背景技術：
：支架作為治療血管狹窄的重要器械已經在心血管疾病領域得到了越來越廣闊的應用。但目前廣泛應用于臨床的金屬支架，由于其在完成治療任務后將永久存留于人體，而且需要終身服用抗炎藥物，由于終身存留血管內，血管會一直受到異物刺激，會造成內皮化、再狹窄等現象，存在削弱冠狀動脈的mri或ct影像、干擾外科血運重建、阻礙側枝循環的形成、抑制血管正性重塑等缺陷。基于這些問題，生物可降解支架作為可能的一種替代解決方案引起了人們的廣泛關注。生物可降解支架由可降解的聚合物材料或金屬材料制成，在植入病變位置后可以在短期內起到支撐血管的作用，實現血運重建。在治療完成以后，生物可降解支架在人體環境內會降解成為可被人體吸收、代謝的有機物，最終該支架會消失。生物可降解聚合物材料(如聚乳酸及其共聚物等)已被美國食品與藥物管理局(fda)批準為可應用于人體的生物工程材料。以生物可降解聚合物材料為原材料的生物可降解支架是目前的研究熱點。但生物可降解聚合物支架相比金屬支架某些性能上還是有不足，聚合物畢竟是屬于高分子塑料材質，在加工過程中有很多局限性，捆綁后的profile、移除力、支撐力等性能相比金屬支架要弱。聚合物支架作為醫療器械，滅菌是不可缺少的一道工序，常用的滅菌工藝有高壓蒸汽滅菌、環氧乙烷(eo)滅菌和輻照滅菌。聚合物支架一般不耐受高壓蒸汽滅菌，高壓蒸汽容易引起聚合物支架形狀發生變化，不耐潮濕、抗輻射性能差、性能不穩定等弱點。而環氧乙烷(eo)滅菌后，聚合物支架中的環氧乙烷殘留量高，很難去除，這對于支架的生物相容性有很大的安全隱患，且eo滅菌方法主要的要素為溫度、濕度、濃度、時間，對可降解支架性能造成巨大損失。輻照滅菌不會影響支架滅菌前后的形狀，同時相比環氧乙烷滅菌更為環保，同時不引起環氧乙烷殘留，已經逐漸成為醫療器械的主要滅菌方法之一。然而，輻照滅菌容易引起聚合物分解和性能劣化，放射線輻射聚合物會造成聚合物分解產生自由基，自由基與氧氣反應，使得分子量降低，從而引起支架物理性能變化。為達到通過血管輸送至病變部位，支架需要裝配在輸送器上并且需要縮小至可輸送直徑，在裝配過程中勢必對支架進行屈服應力作用，所述的屈服應力導致支架的直徑不會回到其初始直徑，即出現不可恢復的支架形變，支架內部始終存留著內應力。支架內部處在應力作用情況下滅菌，會導致自由基大幅度增加，使得分子量、支撐力等物理性能成倍降低。同時由于水分和溫度的存在影響，性能進一步惡化，導致性能大打折扣。為了解決支架生產、儲存的穩定性以及滅菌后的產品性能，已有眾多專利申請提出了解決方案。wo2009155206提供了一種提高支架材料穩定性的方法，包括在支架材料中添加自由基捕捉劑，過氧化物分解劑，催化劑活性減弱劑，水分捕捉劑和金屬捕捉劑等助劑。通過助劑捕獲自由基從而提高材料的穩定性，該方法需要將助劑直接添加至聚合物支架中，對支架的生物學相容性有較大的影響。同時由于助劑的添加，對支架的物理性能，如力學強度等，也會有一定的削弱作用。no.2005129570a1將生物體交聯材料與脫氧劑一起密封滅菌，在常溫下進行滅菌。該專利申請解決了交聯材料，特別是膠原材料滅菌前后的強度下降，但并未提及滅菌環境對材料滅菌后性能改進方法。no.7297758b2公開了將穩定劑材料和可降解聚酯共混制備成支架，避免支架制備過程中由于聚酯降解導致的支架性能劣化。但由于支架內存在穩定性材料，支架的生物學性能存在隱患。no.2008010947a1公開了將支架置于密閉腔內，密閉腔內充入干冰或液氮等冷卻氣體進行低溫(0℃以下)輻照滅菌，該法降溫效果顯著，但冷卻氣體不能保持較長的降溫時間，材料輻射產生的自由基引發的老化時間較長，對支架的存儲穩定性沒有顯著改善。cn103656701a公開了一種適用于生物可降解支架的低溫滅菌方法，該方法采用低溫、低濕的環氧乙烷滅菌的方法對可降解支架進行滅菌，但其需要在低濕低溫的條件下進行，且滅菌的效果還有待提高。上述的現有技術中的可降解支架還有一個共同的問題就是在支架捆綁后才進行消毒滅菌，其對可降解支架的性能損失比較大。由此可見，如何改善生物可降解支架的滅菌方法，從而提高產品的性能仍存在迫切的需求。技術實現要素：針對現有技術的不足，本發明旨在提供一種提高可降解支架系統性能的無菌操作方法，該方法使可使降解支架系統的終產品保證無菌，又可最大限度的保持可降解支架的原始性能。為達此目的，本發明采用了以下技術方案：第一方面，本發明提供了一種提高可降解支架系統性能的無菌操作方法，包括如下步驟：(1)預處理：將可降解支架系統的各個部件分別進行清潔消毒或滅菌；(2)組裝：將消毒后的各個部件進行組裝后密封包裝，即得所述可降解支架系統。本發明中，通過使可降解支架系統的各個部件的組裝生產過程在無菌或低微生物狀態下進行，從而避免產品組裝后的滅菌操作，因為聚合物支架在沒有組裝前進行清潔消毒，在沒有應力作用下進行消毒滅菌，性能會最大限度的保留，這樣在生產過程中不會對高分子的分子鏈產生影響，支架材料與生產前幾乎無下降。根據本發明，所述可降解支架系統的各個部件為可以組裝成可降解支架系統的各個部件，包括：支架、顯影球、聚合物藥物涂層、輸送器、保護套管、盤管、干燥劑和內包裝袋。優選地，所述預處理為加入抑菌劑。優選地，所述支架的清潔消毒或滅菌包括預處理步驟。優選地，所述預處理包括支架切割前管材預處理和支架預處理。優選地，所述支架切割前管材預處理包括管材中增加抑菌劑、管材預清潔消毒或管材滅菌中的任意一種或至少兩種的組合。優選地，所述支架預處理包括：支架預清潔消毒和/或支架滅菌。優選地，所述管材中增加抑菌劑的方法具體包括：在管材原材料聚乳酸及其共聚物中增加抑菌劑。優選地，所述聚乳酸及其共聚物包括：聚乳酸、左旋聚乳酸及其共聚物、右旋聚乳酸及其共聚物、混消旋聚乳酸及其共聚物、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己內酯、聚對二氧環己酮、聚酸酐、聚三亞甲基碳酸酯、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯、聚羥基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸或聚正酯及其共聚物中的任意一種或至少兩種的組合。優選地，所述抑菌劑包括無機抗菌劑、有機抗菌劑或天然抗菌劑中的任意一種或至少兩種的組合。優選地，所述無機抑菌劑為金屬、金屬離子、氧化物光催化劑或氧化物中的任意一種或至少兩種的組合。優選地，所述金屬為銀、銅、鋅或鈦金屬中的任意一種或至少兩種的組合。優選地，所述金屬離子為銀離子、銅離子、鋅離子或鈦離子中的任意一種或至少兩種的組合。優選地，所述氧化物光催化劑為金屬的納米材料、磷酸鹽、硅酸鹽或磺胺嘧啶中的任意一種或至少兩種的組合，優選為銀的納米材料、磷酸鹽、硅酸鹽或磺胺嘧啶，銅的納米材料、磷酸鹽、硅酸鹽或磺胺嘧啶，鋅的納米材料、磷酸鹽、硅酸鹽或磺胺嘧啶，鈦的納米材料、磷酸鹽、硅酸鹽或磺胺嘧啶。優選地，所述無機抑菌劑為銀金屬氧化物、銅金屬氧化物、鋅金屬氧化物或鈦金屬氧化物中的任意一種或至少兩種的組合。優選地，所述無機抑菌劑為銀、銀離子、銀納米材料、銀磷酸鹽、銀硅酸鹽、銀磺胺嘧啶或銀金屬氧化物中的任意一種或至少兩種的組合。優選地，所述有機抑菌劑為香草醛、乙基香草醛類化合物、酰基苯胺類、咪唑類、噻唑類、異噻唑酮衍生物、季銨鹽類、雙呱類、胍鹽類、嘧啶類或酚類中的任意一種或至少兩種的組合。優選地，所述天然抑菌劑包括蛋白類和/或植物提取物。根據本發明，所述支架的清潔消毒或滅菌包括：惰性氣體吹掃、醇類試劑清洗、超臨界流體殺菌、紫外線照射、臭氧殺菌、微波殺菌、環氧乙烷滅菌或輻照滅菌中的任意一種或至少兩種的組合進行消毒。根據本發明，所述醇類試劑消毒具體包括：采用擦拭、浸泡在醇類試劑中或浸泡同時進行攪拌清洗中的任意一種或至少兩種的組合。優選地，所述醇類試劑的濃度為60-100％，例如可以是60％、62％、63％、65％、66％、68％、69％、70％、72％、73％、75％、76％、78％、80％、83％、85％、88％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或100％，優選為95-99％，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述醇類試劑為異丙醇、正丙醇、甲醇或乙醇中的任意一種或至少兩種的組合，優選為異丙醇。優選地，所述異丙醇的浸泡時間為1-30min，例如可以是1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min、20min、21min、22min、23min、24min、25min、26min、27min、28min、29min或30min，優選為5-10min，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述攪拌的轉速為20-1500r/min，例如可以是20r/min、30r/min、40r/min、50r/min、60r/min、70r/min、80r/min、90r/min、100r/min、120r/min、130r/min、150r/min、160r/min、180r/min、200r/min、220r/min、230r/min、250r/min、260r/min、280r/min、300r/min、320r/min、350r/min、360r/min、380r/min、400r/min、420r/min、430r/min、450r/min、460r/min、480r/min、500r/min、520r/min、530r/min、550r/min、560r/min、580r/min、600r/min、630r/min、650r/min、680r/min、700r/min、750r/min、800r/min、850r/min、900r/min、950r/min、1000r/min、1050r/min、1100r/min、1150r/min、1200r/min、1300r/min、1400r/min或1500r/min，優選為300-1000r/min，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述超臨界流體殺菌具體包括：超臨界二氧化碳、超臨界氮氣、超臨界氫氣、超臨界一氧化氮、超臨界乙烷、超臨界乙烯、超臨界乙烷、超臨界環氧乙烷、超臨界二氧雜環乙烷、超臨界苯、超臨界甲醇、超臨界乙醇或超臨界異丙醇中的任意一種或至少兩種的組合，優選為超臨界二氧化碳、超臨界乙醇或超臨界異丙醇中的任意一種或至少兩種的組合。優選地，所述超臨界流體殺菌的溫度為20-80℃，例如可以是20℃、22℃、25℃、26℃、28℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃，優選為30-50℃，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述超臨界流體殺菌的壓力為10-250bar，例如可以是10bar、20bar、30bar、40bar、50bar、60bar、70bar、80bar、100bar、120bar、150bar、160bar、180bar、200bar、220bar、230bar、240bar或250bar，優選為10-100bar，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述超臨界流體殺菌的時間為1-300min，例如可以是1min、2min、3min、5min、8min、10min、15min、20min、30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min、100min、120min、150min、180min、200min、220min、250min、280min或300min，優選的5-120min，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述紫外線殺菌的照射時間1-120min，例如可以是1min、2min、3min、5min、8min、10min、15min、20min、30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min、100min或120min，優選為5-30min，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述臭氧殺菌的時間為1-60min，例如可以是1min、2min、3min、5min、8min、10min、15min、20min、30min、40min、50min或60min，優選為5-20min，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述微波殺菌的時間為10-600s，例如可以是10s、20s、30s、40s、50s、60s、70s、80s、90s、100s、150s、200s、250s、300s、350s、400s、450s、500s、550s或600s，優選的10-300s，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述環氧乙烷滅菌的溫度為37℃-63℃，例如可以是37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、43℃、45℃、48℃、50℃、53℃、55℃、58℃、60℃或63℃，優選的37℃-45℃，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述氧乙烷滅菌的濕度為30％rh-80％rh，例如可以是30％rh、32％rh、35％rh、38％rh、40％rh、42％rh、45％rh、48％rh、50％rh、52％rh、55％rh、58％rh、60％rh、62％rh、65％rh、68％rh、70％rh、72％rh、75％rh、78％rh或80％rh，優選的30％rh-50％rh，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述環氧乙烷的濃度為300-1000mg/l，例如可以是30mg/l、40mg/l、50mg/l、60mg/l、70mg/l、80mg/l、90mg/l、100mg/l、200mg/l、300mg/l、400mg/l、500mg/l、600mg/l、700mg/l、800mg/l、900mg/l或1000mg/l，優選為300-800mg/l，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述環氧乙烷滅菌的時間為30-1440min，例如可以是30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min、100min、200min、300min、400min、500min、600min、700min、800min、900min、1000min、1100min、1200min、1300min、1400min或1440min，優選的30-300min，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選的，所述輻照滅菌為紫外線、α射線、β射線、γ射線、電子束、中子束和x射線中的任意一種或至少兩種射線的組合，優選為電子束輻照，優選為低溫。根據本發明，優選電子束輻照滅菌的劑量為25kgy以下，例如可以是0.1kgy、0.5kgy、1kgy、2kgy、3kgy、2kgy、3kgy、4kgy、5kgy、6kgy、7kgy、8kgy、9kgy、10kgy、11kgy、12kgy、13kgy、15kgy、16kgy、18kgy、20kgy、21kgy、23kgy或25kgy，優選為0.1-10kgy，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述輻照為單面輻照、雙面輻照、單次輻照或多次循環輻照中的任意一種或至少兩種的組合，優選為雙面輻照。優選地，所述輻照滅菌的電流為1-8ma，例如可以是1ma、2ma、3ma、4ma、5ma、6ma、7ma或8ma，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述輻照滅菌的束下傳輸速度為1-15m/min，例如可以是1m/min、2m/min、3m/min、4m/min、5m/min、6m/min、7m/min、8m/min、9m/min、10m/min、11m/min、12m/min、13m/min、14m/min或15m/min，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述輻照滅菌的輻照溫度為0-10℃，例如可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。本發明中，所述輻照的環境為低濕、低氧，由于在低濕或完全干燥環境中，會減少或避免水分子對聚合物的水解效應；在低氧或完全無氧環境中，會減少或避免氧效應對聚合物交聯趨勢的影響，從而降低聚合物的降解，從而最大限度保留支架性能。本發明中，支架在裝配之前未受到屈服應力，支架無內應力，自由基量少，此時進行殺菌消毒或滅菌，即能達到殺菌效果，又可最大限度保留支架性能。本發明中，低溫輻照滅菌，由于在低溫條件下分子運動會相對較弱，分子運動會影響斷鏈的難易程度，從而影響材料的降解程度。低溫條件下輻照會降低聚合物的降解，從而最大限度保留支架性能。根據本發明，所述顯影球、聚合物藥物涂層、輸送器、保護套管、盤管、干燥劑和內包裝袋的清潔消毒或滅菌包括：惰性凈化氣體吹掃、醇類試劑或酮類試劑清洗、超臨界流體殺菌、紫外線照射、臭氧殺菌、微波殺菌、環氧乙烷或輻照滅菌中的任意一種或至少兩種的組合進行清潔消毒或滅菌。優選地，所述醇類試劑的濃度為60-100％，例如可以是60％、62％、63％、65％、66％、68％、69％、70％、72％、73％、75％、76％、78％、80％、83％、85％、88％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或100％，優選為95-99％，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述醇類試劑為異丙醇、正丙醇、甲醇或乙醇中的任意一種或至少兩種的組合，優選為異丙醇。優選地，所述環氧乙烷的濃度為300-1000mg/l，例如可以是300mg/l、350mg/l、400mg/l、450mg/l、500mg/l、550mg/l、600mg/l、650mg/l、700mg/l、750mg/l、800mg/l、850mg/l、900mg/l、950mg/l或1000mg/l，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。優選地，所述丙酮的濃度為60-100％，例如可以是60％、62％、63％、65％、66％、68％、69％、70％、72％、73％、75％、76％、78％、80％、83％、85％、88％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或100％，優選為95-99％，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。根據本發明，所述浸泡時間為可以達到消毒滅菌的效果的浸泡時間都是可行的，在此不做特殊限定，本領域技術人員可以根據需要進行選擇，本發明的浸泡的時間為1-30min，例如可以是1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min、20min、21min、22min、23min、24min、25min、26min、27min、28min、29min或30min，優選為5-10min，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。根據本發明，所述聚合物藥物涂層是將聚合物和消炎藥物混合添加試劑制備而成，借助外部條件將藥物涂層均勻涂覆在支架表面，將溶劑揮發掉。根據本發明，所述聚合物藥物涂層的清潔消毒或滅菌包括：預先將聚合物和/或消炎藥清潔消毒或滅菌，或借助溶解試劑進行消毒殺菌。根據本發明，所述預先將聚合物和/或消炎藥清潔消毒或滅菌包括：惰性凈化氣體吹掃、醇類試劑清洗、超臨界流體殺菌、紫外線照射、臭氧殺菌、微波殺菌、環氧乙烷或輻照滅菌中的任意一種或至少兩種的組合進行清潔消毒或滅菌。根據本發明，所述借助溶解試劑進行消毒殺菌包括：將聚合物和/或消炎藥溶解在二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、氯仿、n-甲基吡絡烷酮、1,4-二氧六環的一種或任意一種的組合試劑。優選地，步驟(2)所述的組裝為將顯影球加裝在支架上，涂覆聚合物藥物涂層，將支架捆綁在輸送器上，套上保護套管裝入盤管，連同干燥劑一起裝入包裝袋抽真空充惰性氣體保護下密封。本發明中，可降解支架的各個部件都嚴格的采用各個方式進行滅菌，通過各個部件滅菌的相配合，組裝后，整個過程滿足無菌的要求，包裝后的可降解支架可不進行滅菌或是低劑量輻照滅菌即可達到無菌的要求，且制備的可降解支架分子量幾乎無下降，不會對高分子鏈產生影響，最大限度的保持可降解支架的原始性能。優選地，所述后處理的步驟具體包括：將步驟(2)所述密封包裝后的可降解支架進行超臨界流體殺菌和/或輻照滅菌。優選地，所述密封包裝目的為給支架系統營造和保持低濕、低氧環境，低濕采用放入干燥劑方法達成；低氧采用抽真空并充惰性氣體方法達成；為達包裝袋保持低濕、低氧環境可采用鋁塑袋。優選地，所述超臨界流體殺菌為超臨界二氧化碳殺菌。優選地，所述輻照滅菌為低溫電子束輻照。優選地，所述輻照滅菌的劑量為25kgy以下，例如可以是0.1kgy、0.5kgy、1kgy、2kgy、3kgy、2kgy、3kgy、4kgy、5kgy、6kgy、7kgy、8kgy、9kgy、10kgy、11kgy、12kgy、13kgy、15kgy、16kgy、18kgy、20kgy、21kgy、23kgy或25kgy，優選為0.1-10kgy，以及上述數值之間的具體點值，限于篇幅及出于簡明的考慮，本發明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點值。本發明中，所有接觸產品的操作過程在無菌環境中操作，無菌環境的形成條件為：使用高壓電場空氣凈化、分子擊斷式空氣凈化、滅菌室或無菌層流中的一種或兩種以上的任意組合。本發明中，所述環境的要求無特殊要求的均為本領域的常規要求，本領域技術人員可以自行調節，本發明方法在萬級無塵室中進行，所述萬級無塵室中設置有百級操作區和/或無菌區。本發明中，所述環境的要求無特殊要求的均為本領域的常規要求，本領域技術人員可以自行調節，本發明方法在萬級無塵室中進行，所述萬級無塵室中設置有百級操作區、無菌操作區，所述無菌操作區的形成條件為：使用高壓電場空氣凈化、分子擊斷式空氣凈化、滅菌室或無菌層流中的一種或兩種以上的任意組合，所述萬級無塵室、百級、無菌操作區進行試劑擦拭消毒、紫外線照射、臭氧消毒殺菌。本發明上述操作都是為了保證整個可降解支架的操作過程無菌。作為優選技術方案，包括如下步驟：(1)將可降解支架系統的各個部件分別進行清潔消毒，具體包括如下步驟：①所述裸支架的清潔消毒包括：管材預處理加入抑菌劑、管材清潔消毒或滅菌、惰性氣體吹掃、醇類試劑清洗、超臨界流體殺菌、紫外線照射、臭氧殺菌、微波殺菌、環氧乙烷滅菌或輻照滅菌中的任意一種或至少兩種的組合進行消毒和/或滅菌；②所述顯影球、聚合物藥物涂層、輸送系統、保護套管、盤管、干燥劑和內包裝袋的清潔消毒或滅菌包括：惰性凈化氣體吹掃、醇類試劑或酮類試劑清洗、超臨界流體殺菌、紫外線照射、臭氧殺菌、微波殺菌、環氧乙烷或輻照滅菌中的任意一種或至少兩種的組合進行清潔消毒或滅菌；(2)組裝：將消毒后的各個部件在包裝袋抽真空后再惰性氣體保護下進行組裝后密封包裝，即得所述可降解支架系統；(3)后處理：將步驟(2)包裝密封后的可降解支架系統進行超臨界流體殺菌和/或輻照滅菌。另一方面，本發明提供如第一方面所述的操作方法用于可降解支架系統的組裝。本發明所述方法特異性的針對可降解支架領域，由于可降解支架的可降解性，其是醫療器械中的一個特殊領域，其滅菌和保存方法都具有特異性。與現有技術相比，本發明至少具有以下有益效果：(1)本發明通過使可降解支架系統的各個部件在組裝前分別進行清潔消毒或滅菌，通過各個部件滅菌的配合，再進行組裝，整個過程滿足可降解支架系統的無菌要求，包裝后的可降解支架系統可不進行滅菌或是進行低劑量輻照滅菌即可達到生產的要求；(2)本發明聚合物支架在沒有應力作用下進行清潔消毒或滅菌，由于自由基分散，相比于組裝后進行輻照滅菌對裸支架的損傷小很多，性能會最大限度的保留，這樣在生產過程中不會對高分子的分子鏈產生影響，支架材料與生產前幾乎無下降，組裝后的可降解支架的性能能達到原始性能的80％以上。附圖說明圖1為本發明無菌數據對比表；圖2為本發明徑向支撐力下降百分比測試數據對比表；圖3為本發明裂口數量測試數據對比表；圖4為本發明分子量下降百分比測試數據對比表。具體實施方式為便于理解本發明，本發明列舉實施例如下。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅是幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。本發明方法在萬級無塵室中進行，所述萬級無塵室中設置有百級操作區、無菌操作區，所述無菌操作區的形成條件為：使用高壓電場空氣凈化、分子擊斷式空氣凈化、滅菌室或無菌層流中的一種或兩種以上的任意組合，所述萬級無塵室、百級、無菌操作區進行試劑擦拭消毒、紫外線照射、臭氧消毒殺菌。本發明方法的操作人員佩戴無塵手套，且消毒殺菌。本發明方法操作生產前，設備、工裝、桌面等都進行消毒殺菌。實施例1支架管材中加入納米銀抗菌劑，再擠出管材，并使用激光雕刻成支架；鉑金顯影球采用濃度為99％的異丙醇浸泡10min做清潔消毒。涂層藥液所使用的聚合物、藥、丙酮按照比例進行配置；輸送器和盤管采用eo滅菌，滅菌參數為溫度40℃，相對濕度為45％，eo濃度為800mg/l，時間為5h；保護套管采用99％異丙醇超聲清洗30min，紫外線照射15min；干燥劑、鋁塑包裝袋采用電子束輻照滅菌，劑量為25kgy；環境控制：操作人員佩戴無塵丁腈手套，每1h使用75％異丙醇消毒一次；所有操作在高壓電場空氣凈化臺中操作，操作過程中使用的工裝、器具等均使用75％異丙醇消毒。產品抽真空充氮氣密封包裝后儲存在0-10℃的冷藏條件中。包裝好之后的產品做無菌測試(測試依據標準gb/t14233)和支架物理性能測試。總共實驗產品為10個，無菌測試、徑向支撐力、裂口和分子量測試數據如下表1-4所示：表1無菌測試產品序號生物負載數量產品序號生物負載數量106020703080409050100從表1可以看出，產品未檢出微生物，達到無菌狀態。表2徑向支撐力測試從表2可以看出，所述可降解支架的徑向支撐力性能下降約3.68％。表3裂口測試產品序號1/5桿寬裂口數量1/3桿寬裂口數量1/2桿寬裂口數量12102300331043105400622072108300931010410平均值2.90.80表3為支架被過撐到1.5倍外徑，觀察支架的裂口情況，所述可降解支架的裂口在1/5桿寬裂口數量為2.9個，在1/3桿寬裂口數量為0.8個，在1/2桿寬裂口數量為0個。表4分子量測試從表4可以看出，所述可降解支架的分子量下降約0.97％實施例2將可降解支架系統的各個部件分別進行清潔消毒，具體包括如下步驟：裸支架采用超臨界二氧化碳加輔助溶劑異丙醇滅菌，溫度為35℃，壓力為70bar，時間30min。其他原材料處理、環境控制、產品包裝儲存同實施例1包裝好之后的產品做無菌測試(測試依據標準gb/t14233)和支架物理性能測試。總共實驗產品為10個，無菌測試、徑向支撐力、裂口和分子量測試數據如下表5-8所示：表5無菌測試產品序號生物負載數量產品序號生物負載數量106020703080409050100從表5可以看出，產品未檢出微生物，達到無菌狀態。表6徑向支撐力測試從表6可以看出，所述可降解支架的徑向支撐力性能下降約2.32％。表7裂口測試產品序號1/5桿寬裂口數量1/3桿寬裂口數量1/2桿寬裂口數量13002200330043105200621074108310920010210平均值2.60.50表7為支架被過撐到1.5倍外徑，觀察支架的裂口情況，所述可降解支架的裂口在1/5桿寬裂口數量為2.6個，在1/3桿寬裂口數量為0.5個，在1/2桿寬裂口數量為0個。表8分子量測試從表8可以看出，所述可降解支架的分子量下降約0.95％實施例3將可降解支架系統的各個部件分別進行清潔消毒，具體包括如下步驟：裸支架采用惰性氬氣吹掃5min。其他原材料處理同實施例1環境控制：操作人員佩戴無塵丁腈手套，每3h使用70％異丙醇消毒一次；所有操作在無菌層流臺中操作，操作過程中使用的工裝、器具等均使用70％異丙醇消毒。產品抽真空充氮氣密封包裝后超臨界二氧化碳滅菌，溫度為35℃，壓力為70bar，時間30min。滅菌之后的產品做無菌測試(測試依據標準gb/t14233)和支架物理性能測試。總共實驗產品為10個，無菌測試、徑向支撐力、裂口和分子量測試數據如下表9-12所示：表9無菌測試產品序號生物負載數量產品序號生物負載數量106020703080409050100從表9可以看出，產品未檢出微生物，達到無菌狀態。表10徑向支撐力測試從表10可以看出，所述可降解支架的徑向支撐力性能下降約4.34％。表11裂口測試產品序號1/5桿寬裂口數量1/3桿寬裂口數量1/2桿寬裂口數量14202310333044205510631074318320941010310平均值3.61.70.1表11為支架被過撐到1.5倍外徑，觀察支架的裂口情況，所述可降解支架的裂口在1/5桿寬裂口數量為3.6個，在1/3桿寬裂口數量為1.7個，在1/2桿寬裂口數量為0.1個。表12分子量測試從表12可以看出，所述可降解支架的分子量下降約2.65％實施例4將可降解支架系統的各個部件分別進行消毒或滅菌，具體包括如下步驟：裸支架采用5kgy的電子束雙面低溫輻照滅菌，電流為3ma，束下傳輸速度為3m/min，溫度為0℃；鉑金顯影球采用紫外線照射30min消毒殺菌；涂層藥液所使用的聚合物、藥、丙酮按照比例進行配置；輸送器和盤管、保護套管、干燥劑、鋁塑包裝袋采用電子束輻照滅菌，劑量為25kgy；環境控制：操作人員佩戴無塵丁腈手套，每1h使用75％異丙醇消毒一次；所有操作在無菌層流臺中操作，操作過程中使用的工裝、器具等均使用75％異丙醇消毒。產品抽真空充氮氣密封包裝后儲存在0-10℃的冷藏條件中。包裝好之后的產品做無菌測試(測試依據標準gb/t14233)和支架物理性能測試。總共實驗產品為10個，無菌測試、徑向支撐力和分子量測試數據如下表13-16所示：表13無菌測試產品序號生物負載數量產品序號生物負載數量106020703080409050100從表13可以看出，產品未檢出微生物，達到無菌狀態。表14徑向支撐力測試從表14可以看出，所述可降解支架的徑向支撐力性能下降約4.22％。表15裂口測試產品序號1/5桿寬裂口數量1/3桿寬裂口數量1/2桿寬裂口數量13202220342044105320642074308220932010210平均值3.11.90表15為支架被過撐到1.5倍外徑，觀察支架的裂口情況，所述可降解支架的裂口在1/5桿寬裂口數量為3.1個，在1/3桿寬裂口數量為1.9個，在1/2桿寬裂口數量為0個。表16分子量測試從表16可以看出，所述可降解支架的分子量下降約3.34％實施例5將可降解支架系統的各個部件分別進行消毒或滅菌，具體包括如下步驟：裸支架采用無塵棉簽蘸取濃度為100％的異丙醇擦拭，使用氮氣吹掃5min。其他原材料處理、環境控制、同實施例4；產品抽真空充氮氣密封包裝后儲存在0-10℃的冷藏條件中。后處理：將包裝密封后的可降解支架系統進行5kgy劑量的電子束輻照滅菌，電流為8ma，束下傳輸速度為15m/min，溫度為0℃。低劑量滅菌后的產品做無菌測試(測試依據標準gb/t14233)和支架物理性能測試。總共實驗產品為10個，無菌測試、徑向支撐力和分子量測試數據如下表17-20所示：表17無菌測試產品序號生物負載數量產品序號生物負載數量106020703080409050100從表17可以看出，產品未檢出微生物，達到無菌狀態。表18徑向支撐力測試從表18可以看出，所述可降解支架的徑向支撐力性能下降約12.20％。表19裂口測試產品序號1/5桿寬裂口數量1/3桿寬裂口數量1/2桿寬裂口數量18522831374346215943652077318832994310953平均值7.63.51.9表19為支架被過撐到1.5倍外徑，觀察支架的裂口情況，所述可降解支架的裂口在1/5桿寬裂口數量為7.6個，在1/3桿寬裂口數量為3.5個，在1/2桿寬裂口數量為1.9個。表20分子量測試從表20可以看出，所述可降解支架的分子量下降約14.02％從實施例1-5可以看出，本發明方法最大限度的保留了可降解支架的性能，且能夠達到無菌要求。對比例1相比于實施例1，除了支架管材中不加入納米銀抗菌劑，其他條件與實施例1相同。其結果為所述可降解支架生物負載平均數量為3.4；所述可降解支架的徑向支撐力性能下降約3.21％；1/5桿寬裂口平均數量2.0，1/3桿寬裂口平均數量0.5，1/2桿寬裂口平均數量0；所述降解支架的分子量下降約0.93％。對比例2相比于實施例2，除了采用超臨界二氧化碳加輔助溶劑異丙醇滅菌，其他條件與實施例2相同。其結果為所述可降解支架生物負載數量為7.1；所述可降解支架的徑向支撐力性能下降約2.07％；1/5桿寬裂口平均數量2.3，1/3桿寬裂口平均數量0.2，1/2桿寬裂口平均數量0；所述降解支架的分子量下降約0.92％。對比例3相比于實施例4，除了裸支架采用15kgy的電子束雙面低溫輻照滅菌，其他條件與實施例4相同。其結果為所述可降解支架生物負載數量為0；所述可降解支架的徑向支撐力性能下降約20.15％；1/5桿寬裂口平均數量15.2，1/3桿寬裂口平均數量10.5，1/2桿寬裂口平均數量5.6；所述降解支架的分子量下降約15.87％。對比例4相比于實施例5，除了包裝密封后的可降解支架系統進行15kgy劑量的電子束輻照滅菌，其他條件與實施例5相同。其結果為所述可降解支架生物負載數量為0；所述可降解支架的徑向支撐力性能下降約36.8％；1/5桿寬裂口平均數量41.3，1/3桿寬裂口平均數量23.1，1/2桿寬裂口平均數量17.3；所述降解支架的分子量下降約41.57％。所述實施例1與對比例1，實施例2與對比例2，實施例4和實施例5與對比例3和對比例4的無菌測試數據對比表如圖1所示，所述實施例1與對比例1，實施例2與對比例2，實施例4和實施例5與對比例3和對比例4的徑向支撐力下降百分比測試數據對比表如圖2所示，所述實施例1與對比例1，實施例2與對比例2，實施例4和實施例5與對比例3和對比例4的裂口數量測試數據對比表如圖3所示，所述實施例1與對比例1，實施例2與對比例2，實施例4和實施例5與對比例3和對比例4的分子量下降百分比測試數據對比表如圖4所示。從對比例1和實施例1的對比發現，管材中加入抗菌劑可以保證產品的無菌效果，實施例1中的徑向支撐力、裂口數量和分子量下降百分比相比于對比例1有略微提高，且對比例1除菌效果不如實施例1，可見本發明能夠最大限度的保留支架性能；從對比例2和實施例2的對比發現，超臨界二氧化碳滅菌可以保證產品無菌，實施例2的徑向支撐力、裂口數量和分子量下降百分比相比于對比例2有略微提高，且對比例2除菌效果明顯不如實施例2，可見本發明能夠最大限度的保留支架性能；從實施例4和實施例5與對比例3和對比例4的對比發現，低劑量(5kgy)輻照滅菌會比高劑量(15kgy)在徑向支撐力、裂口數量和分子量下降百分比都明顯下降，組裝后不進行輻照滅菌，可見，本發明能夠更大限度保留產品性能，支架滅菌與組裝后產品滅菌更能保證產品性能。從實施例4與實施例5，對比例3與對比例4的對比來看，實施例4和對比例4都是在組裝前采用相同劑量進行輻照滅菌，實施例5和對比例4都是在組裝后采用相同劑量進行輻照滅菌，可以看出，進行輻照滅菌后再進行組裝，實施例4相比于實施例5，對比例3相比于對比例4，徑向支撐力、裂口數量和分子量下降百分比都是下降的，可見，采用組裝前進行輻照滅菌，更能夠最大限度的保留產品的性能。綜上所述，本發明聚合物支架在沒有應力作用下進行清潔消毒或滅菌，由于自由基分散，支架無內應力相比于組裝后進行輻照滅菌對產品的損傷小很多，性能會最大限度的保留，這樣在生產過程中不會對高分子的分子鏈產生影響，支架材料與生產前幾乎無下降，組裝后的可降解支架的性能能達到原始性能的80％以上。申請人聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細工藝設備和工藝流程，但本發明并不局限于上述詳細工藝設備和工藝流程，即不意味著本發明必須依賴上述詳細工藝設備和工藝流程才能實施。所屬
技術領域：
的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護范圍和公開范圍之內。當前第1頁12