γ分泌酶調節劑的制作方法

專利名稱：γ分泌酶調節劑的制作方法
相關申請參考
本申請要求2007年5月7日提出的美國臨時申請No.60/916458的權益。
發明領域 本發明涉及某些雜環族化合物，其用作γ分泌酶調節劑(包括抑制劑、拮抗劑等)；含有所述化合物的藥物組合物；以及使用所述化合物和組合物以治療各種疾病的治療方法，所述疾病包括中樞神經系統病癥，例如神經變性疾病，如阿爾茨海默氏病；以及涉及淀粉樣蛋白沉積的其它疾病。它們特別有用于降低β淀粉樣蛋白(下文稱為Aβ)的產生，其有效治療由Aβ所引起的疾病，例如阿爾茨海默氏病和唐氏綜合癥。

背景技術：
阿爾茨海默氏病是表征為神經元的變性與損失，以及老年斑的形成與神經原纖維變化的疾病。目前，阿爾茨海默氏病的治療局限于使用以乙酰膽堿酯酶抑制劑所代表的癥狀改善劑的癥狀療法，且尚未開發預防所述疾病進展的基礎治療。控制病理病癥發作原因的方法需要針對創立阿爾茨海默氏病的基礎治療而得到開發。
Aβ蛋白是淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein)(下文稱為APP)的代謝產物，其被認為極大地牽涉神經元的變性和損失，以及癡呆病癥的發作(例如參見Klein W L等人，Proceeding NationalAcademy of Science USA(美國國家科學院會刊)，2003年9月2日，100(18)，第10417-22頁，其提出關于可逆記憶喪失的分子基礎)。
Nitsch R M和16位其它人，Antibodies againstβ-amyloid slow cognitive decline inAlzheimer’s disease(抗β-淀粉樣蛋白抗體在阿爾茨海默氏病中減緩認知衰退)，Neuron，2003年5月22日，38(4)，第547-554頁)提出，Aβ蛋白的主要成分為由40個氨基酸組成的Aβ 40和在C-末端具有兩個插入氨基酸的Aβ42。A β 40和Aβ 42傾向于聚集(例如參見Jarrell J T等人，The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical forthe seeding of amyloid formationimplications for the path ogenesis of Alzheimers disease(β淀粉樣蛋白的羧基末端對于淀粉樣蛋白形成的接種是重要的對于阿爾茨海默氏病的發病機制的關系)，Biochemistry，1993年5月11日，32(18)，第4693-4697頁)，和構成老年斑的主要成分(例如Glenner GG等人，Alzheimer’s diseaseinitial report of thepurification and characterization of a novel cerebrovascular amyloidprotein(阿爾茨海默氏病新穎的腦血管淀粉樣蛋白的純化與表征的最初報告)，Biochemical andBiophysical Research Communications(生物化學與生物物理研究通訊)，1984年5月16日，120(3)，第885-90頁。還參見Masters C L等人，Amyloid plaque core protein inAlzheimer disease and Down syndrome(阿爾茨海默氏病與唐氏綜合癥中的淀粉樣蛋白斑核心蛋白質)，Proceeding National Academy of Science USA(美國國家科學院會刊)，1985年6月，82(12)，第4245-4249頁)。
此外，已知APP和初老素(presenelin)基因的突變(發現于家族性阿爾茨海默氏病中)增加Aβ40和Aβ42的產生(例如參見Gouras G K等人，IntraneuronalAβ142accumulation in human brain(人腦中的神經元內Aβ142蓄積)，American Journal ofPathology(美國病理學期刊)，2000年1月，156(1)，第15-20頁。還參見Scheuner D等人，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，第864-870頁；以及Forman M S等人，Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloidaccumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells(瑞典突變淀粉樣蛋白前體蛋白對神經元及非神經元細胞中的β-淀粉樣蛋白蓄積和分泌的差別作用)，Journal of Biological Chemistry(生物化學期刊)，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253頁)。因此，預期降低Aβ40和Aβ42產生的化合物作為用于控制阿爾茨海默氏病的發展或用于預防所述疾病的藥劑。
當APP被β分泌酶切割，隨后被γ分泌酶剪除(clip)時，產生這些Aβ。在考慮這點時，γ分泌酶和β分泌酶的抑制劑的創建已試圖用于降低Aβ產生的目的。已知的許多這些分泌酶抑制劑為肽或肽模擬物，例如L-685,458。L-685,458(天冬氨酰蛋白酶轉移的舊模擬物)為具有淀粉樣β-蛋白前體γ-分泌酶活性的有效抑制劑(Biochemistry，2000年8月1日，39(30)，第8698-8704頁)。
關于本發明還令人感興趣的是US 2006/0004013(Eisai，2006年1月5日公布)；WO 2005/110422(Boehringer Ingelheim，2005年11月24日公布)；WO2006/045554(CellZome AG，2006年5月4日公布)；WO 2004/110350(Neurogenetics，2004年12月23日公布)；WO 2004/071431(Myriad Genetics，2004年8月26日公布)；US 2005/0042284(Myriad Genetics，2005年2月23日公布)和WO 2006/001877(Myriad Genetics，2006年1月5日公布)。
對新的化合物、制劑、治療和療法存在需要，以治療與Aβ相關的疾病和病癥。因此，本發明的一個目的為提供有用于治療或預防或改善此類疾病與病癥的化合物。
發明概述 在其許多實施方案中，本發明提供作為γ分泌酶調節劑(包括抑制劑、拮抗劑等)的新穎種類的雜環化合物；制備此類化合物的方法；包含一種或多種此類化合物的藥物組合物；制備包含一種或多種此類化合物的藥物制劑的方法；以及使用此類化合物或藥物組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與Aβ相關的疾病的方法。
本發明化合物(式I)可用作γ分泌酶調節劑，且可用于治療和預防疾病，例如阿爾茨海默氏病、輕度認知損害(MCI)、唐氏綜合癥、青光眼(Guo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104，13444-13449(2007))、腦淀粉樣血管病、中風或癡呆癥(Frangione等人，AmyloidJ.Protein folding Disord.8，增刊1，36-42(2001))、小神經膠質細胞增生(microgliosis)和腦部炎癥(brain inflammation)(M P Lamber，Proc.Nati.Acad.Sci.USA 95，6448-53(1998))、嗅覺功能喪失(Getchell等人，Neurobiology of Aging，663-673，24，2003)。
一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有式I中所示的一般結構
其中U、G、V、R1、R2、R6、R7、R8、R9和R10如下文所定義。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有式IA中所示的一般結構
其中U、G、V、R1、R2、R6、R7、R8、R9和R10如下文所定義。
式I化合物可用作γ分泌酶調節劑，且可用于治療和預防疾病，例如中樞神經系統病癥，如阿爾茨海默氏病和唐氏綜合癥。
本發明還提供式I化合物。
本發明還提供式I化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明還提供式I化合物的藥學上可接受的酯。
本發明還提供式I化合物的藥學上的溶劑合物。
本發明還提供純的、分離形式的式I化合物。
本發明還提供純形式的式I化合物。
本發明還提供分離形式的式I化合物。
本發明還提供化合物1至164。
本發明還提供化合物1至9。
本發明還提供化合物10至164。
本發明還提供化合物10至162。
本發明還提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物，以及藥學上可接受的載體。
本發明還提供藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物，以及有效量的一種或多種(例如一種)其它藥物活性成分(例如藥物)和藥學上可接受的載體。
本發明還提供調節(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的一種或多種式I化合物。
本發明還提供調節(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的式I化合物。
本發明還提供治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的一種或多種式I化合物。
本發明還提供治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的式I化合物。
本發明還提供抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的一種或多種式I化合物。
本發明還提供抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的式I化合物。
本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的一種或多種式I化合物。
本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的式I化合物。
本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效(即，治療有效)量的一種或多種式I化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，鹽酸多奈培齊(donepezil))，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效(即，治療有效)量的一種或多種式I化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種化合物，所述化合物選自Aβ抗體抑制劑、γ分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑。
本發明還提供組合，其包含與有效(即，治療有效)量的一種或多種化合物聯合的有效(即，治療有效)量的一種或多種式I化合物，所述化合物選自膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即，鹽酸多奈培齊，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)、A β抗體抑制劑、γ分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑。
本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效(即，治療有效)量的式I化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即，鹽酸多奈培齊，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明還提供治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的一種或多種式I化合物。
本發明還提供治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的式I化合物。
本發明還提供治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效(即，治療有效)量的一種或多種式I化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即，鹽酸多奈培齊，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明還提供治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效(即，治療有效)量的式I化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即，鹽酸多奈培齊，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明還提供聯合療法，其用于(1)調節γ-分泌酶或(2)治療一種或多種神經變性疾病或(3)抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積或(4)治療阿爾茨海默氏病。該聯合療法涉及包括給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物以及給予有效量的一種或多種(例如一種)其它藥物活性成分(例如藥物)的方法。
本發明還提供治療輕度認知損害的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療青光眼的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療腦淀粉樣血管病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療中風的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療癡呆癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療小神經膠質細胞增生的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療腦部炎癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療嗅覺功能喪失的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供藥物組合物，其包含以下組合與有效量的一種或多種化合物聯合的有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物，所述化合物選自膽堿酯酶抑制劑、A β抗體抑制劑、γ分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑。該藥物組合物還包含藥學上可接受的載體。
本發明還提供試劑盒，其在單一包裝中的單獨容器中容納用于聯合使用的藥物組合物，其中一個容器容納藥學上可接受的載體中的有效量的式I化合物，另一個容器(即，第二個容器)容納有效量的另一種藥物活性成分，所述式I化合物與另一種藥物活性成分的聯合用量對下列有效(a)治療阿爾茨海默氏病，或(b)抑制淀粉樣蛋白在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積，或(c)治療神經變性疾病，或(d)調節γ-分泌酶的活性。
本發明還提供試劑盒，其在單一包裝中的單獨容器中容納用于聯合使用的藥物組合物，其中一個容器容納藥學上可接受的載體中的有效量的式I化合物，另一個容器(即，第二個容器)容納有效量的另一種藥物活性成分(如下文所述)，所述式I化合物與另一種藥物活性成分的聯合用量對下列有效(a)治療阿爾茨海默氏病，或(b)抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積，或(c)治療神經變性疾病，或(d)調節γ-分泌酶的活性。
本發明還提供上文和下文所公開的任一種方法，其中所述化合物選自化合物1至164。
本發明還提供任一種上述治療方法，其中所述化合物選自表1中的化合物(即，化合物1至9)。
本發明還提供上文和下文所公開的任一種方法，其中所述式I化合物選自化合物10至164。
本發明還提供上文和下文所公開的任一種方法，其中所述式I化合物選自化合物10至162。
本發明還提供上文和下文所公開的任一種方法，其中所述化合物為化合物1至164中的任一種。
本發明還提供上文和下文所公開的任一種藥物組合物，其中所述化合物選自化合物1至164。
本發明還提供上文和下文所公開的任一種藥物組合物，其中所述化合物為化合物1至164中的任一種。
本發明還提供上文和下文所公開的任一種方法，其中所述化合物選自表14中的化合物。
本發明還提供上文和下文所公開的任一種方法，其中所述化合物為表14中的任一種化合物。
本發明還提供上文和下文所公開的任一種藥物組合物，其中所述化合物選自表14中的化合物。
本發明的其它實施方案涉及上文或下文涉及式I或式I用途的任一種實施方案(例如涉及治療方法、藥物組合物和試劑盒的實施方案)，其中所述化合物為式IA而非式I的化合物。本領域技術人員將理解，式I和式IA的化合物互為異構體。
詳述 在一種實施方案中，本發明公開用結構式I表示的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥。
一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有式I中所示的一般結構
其中 U為

或N； G為O或S； V選自鍵、O、-C(O)-和N(R14)； R1選自H、鹵素、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； R2選自H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； 或者，R1與R2可連接在一起，形成C5-C8環烷基或5-8元雜環基部分，其中所述環烷基或雜環基部分中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； 或者，R1和R8一起形成鍵(即，在與R1鍵合的碳原子和與R8鍵合的碳之間存在一個三鍵，即，式I化合物為式II化合物
其中G、U、V、R2、R6、R7、R9和R10如對于式I所定義)； R5、R6和R7可以相同或不同，各自獨立選自H、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； 或者，R6與R7可連接在一起形成碳環螺環部分或雜環螺環部分，其中所述碳環螺環部分和雜環螺環部分中的每一個可為(i)未取代的或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分，或(ii)與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合，其中所述碳環螺環部分、雜環螺環部分、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基環中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； R8選自H、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R15、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； R10選自鍵、烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環基烷基-和以下部分
其中X為O、N(R14)或S； 其中所述烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環基烷基-和上文關于R10所述的部分中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； 或者，R8與R10和它們所結合的碳原子一起可形成C4-C7碳環(例如環烷基)環或4-7元雜環基環或C4-C7碳環烯基(例如環烯基)環或4-7元雜環烯基環；且其中所述碳環、雜環基環、碳環烯基環或雜環烯基環任選被1-5個獨立選擇的R21取代基取代； R9選自烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； R14選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，其中所述烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的每一個任選被1-5個獨立選自下文所示部分的取代基取代； R15、R16和R17獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、R18-雜環基、R18-雜環基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳基烷基； R18為獨立選自以下的1-5個取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-NO2、鹵素、雜芳基、-CF3、-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環基、-O-環烷基烷基、-O-雜環基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； 或者，在相鄰碳上的兩個R18部分可連接在一起形成
R19為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳基烷基； R20為烷基、環烷基、芳基、鹵素取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 其中在R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R14中的碳環螺環、雜環螺環、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基中的每一個獨立為未取代的，或被1至5個獨立選自以下的R21基團取代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2和-S(O)2R15； 其中R21中的烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基中的每一個獨立為未取代的，或被1至5個獨立選自以下的R22基團取代烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)-C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N-(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
因此，一種實施方案涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯
U為

或N； G為O或S； V選自鍵、O、-C(O)-和N(R14)； R1選自H、鹵素、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個任選被1-5個獨立選自R21基團的取代基取代； R2選自H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個任選被1-5個獨立選自R21基團的取代基取代；或 R1與R2連接在一起，形成C5-C8環烷基或5-8元雜環基部分，其中所述環烷基或雜環基部分中的每一個任選被1-5個獨立選自R21基團的取代基取代；或 R1和R8一起形成鍵(即，在與R1鍵合的碳原子和與R8鍵合的碳之間存在一個三鍵，即，式I化合物為式II化合物
其中G、U、V、R2、R6、R7、R9和R10如對于式I所定義)； R5、R6和R7各自獨立選自H、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個任選被1-5個獨立選自R21基團的取代基取代；或 R6與R7連接在一起形成碳環螺環部分或雜環螺環部分，其中所述碳環螺環部分和雜環螺環部分中的每一個為(i)任選被1-4個獨立選自R21基團的取代基取代，或(ii)與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合，其中所述碳環螺環部分、雜環螺環部分、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基環中的每一個任選獨立地被1-4個獨立選自R21基團的取代基取代； R8選自H、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R15、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個任選被1-3個獨立選自R21基團的取代基取代； R10選自鍵、烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環基烷基-和以下部分
其中X為O、N(R14)或S； 其中所述烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環基烷基-、


中的每一個任選被1-3個獨立選自R21基團的取代基取代； 或者，R8與R10和它們所結合的碳原子一起可形成C4-C7碳環(例如環烷基)環或4-7元雜環基環或C4-C7碳環烯基(例如環烯基)環或4-7元雜環烯基環；且其中所述碳環、雜環基環、碳環烯基環或雜環烯基環任選被1-5個獨立選擇的R21取代基取代； R9選自烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個任選被1-3個獨立選自R21基團的取代基取代； R14選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，其中所述烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的每一個任選被1-5個獨立選擇的R21基團取代； R15、R16和R17獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、R18-雜環基、R18-雜環基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳基烷基； n為1-5； 各R18獨立選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-NO2、鹵素、雜芳基、-CF3、-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環基、-O-環烷基烷基、-O-雜環基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或 相鄰碳上的兩個R18部分可連接在一起，以形成
R19選自烷基、環烷基、芳基、芳烷基和雜芳基烷基； R20選自烷基、環烷基、芳基、鹵素取代的芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳基烷基； 各R21獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基-、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基-、芳基、芳烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2和-S(O)2R15； 其中烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基-、雜環烷基、雜環烷基烷基-、芳基、芳烷基-、雜芳基、雜芳基烷基-、烯基及炔基R21基團中的每一個任選被1至5個獨立選擇的R22基團取代；且 各R22獨立選自烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)-C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中 U為

或N； G為O或S； V選自鍵、O、-C(O)-和N(R14)； R1選自H、鹵素、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； R2選自H、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； 或者，R1與R2可連接在一起形成C5-C8環烷基或5-8元雜環基部分，其中所述環烷基或雜環基部分中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； 或者，R1和R8一起形成鍵(即，在與R1鍵合的碳原子和與R8鍵合的碳之間存在一個三鍵，即，式I化合物為式II化合物
其中G、U、V、R2、R6、R7、R9和R10如對于式I所定義)； R5、R6和R7可以相同或不同，各自獨立選自H、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； 或者，R6與R7可連接在一起形成碳環螺環部分或雜環螺環部分，其中所述碳環螺環部分和雜環螺環部分中的每一個可為(i)未取代的或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分，或(ii)與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合，其中所述碳環螺環部分、雜環螺環部分、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基環中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； R8選自H、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R15、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15、烷基、環烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、環烷基、芳基和雜芳基中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； R10選自鍵、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳烷基-、烷基芳基-、雜芳基烷基-、雜環基烷基-和以下部分
其中X為O、N(R14)或S； 其中所述芳基、雜芳基、環烷基、雜環基和上文關于R10所述的部分中的每一個可為未被取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； 或者，R8與R10和它們所結合的碳原子一起可形成C4-C7碳環(例如環烷基)環或4-7元雜環基環或C4-C7碳環烯基(例如環烯基)環或4-7元雜環烯基環；且其中所述碳環、雜環基環、碳環烯基環或雜環烯基環任選被1-5個獨立選擇的R21取代基取代； R9選自烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基烷基和雜環基烷基，其中所述烷基、芳基、雜芳基和雜環基中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分； R14選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)； R15、R16和R17獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、R18-雜環基、R18-雜環基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳基烷基；或者 R18為獨立選自以下的1-5個取代基烷基、烯基、芳基、芳烷基-、芳烯基-、芳基炔基-、-NO2、鹵素、雜芳基、-CF3、-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環基、-O-環烷基烷基、-O-雜環基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； 或者，相鄰碳上的兩個R18部分可連接在一起形成
R19為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳基烷基； R20為烷基、環烷基、芳基、鹵素取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基； 其中在R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R14中的碳環螺環、雜環螺環、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基中的每一個獨立為未取代的，或被1至5個R21基團取代，所述R21基團獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R15、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2和-S(O)2R15； 其中R21中的烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基中的每一個獨立為未取代的，或被1至5個R22基團取代，所述R22基團獨立選自烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)-N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15； 另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中 U為

或N； V選自鍵、-C(O)-、O和-N(R14)； R1選自H、鹵素、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基； R2選自H、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基； 或者，R1與R2可連接在一起形成C5-C8環烷基或5-8元雜環基部分，其中所述環烷基或雜環基部分中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基； 或者，R1和R8一起形成鍵(即，在與R1鍵合的碳原子和與R8鍵合的碳之間存在一個三鍵，即，式I化合物為式II化合物
其中G、U、V、R2、R6、R7、R9和R10如對于式I所定義)； R5、R6和R7可以相同或不同，各自獨立選自H、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、-芳基和-雜芳基； 或者，R6與R7可連接在一起形成碳環螺環部分或雜環螺環部分，其中所述碳環螺環部分和雜環螺環部分中的每一個可為(i)未取代的或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基，或(ii)與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合，其中所述碳環螺環部分、雜環螺環部分、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基環中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基； R8選自H、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R15、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15、烷基、環烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、環烷基、芳基和雜芳基中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基； R10選自鍵、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、雜環基烷基和以下部分
其中X為O、NH或S； 其中所述芳基、雜芳基、環烷基、雜環基和上文關于R10所述的部分中的每一個可為未被取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基；且 R9選自烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基烷基和雜環基烷基，其中所述烷基、芳基、雜芳基和雜環基中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，R1和R2可以相同或不同，各自獨立選自H、烷基-、烯基、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分；或者，R1與R2可連接在一起形成C5-C8環烷基或5-8元雜環基部分，其中所述環烷基或雜環基部分中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自R21部分。
另一種實施方案中，R5、R6和R7可以相同或不同，各自獨立選自H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分；或者，R6與R7可連接在一起，以形成碳環螺環部分或雜環螺環部分，其中所述碳環螺環部分和雜環螺環部分中的每一個可為(i)未取代的或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分，或(ii)與芳基或雜芳基環稠合，其中所述碳環螺環部分、雜環螺環部分、芳基及雜芳基環可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自R21部分。
在另一種實施方案中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R14中的烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基中的每一個獨立為未取代的，或被1至5個R21基團取代，所述R21基團獨立選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N-(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中R21中的烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基中的每一個獨立為未取代的，或被1至5個R22基團取代，所述R22基團獨立選自烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)-S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
另一種實施方案中，式I化合物為式II化合物
其中G、U、V、R2、R6、R7、R9和R10如對于式I所定義。
另一種實施方案中，式I化合物為式III化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如對于式I所定義。
另一種實施方案中，式I化合物為式IV化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如對于式I所定義。
另一種實施方案中，式I化合物為式V化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如對于式I所定義。
式V的實例包括
另一種實施方案中，式I化合物為式VI化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如對于式I所定義。
另一種實施方案中，式I化合物為式VII化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如對于式I所定義。
另一種實施方案中，式I化合物為式VIII化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如對于式I所定義。
另一種實施方案中，式I化合物為式IX化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如對于式I所定義。
另一種實施方案中，式I化合物為式X化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如對于式I所定義。
關于本發明化合物，本領域技術人員將了解

為異構體。
本領域技術人員將了解，在本發明的化合物中，R6可為
本領域技術人員將了解，在本發明的化合物中，R7可為
因此，例如，在本發明的實施方案中，R6和R7可為
本發明的其它實施方案中，R6和R7可為
另一種實施方案中，G為O。
另一種實施方案中，G為S。
另一種實施方案中V選自鍵、O和N(R14)。
另一種實施方案中，V為鍵。
另一種實施方案中，V為-C(O)-。
另一種實施方案中，V為-N(R14)-。
另一種實施方案中，R8選自H、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自R21部分。
另一種實施方案中，R8選自H、烷基、環烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、環烷基、芳基和雜芳基中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自R21部分。
另一種實施方案中，R8選自H、烷基、環烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、環烷基、芳基和雜芳基中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，R8與R10和它們所結合的碳原子一起形成C4-C7碳環(例如環烷基)環或4-7元雜環基環或C4-C7碳環烯基(例如環烯基)環或4-7元雜環烯基環；且其中所述碳環、雜環基環、碳環烯基環或雜環烯基環任選被1-5個獨立選擇的R21取代基取代。
另一種實施方案中，R8與R10和它們所結合的碳原子一起形成C4-C7碳環(例如環烷基)環；且其中所述碳環任選被1-5個獨立選擇的R21取代基取代。
另一種實施方案中，R8與R10和它們所結合的碳原子一起形成4-7元雜環基環；且其中所述雜環基環任選被1-5個獨立選擇的R21取代基取代。
另一種實施方案中，R8與R10和它們所結合的碳原子一起形成C4-C7碳環烯基(例如環烯基)環；且其中所述碳環烯基環任選被1-5個獨立選擇的R21取代基取代。
另一種實施方案中，R8與R10和它們所結合的碳原子一起形成4-7元雜環烯基環；且其中所述雜環烯基環任選被1-5個獨立選擇的R21取代基取代。
另一種實施方案中，U為C(R5)。
另一種實施方案中，U為N。
另一種實施方案中，R1為H。
另一種實施方案中，R1為鹵素(例如Br)。
另一種實施方案中，R2為H。
另一種實施方案中，R2為烷基。
另一種實施方案中，R2為甲基。
另一種實施方案中，R2為烷氧烷基-。
另一種實施方案中，R2為3-甲氧基丙基-。
另一種實施方案中，U為N，且R2為3-甲氧基丙基-。
另一種實施方案中，R2為芳烷基-。
另一種實施方案中，R2選自(a)烷基，(b)被-OR15基團(例如-O烷基，例如-OCH3)或鹵素基團(例如Cl)取代的烷基，(c)被-OR15基團(例如-O烷基，例如-OCH3)或鹵素基團(例如F)取代的芳烷基-，(d)環烷基(例如環丙基)，(e)雜環烷基(例如
(e)被鹵素取代的烷基(例如，其中所述鹵素取代的烷基為-CH2CI)取代的環烷基烷基-。
另一種實施方案中，R2選自H、-(CH2)3OCH3、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH3，
另一種實施方案中，R2選自H、-(CH2)3OCH3、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH3，
另一種實施方案中，R2為苯基甲基-。
另一種實施方案中，R2為(4-烷氧基)苯基甲基-。
另一種實施方案中，R2為(4-甲氧基)苯基甲基-。
另一種實施方案中，R1為H。
另一種實施方案中，R1為烷基。
另一種實施方案中，R1為甲基。
另一種實施方案中，R1與R2連接在一起形成環戊基環，其為未取代的。
另一種實施方案中，R1與R2連接在一起形成環戊基環，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，R1與R2連接在一起形成環己基環，其為未取代的。
另一種實施方案中，R1與R2連接在一起形成環己基環，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，U為N，且R1與R2連接在一起形成未被取代的哌啶基環，其包含U的N作為所述哌啶基環的氮。
另一種實施方案中，U為N，且R1與R2連接在一起形成哌啶基環，其包含U的N作為所述哌啶基環的氮，其中所述哌啶基環被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，U為N，且R1與R2連接在一起形成未被取代的吡咯烷基環，其包含U的N作為所述吡咯烷基環的氮。
另一種實施方案中，U為N，且R1與R2連接在一起形成吡咯烷基環，其包含U的N作為所述吡咯烷基環的氮，其中所述吡咯烷基環被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，U為N，且R1與R2連接在一起形成未被取代的哌嗪基環，其包含U的N作為所述哌嗪基環的氮。
另一種實施方案中，U為N，且R1與R2連接在一起形成哌嗪基環，其包含U的N作為所述哌嗪基環的氮，其中所述哌嗪基環被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，R6選自H、烷基(例如甲基)、環烷基(例如環丙基)、-C(O)OR15(例如-C(O)OR15，其中R15為H或烷基)、被1-3個鹵素取代的烷基(例如被1-3個F取代的烷基)、-C(O)R15(例如其中R15為烷基的-C(O)R15)和被-OR15取代的烷基(例如被-OR15取代的烷基，其中R15為H或烷基，例如其中R6為-CH2OH)。
另一種實施方案中，R6為H。
另一種實施方案中，R6為烷基。
另一種實施方案中，R6為甲基。
另一種實施方案中，R6為被1-5個獨立選擇的R21部分取代的烷基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，且所述R21部分為-OR15。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15選自H和烷基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為H。
一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基(例如甲基)。
另一種實施方案中，R6為被1-3個獨立選擇的R21部分取代的甲基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，且所述R21部分為-OR15。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15選自H和烷基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為H。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基(例如甲基)。
另一種實施方案中，R7選自(a)被1-3個R21部分取代的芳基(例如被1-3個鹵素(如1-3個F)取代的苯基)；(b)被-OR15取代的芳基(例如苯基)，其中R15為(i)被1-3個鹵素(例如F)取代的烷基，或(ii)烷基；(c)芳基(例如苯基)；(d)被烷基取代的芳基(例如苯基)，其中所述烷基被1-3個鹵素(例如F)取代；(e)被芳基取代的芳基(例如-苯基-苯基)；(f)烷基；(g)雜芳基(例如噻吩基或吡啶基)；(h)芳烷基-；以及(i)環烷基。
另一種實施方案中，R7為芳基。
另一種實施方案中，R7為未被取代的苯基。
另一種實施方案中，R7為苯基，其被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R7為苯基，被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R7為被1-3個獨立選擇的鹵素取代的苯基。
另一種實施方案中，R7為被1-3個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R7為被1個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R7為對-Cl-苯基。
另一種實施方案中，R7為未被取代的萘基。
另一種實施方案中，R7為萘基，其被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R7為未被取代的聯苯基。
另一種實施方案中，R7為聯苯基，其被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，R7為3-(1，1′-聯苯)-基。
另一種實施方案中，R7為4-(1，1′-聯苯)-基。
另一種實施方案中，R6為H，且R7為聯苯基，其可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，R6為甲基，且R7為聯苯基，其可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，R6為H，且R7為苯基，其可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，R6為甲基，且R7為聯苯基，其可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，R6與R7連接形成以下所示的螺環單元
另一種實施方案中，R6與R7連接形成以下所示的螺環單元
另一種實施方案中，R6為被1-5個獨立選擇的R21部分取代的烷基，且R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，且R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，且R7為被1-3個獨立選擇的鹵素取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，且R7為被1-3個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，且R7為一個被F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，且所述R21部分為-OR15；R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，且所述R21部分為-OR15；R7為被1-3個獨立選擇的鹵素取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，且所述R21部分為-OR15；R7為被1-3個獨立選擇的F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，且所述R21部分為-OR15；R7被一個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15選自H和烷基；R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15選自H和烷基；R7為被1-3個獨立選擇的鹵素取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15選自H和烷基；R7為被1-3個獨立選擇的F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15選自H和烷基；R7為被一個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為H；R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為H，及所述R15選自H和烷基；R7為被1-3個獨立被選擇的鹵素取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為H，及所述R15選自H和烷基；R7為被1-3個獨立被選擇的F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為H，及所述R15選自H和烷基；R7為被一個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基(例如甲基)；R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基(例如甲基)；R7為被1-3個獨立選擇的鹵素取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基(例如甲基)；R7為被1-3個獨立選擇的F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的烷基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基(例如甲基)；R7為一個被F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被1-3個獨立選擇的R21部分取代的甲基，且R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，且R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，且R7為被1-3個獨立選擇的鹵素取代的苯基。
在另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，且R7為被1-3個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，且R7為被一個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，且所述R21部分為-OR15；R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，且所述R21部分為-OR15；R7為被1-3個獨立選擇的鹵素取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，且所述R21部分為-OR15；R7為被1-3個獨立選擇的F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，且所述R21部分為-OR15；R7為被一個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15選自H和烷基；R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15選自H和烷基；R7為被1-3個獨立選擇的鹵素取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15選自H和烷基；R7為被1-3個獨立選擇的F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15選自H和烷基；R7為被一個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為H；R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為H，及所述R15選自H和烷基；R7為被1-3個獨立選擇的鹵素取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為H，及所述R15選自H和烷基；R7為被1-3個獨立被選擇的F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為H，及所述R15選自H和烷基；R7為被一個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基(例如甲基)；R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基(例如甲基)；R7為被1-3個獨立選擇的鹵素取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基(例如甲基)；R7為被1-3個獨立選擇的F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6為被一個R21部分取代的甲基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基(例如甲基)；R7為被一個F取代的苯基。
另一種實施方案中，R6選自H、甲基、環丙基、-C(O)CH2CH3、-CHF2、-CF3、-C(O)OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH(CH3)2、-C(O)OH、-C(CH3)3、-C(OH)(CH3)2、-C(O)CH3、-CH(CH3)OH、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH2CH2OH和
另一種實施方案中，R7選自
另一種實施方案中，R6與R7和它們所結合的碳一起形成選自以下的螺環
另一種實施方案中，R6選自H、甲基、環丙基、-C(O)CH2CH3、-CHF2、-CF3、-C(O)OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH(CH3)2、-C(O)OH、-C(CH3)3、-C(OH)(CH3)2、-C(O)CH3、-CH(CH3)OH、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH2CH2OH和
且R7選自
另一種實施方案中，R8為H。
另一種實施方案中，R8為烷基。
另一種實施方案中，R8為甲基。
另一種實施方案中，R10為芳基。
另一種實施方案中，R10為苯基。
另一種實施方案中，R10為被1至3個獨立選擇的R21部分取代的芳基。
另一種實施方案中，R10為被1至3個R21部分取代的芳基，其中各R21部分為相同或不同的-OR15基團。
另一種實施方案中，R10為被1個R21部分取代的芳基。
另一種實施方案中，R10為被一個R21部分取代的芳基，且所述R21部分為-OR15。
另一種實施方案中，R10為被一個R21部分取代的芳基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基。
另一種實施方案中，R10為被一個R21部分取代的芳基，所述R21部分為-OR15，所述R15為烷基，且所述烷基為甲基(即，所述R21部分為-OCH3)。
另一種實施方案中，R10為被1至3個獨立選擇的R21部分取代的苯基。
另一種實施方案中，R10為被1至3個R21部分取代的苯基，其中各R21部分為相同或不同的-OR15基團。
另一種實施方案中，R10為被1個R21部分取代的苯基。
另一種實施方案中，R10為被一個R21部分取代的苯基，且所述R21部分為-OR15。
另一種實施方案中，R10為被一個R21部分取代的苯基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基。
另一種實施方案中，R10為被一個R21部分取代的苯基，所述R21部分為-OR15，所述R15為烷基，且所述烷基為甲基(即，所述R21部分為-OCH3)。
另一種實施方案中，R10為
另一種實施方案中，R10為
其中-R10-R9部分為
另一種實施方案中，R10為被1至3個R21部分取代的芳基，其中各R21部分為相同或不同的鹵素。
另一種實施方案中，R10為被1至3個R21部分取代的芳基，其中各R21部分為F。
另一種實施方案中，R10為被一個R21部分取代的芳基，且所述R21部分為鹵素。
另一種實施方案中，R10為被一個R21部分取代的芳基，所述R21部分為-鹵素，且所述鹵素為F。
另一種實施方案中，R10為被1至3個R21部分取代的苯基，其中各R21部分為相同或不同的鹵素。
另一種實施方案中，R10為被1至3個R21部分取代的苯基，其中各R21部分為F。
另一種實施方案中，R10為被一個R21部分取代的苯基，且所述R21部分為鹵素。
另一種實施方案中，R10為被一個R21部分取代的苯基，所述R21部分為-鹵素，且所述鹵素為F。
另一種實施方案中，R10為
另一種實施方案中，R10為
其中-R10-R9部分為
另一種實施方案中，R10為未被取代的雜芳基。
另一種實施方案中，R10為未被取代的雜芳基，其中所述雜芳基為吡啶基。
另一種實施方案中，R10為
另一種實施方案中，R10為
其中-R10-R9部分為
另一種實施方案中，R10選自
另一種實施方案中，R9為未被取代的雜芳基。
本發明的另一種實施方案中，R9選自雜芳基和被1-3個R21基團取代的雜芳基，且其中各R21為獨立選擇的。
另一種實施方案中，R9為雜芳基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羥基和烷氧基。
本發明的另一種實施方案中，R9選自咪唑基和被1-3個R21基團取代的咪唑基，且其中各R21為獨立選擇的。
本發明的另一種實施方案中，R9為被1-3個R21基團取代的咪唑基，且其中各R21為獨立選擇的。
另一種實施方案中，R9為被1-3個取代基取代的咪唑基，所述取代基獨立選自鹵素、烷基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羥基和烷氧基。
另一種實施方案中，R9為咪唑-1-基。
另一種實施方案中，R9為4-甲基-咪唑-1-基。
另一種實施方案中，R9為5-氯-4-甲基-咪唑-1-基。
另一種實施方案中，R10選自芳基和被一或多個R21基團取代的芳基，且R9選自雜芳基和被一或多個R21基團取代的雜芳基，其中各R21為獨立選擇的。
另一種實施方案中，R10選自苯基和被1-3個獨立選擇的R21基團取代的苯基，且R9選自咪唑基和被1-3個獨立選擇的R21基團取代的咪唑基。
另一種實施方案中，R10為被1-3個獨立選擇的R21基團取代的苯基，且R9選自咪唑基和被1-3個獨立選擇的R21基團取代的咪唑基。
另一種實施方案中，R10選自雜芳基和被1-3個R21基團取代的雜芳基，且R9選自雜芳基和被1-3個R21基團取代的雜芳基，其中各R21為獨立選擇的。
另一種實施方案中，R10選自吡啶基和被1-3個R21基團取代的吡啶基，且R9選自咪唑基和被1-3個R21基團取代的咪唑基，其中各R21為獨立選擇的。
另一種實施方案中，R10為吡啶基，且R9為被1-3個R21基團取代的咪唑基，其中各R21為獨立被選擇的。
另一種實施方案中，R9-R10-部分為
另一種實施方案中，R9-R10-部分為
另一種實施方案中，R9-R10-部分為
另一種實施方案中，R9-R10-部分為
另一種實施方案中，R9-R10-部分為
另一種實施方案中，R9-R10-部分為
另一種實施方案中，R9-R10-部分為
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中各種部分定義于上文。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中各種部分定義于上文。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中各種部分定義于上文。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中各種部分定義于上文。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中各種部分定義于上文。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷基； R6為H； R7為3-(1，1′-聯苯)-基； R8為H； R10為苯基；且 R9為咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷基； R6為H； R7為苯基； R8為H； R10為烷氧基取代的苯基；且 R9為4-甲基-咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷基； R6為H； R7為4-氟-苯-1-基； R8為H； R10為苯基；且 R9為咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為甲基； R6為H； R7為4-氟-苯-1-基； R8為H； R10為苯基；且 R9為5-氯-4-甲基-咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1與R2連接形成5-元環； R6為H； R7為3-(1，1′-聯苯)-基； R8為H； R10為苯基；且 R9為咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷基； R6與R7連接形成5-元螺環，其中所述螺環與苯并環(benzo ring)稠合； R8為H； R10為苯基；且 R9為咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷氧烷基； R6為烷基； R7為苯基； R8為H； R10為苯基；且 R9為咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為芳烷基； R6與R7連接形成5-元螺環，其中所述螺環與苯并環稠合； R8為H； R10為烷氧基取代的苯基；且 R9為咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為(烷氧基)芳基-烷基-； R6與R7連接形成5-元螺環，其中所述螺環與苯并環稠合； R8為H； R10為(烷氧基取代的)芳基；且 R9為咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷氧基-烷基-； R6為烷基； R7為被鹵素取代的苯基； R8為H； R10為(烷氧基取代的)芳基；且 R9為咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷氧基-烷基-； R6為烷基； R7為被鹵素取代的苯基； R8為H； R10為(烷氧基取代的)芳基；且 R9為4-烷基-咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷氧基-烷基-； R6與R7連接形成5-元螺環； R8為H； R10為(烷氧基取代的)芳基；且 R9為4-烷基-咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷氧基-烷基-； R6與R7連接形成5-元螺環，其中所述螺環與苯并環稠合； R8為H； R10為(烷氧基取代的)芳基；且 R9為4-烷基-咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷氧基-烷基-； R6與R7連接形成5-元螺環，其中所述螺環與苯并環稠合； R8為H； R10為(烷氧基取代的)芳基；且 R9為5-鹵素-4-烷基-咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷氧基-烷基-； R6與R7連接形成5-元螺環； R8為H； R10為(烷氧基取代的)芳基；且 R9為4-烷基-咪唑-1-基。
另一種實施方案中，本申請公開一種化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中U為N； R1為H； R2為烷氧基-烷基-； R6為烷基； R7為被鹵素取代的苯基； R8為H； R10為(烷氧基取代的)芳基；且 R9為5-鹵素-4-烷基-咪唑-1-基。
其它實施方案涉及上述實施方案中的任一種，其中R1與R8彼此為順式，代替反式，意即上式具有部分

代替
其它實施方案涉及上述實施方案中的任一種，其中R6具有以下立體化學
其它實施方案涉及上述實施方案中的任一種，其中R7具有以下立體化學
因此，其它實施方案涉及上述實施方案中的任一種，其中R6和R7具有以下立體化學
其它實施方案涉及上述實施方案中的任一種，其中R6和R7具有以下立體化學
本發明化合物的示例性基團示于表1中(化合物1至9)。
表1 (化合物1至9)

本發明的代表性化合物還包括化合物10至161(下表3至13)、162(以下方法M)、163(以下方法N)和164(以下方法O)。
因此，本發明的一種實施方案涉及選自以下的化合物
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-α，α-二甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(對映體A)；
(-)-(8E)-3-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(對映體)；
(+)-(8′E)-6-氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](對映體)；
(8E)-3-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(對映體A)；
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3，6(S)-二甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪；
(8Z)-3-(4-氟苯基)-5，6-二氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3，6，6-三甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪；
(8E)-3-(3，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇；
(+)-(8′E)-5-氟基-2，3，5′，6′，7′，8′-六氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[1H-茚-1，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]；
(8′E)-6，8-二氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](對映體A)；
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3，6(R)-二甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪；
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(對映體A)；
(8E)-3-(3，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶；
(-)-(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶；
(8E)-3-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3，6(R)-二甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(單一非對映異構體)；
(-)-(8′E)-5′，6′，7′，8′-四氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-1-甲基螺[3H-吲哚-3，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]-2(1H)-酮(對映體)；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶；
5-(4-氟苯基)-3-[(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基]-α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-乙醇；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-3-(甲氧基甲基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-α，α-二甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(對映體A)；
(-)-(8′E)-5-氟-5′，6′，7′，8′-四氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[3H-吲哚-3，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]-2(1H)-酮；
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(對映體B)；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(對映體A)；
(8E)-3-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-α-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非對映異構體2)；
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(對映體A)；
(+)-(8′E)-7-氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]；
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪；
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(對映體B)；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-α-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非對映異構體4)；
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-α-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非對映異構體2)；和
(+)-(8′E)-2，3，5′，6′，7′，8′-六氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](對映體B)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-α，α-二甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(對映體A)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(-)-(8E)-3-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(對映體)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(+)-(8′E)-6-氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](對映體)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(對映體A)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3，6(S)-二甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8Z)-3-(4-氟苯基)-5，6-二氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3，6，6-三甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(3，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(+)-(8′E)-5-氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[1H-茚-1，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8′E)-6，8-二氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](對映體A)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3，6(R)-二甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(對映體A)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(3，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(-)-(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3，6(R)-二甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(單一非對映異構體)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(-)-(8′E)-5′，6′，7′，8′-四氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-1-甲基螺[3H-吲哚-3，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]-2(1H)-酮(對映體)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
5-(4-氟苯基)-3-[(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基]-α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-乙醇。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-3-(甲氧基甲基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-α，α-二甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(對映體A)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(-)-(8′E)-5-氟-5′，6′，7′，8′-四氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[3H-吲哚-3，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]-2(1H)-酮。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-(4-甲氧苯基)-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(對映體B)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(對映體A)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-α-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非對映異構體2)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(對映體A)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(+)-(8′E)-7-氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-3-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(對映體B)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-α-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非對映異構體4)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氫-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]-α-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非對映異構體2)。
本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
(+)-(8′E)-2，3，5′，6′，7′，8′-六氫-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亞甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](對映體B)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物1(參見表2)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物2(參見表2)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物3(參見表2)。
因此，本發明的另一種實施方案涉及化合物4(參見表2)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物5(參見表2)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物6(參見表2)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物7(參見表2)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物8(參見表2)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物9(參見表2)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物10(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物11(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物12(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物13(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物14(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物15(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物16(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物17(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物18(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物19(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物20(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物21(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物22(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物23(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物24(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物25(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物26(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物27(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物28(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物29(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物30(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物31(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物32(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物33(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物34(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物35(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物36(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物37(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物38(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物39(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物40(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物41(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物42(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物43(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物44(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物45(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物46(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物47(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物48(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物49(參見表3)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物50(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物51(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物52(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物53(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物54(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物55(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物56(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物57(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物58(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物59(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物60(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物61(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物62(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物63(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物64(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物65(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物66(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物67(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物68(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物69(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物70(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物71(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物72(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物73(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物74(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物75(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物76(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物77(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物78(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物79(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物80(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物81(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物82(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物83(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物84(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物85(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物86(參見表5)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物87(參見表5)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物88(參見表5)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物89(參見表5)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物90(參見表5)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物91(參見表5)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物92(參見表5)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物93(參見表5)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物94(參見表5)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物95(參見表5)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物96(參見表5)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物97(參見表6)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物98(參見表6)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物99(參見表6)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物100(參見表6)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物101(參見表7)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物102(參見表7)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物103(參見表8)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物104(參見表8)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物105(參見表8)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物106(參見表8)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物107(參見表9)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物108(參見表9)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物109(參見表9)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物110(參見表10)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物111(參見表10)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物112(參見表10)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物113(參見表10)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物114(參見表10)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物115(參見表10)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物116(參見表10)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物117(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物118(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物119(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物120(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物121(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物122(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物123(參見表4)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物124(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物125(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物126(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物127(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物128(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物129(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物130(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物131(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物132(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物133(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物134(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物135(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物136(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物137(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物138(參見表11)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物139(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物140(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物141(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物142(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物143(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物144(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物145(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物146(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物147(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物148(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物149(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物150(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物151(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物152(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物153(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物154(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物155(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物156(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物157(參見表12)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物158(參見表13)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物159(參見表13)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物160(參見表13)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物161(參見表13)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物162(參見方法M)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物163(參見方法N)。
本發明的另一種實施方案涉及化合物164(參見方法O)。
本發明的其它實施方案涉及上文針對化合物1至164中的任一種的任一種實施方案的藥學上可接受的鹽。
本發明的其它實施方案涉及上文針對化合物1至164中的任一種的任一種實施方案的藥學上可接受的酯。
本發明的其它實施方案涉及上文針對化合物1至164中的任一種的任一種實施方案的的溶劑合物。
本發明的一種實施方案涉及式I化合物。
本發明的另一種實施方案涉及式I化合物的藥學上可接受的鹽。
本發明的另一種實施方案涉及式I化合物的藥學上可接受的酯。
本發明的另一種實施方案涉及式I化合物的溶劑合物。
本發明的另一種實施方案涉及分離形式的式I化合物。
本發明的另一種實施方案涉及純形式的式I化合物。
本發明的另一種實施方案涉及純的、分離形式的式I化合物。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物的藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物的藥學上可接受的酯，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物的溶劑合物，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物和有效量的一種或多種(例如一種)其它藥物活性成分(例如藥物)，以及藥學上可接受的載體。其它藥物活性成分的實例包括但不限于選自以下的藥物(a)有用于治療阿爾茨海默氏病的藥物；(b)有用于抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積的藥物；(c)有用于治療神經變性疾病的藥物；以及(d)有用于抑制γ-分泌酶的藥物。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物和有效量的一種或多種BACE抑制劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰-和/或丁酰膽堿酯酶抑制劑)，以及藥學上可接受的載體。
式I化合物可用作γ分泌酶調節劑，且可用于治療和預防疾病，例如中樞神經系統病癥，比如阿爾茨海默氏病和唐氏綜合癥。
因此，本發明的另一種實施方案涉及調節(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括對需要此類治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明的另一種實施方案涉及調節(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的式I化合物。
本發明的另一種實施方案涉及治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明的另一種實施方案涉及治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的式I化合物。
本發明的另一種實施方案涉及抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明的另一種實施方案涉及抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的式I化合物。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的式I化合物。
本發明還提供聯合療法，其用于(1)調節γ-分泌酶；或(2)治療一種或多種神經變性疾病；或(3)抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積；或(4)治療阿爾茨海默氏病。該聯合療法涉及包括給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物以及給予有效量的一種或多種(例如一種)其它藥物活性成分(例如藥物)的方法。式I化合物和其它藥物可單獨(即，各自處于其自身的單獨劑型中)給予，或式I化合物可與其它藥物組合在相同劑型中。
因此，本發明的其它實施方案涉及本文中所述的治療方法或抑制方法中的任一種，其中聯合使用有效量的式I化合物和有效量的一種或多種選自以下的其它藥物活性成分BACE抑制劑(β分泌酶抑制劑)、毒蕈堿拮抗劑(例如m1激動劑或m2拮抗劑)、膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰-和/或丁酰膽堿酯酶抑制劑)；γ分泌酶抑制劑；γ分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾類抗炎藥；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗-淀粉樣蛋白抗體；維生素E；煙堿性乙酰膽堿受體激動劑；CB1受體逆激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA逆激動劑；淀粉樣蛋白聚集的抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝(ezetimibe))。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，鹽酸多奈培齊(donepezil))，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的式I化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，鹽酸多奈培齊(donepezil))，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物和有效量的一種或多種選自A β抗體抑制劑、γ分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑的化合物。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物和有效量的一種或多種BACE抑制劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的艾斯能(Exelon)(利凡斯的明(rivastigmine))。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的益智膠囊(Cognex)(他克林(tacrine))。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的τ激酶抑制劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種τ激酶抑制劑(例如GSK3β抑制劑、cdk5抑制劑、ERK抑制劑)。
本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種抗-Aβ接種疫苗(vaccination)(主動免疫)。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種APP配體。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種正調節胰島素降解酶和/或中性溶酶(neprilysin)的藥劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種膽固醇降低劑，所述膽固醇降低劑例如為他汀類，如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)；和膽固醇吸收抑制劑，比如依澤替米貝。
本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種貝特類(例如氯貝丁酯(clofibrate)、氯貝胺(Clofibride)、依托貝特(Etofibrate)、氯貝丁酯鋁)。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種LXR激動劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種LRP模擬物。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種5-HT6受體拮抗劑。
本發明的另一種實施方案涉及療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種煙堿性受體激動劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種H3受體拮抗劑。
本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種組蛋白脫乙酰酶抑制劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種hsp90抑制劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種m1毒蕈堿受體激動劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種5-HT6受體拮抗劑、mGluR1或mGluR5正變構調節劑(positive allosteric modulator)或激動劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種mGluR2/3拮抗劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種可減少神經炎癥的消炎藥。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種前列腺素EP2受體拮抗劑。
本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種PAI-1抑制劑。
本發明還提供治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種可誘發Aβ流出(Abeta efflux)的藥劑(如凝溶膠蛋白(gelsolin))。
本發明還提供治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的式I化合物。
本發明還提供治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，鹽酸多奈培齊)，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明還提供治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的式I化合物和有效量的一種或多種(例如一種)膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，鹽酸多奈培齊)，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明還提供治療輕度認知損害的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療青光眼的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療腦淀粉樣血管病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療中風的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療癡呆癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療小神經膠質細胞增生的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療腦部炎癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供治療嗅覺功能喪失的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物。
本發明還提供組合(即，藥物組合物)，其包含與有效量的一種或多種化合物聯合的有效量的一種或多種(例如一種)式I化合物，所述化合物選自膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，鹽酸多奈培齊)，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)、Aβ抗體抑制劑、γ分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑。該藥物組合物還包含藥學上可接受的載體。
本發明還提供試劑盒，其在單一包裝中的單獨容器中容納用于聯合使用的藥物組合物，其中一個容器容納藥學上可接受的載體中的有效量的式I化合物，另一個容器(即，第二個容器)容納有效量的另一種藥物活性成分(如上所述)，所述式I化合物與另一種藥物活性成分的聯合用量對下列有效(a)治療阿爾茨海默氏病，或(b)抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積，或(c)治療神經變性疾病，或(d)調節γ-分泌酶的活性。
本發明的另一種實施方案涉及式(I)化合物的藥學上可接受的鹽，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及式(I)化合物的藥學上可接受的酯，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及式(I)化合物的溶劑合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及分離形式的式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及純形式的式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及純的、分離形式的式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物和藥學上可接受的載體，所述式(I)化合物選自II至X。
另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物的藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體，所述式(I)化合物選自II至X。
另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物的藥學上可接受的酯，以及藥學上可接受的載體，所述式(I)化合物選自II至X。
另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物的溶劑合物和藥學上可接受的載體，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物和有效量的一種或多種(例如一種)其它藥物活性成分(例如藥物)，以及藥學上可接受的載體。其它藥物活性成分的實例包括但不限于選自以下的藥物(a)有用于治療阿爾茨海默氏病的藥物；(b)有用于抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積的藥物；(c)有用于治療神經變性疾病的藥物；以及(d)有用于抑制γ-分泌酶的藥物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物和有效量的一種或多種BACE抑制劑，以及藥學上可接受的載體，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰-和/或丁酰膽堿酯酶抑制劑)，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種毒蕈堿拮抗劑(例如m1激動劑或m2拮抗劑)，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的艾斯能(利凡斯的明)，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的益智膠囊(他克林)，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的τ激酶抑制劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種τ激酶抑制劑(例如GSK3β抑制劑、cdk5抑制劑、ERK抑制劑)，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種抗-Aβ疫苗(主動免疫)，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種APP配體，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種正調節胰島素降解酶和/或中性溶酶的藥劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種膽固醇降低劑(例如他汀類，比如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀；及膽固醇吸收抑制劑，比如依澤替米貝)，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種貝特類(例如氯貝丁酯、氯貝胺、依托貝特、氯貝丁酯鋁)，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種LXR激動劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種LRP模擬物，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種5-HT6受體拮抗劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種煙堿性受體激動劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種H3受體拮抗劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種組蛋白脫乙酰酶抑制劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種hsp90抑制劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種m1毒蕈堿受體激動劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種5-HT6受體拮抗劑、mGluR1或mGluR5正變構調節劑或激動劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種mGluR2/3拮抗劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種可減少神經炎癥的消炎藥，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種前列腺素EP2受體拮抗劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種PAI-1抑制劑，以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一種實施方案涉及一種藥物組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)選自II至X的化合物和有效量的一種或多種可誘發A β流出的藥劑(如凝溶膠蛋白)，以及藥學上可接受的載體。
選自II至X的式(I)化合物可用作γ分泌酶調節劑，且可用于治療和預防疾病，例如中樞神經系統病癥(如阿爾茨海默氏病和唐氏綜合癥)，及治療輕度認知損害、青光眼、腦淀粉樣血管病、中風、癡呆癥、小神經膠質細胞增生、腦部炎癥和嗅覺功能喪失。
因此，本發明的另一種實施方案涉及調節(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括對需要此類治療的患者給予有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及調節(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及治療輕度認知損害、青光眼、腦淀粉樣血管病、中風、癡呆癥、小神經膠質細胞增生、腦部炎癥或嗅覺功能喪失的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明的另一種實施方案涉及治療輕度認知損害、青光眼、腦淀粉樣血管病、中風、癡呆癥、小神經膠質細胞增生、腦部炎癥或嗅覺功能喪失的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物選自II至X。
本發明還提供聯合療法，其用于(1)調節γ-分泌酶；或(2)治療一種或多種神經變性疾病；或(3)抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積；或(4)治療阿爾茨海默氏病。該聯合療法涉及包括給予一種或多種(例如一種)式(I)化合物以及給予一種或多種(例如一種)其它藥物活性成分(例如藥物)的方法。式(I)化合物和其它藥物可單獨(即，各自處于其自身的單獨劑型中)給予，或式(I)化合物可與其它藥物組合在相同劑型中。
因此，本發明的其它實施方案涉及本文中所述的治療方法或抑制方法中的任一種，其中聯合使用式(I)化合物和有效量的一種或多種選自以下的其它藥物活性成分BACE抑制劑(β分泌酶抑制劑)；毒蕈堿拮抗劑(例如m1激動劑或m2拮抗劑)；膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰-和/或丁酰膽堿酯酶抑制劑)；γ分泌酶抑制劑；γ分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾類抗炎藥；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗-淀粉樣蛋白抗體；維生素E；煙堿性乙酰膽堿受體激動劑；CB1受體逆激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA逆激動劑；淀粉樣蛋白聚集的抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進劑；PDE-10抑制劑；艾斯能(利凡斯的明)；益智膠囊(他克林)；τ激酶抑制劑(例如GSK3β抑制劑、cdk5抑制劑或ERK抑制劑)；抗-Aβ疫苗；APP配體；正調節胰島素的藥劑、膽固醇降低劑(例如他汀類，如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀)；膽固醇吸收抑制劑(如依澤替米貝)；貝特類(例如氯貝丁酯、氯貝胺、依托貝特和氯貝丁酯鋁)；LXR激動劑；LRP模擬物；煙堿性受體激動劑；H3受體拮抗劑；組蛋白脫乙酰酶抑制劑；hsp90抑制劑；m1毒蕈堿受體激動劑；5-HT6受體拮抗劑；mGluR1；mGluR5；正變構調節劑或激動劑；mGluR2/3拮抗劑；可減少神經炎癥的消炎藥；前列腺素EP2受體拮抗劑；PAI-1抑制劑；以及可誘發Aβ流出的藥劑，例如凝溶膠蛋白。
本發明還提供聯合療法，其用于(1)調節γ-分泌酶；或(2)治療一種或多種神經變性疾病；或(3)抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積；或(4)治療阿爾茨海默氏病。該聯合療法涉及包括給予一種或多種(例如一種)式(I)選自II至X的化合物以及給予一種或多種(例如一種)其它藥物活性成分(例如藥物)的方法。式II至X化合物和其它藥物可單獨(即，各自處于其自身的單獨劑型中)給予，或式II至X化合物可與其它藥物組合在相同劑型中 因此，本發明的其它實施方案涉及本文中所述的治療方法或抑制方法中的任一種，其中聯合使用選自II至X的式(I)化合物和有效量的一種或多種選自以下的其它藥物活性成分BACE抑制劑(β分泌酶抑制劑)；毒蕈堿拮抗劑(例如m1激動劑或m2拮抗劑)；膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰-和/或丁酰膽堿酯酶抑制劑)；γ分泌酶抑制劑；γ分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾類抗炎藥；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗-淀粉樣蛋白抗體；維生素E；煙堿性乙酰膽堿受體激動劑；CB1受體逆激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA逆激動劑；淀粉樣蛋白聚集的抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進劑；PDE-10抑制劑；艾斯能(利凡斯的明)；益智膠囊(他克林)；τ激酶抑制劑(例如GSK3β抑制劑、cdk5抑制劑或ERK抑制劑)；抗-A β疫苗；APP配體；正調節胰島素的藥劑、膽固醇降低劑(例如他汀類，如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀)；膽固醇吸收抑制劑(如依澤替米貝)；貝特類(例如氯貝丁酯、氯貝胺、依托貝特和氯貝丁酯鋁)；LXR激動劑；LRP模擬物；煙堿性受體激動劑；H3受體拮抗劑；組蛋白脫乙酰酶抑制劑；hsp90抑制劑；m1毒蕈堿受體激動劑；5-HT6受體拮抗劑；mGluR1；mGluR5；正變構調節劑或激動劑；mGluR2/3拮抗劑；可減少神經炎癥的消炎藥；前列腺素EP2受體拮抗劑；PAI-1抑制劑；以及可誘發A β流出的藥劑，例如凝溶膠蛋白。
本發明的其它實施方案涉及本文中所述的治療方法或抑制方法中的任一種，其中聯合使用選自II至X的式(I)化合物和有效量的一種或多種選自以下的其它藥物活性成分BACE抑制劑(β分泌酶抑制劑)、毒蕈堿拮抗劑(例如m1激動劑或m2拮抗劑)、膽堿酯酶抑制劑(例如乙酰-和/或丁酰膽堿酯酶抑制劑)；γ分泌酶抑制劑；γ分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾類抗炎藥；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗-淀粉樣蛋白抗體；維生素E；煙堿性乙酰膽堿受體激動劑；CB1受體逆激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA逆激動劑；淀粉樣蛋白聚集的抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進劑；PDE-10抑制劑；以及膽固醇吸收抑制劑(例如依澤替米貝)。
本發明的其它實施方案涉及本文中所述的治療方法或抑制方法中的任一種，其中聯合使用選自II至X的式(I)化合物和有效量的一種或多種選自以下的其它藥物活性成分艾斯能(利凡斯的明)；益智膠囊(他克林)；τ激酶抑制劑(例如GSK3β抑制劑、cdk5抑制劑或ERK抑制劑)；抗-A β疫苗；APP配體；正調節胰島素的藥劑、膽固醇降低劑(例如他汀類，如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀)；膽固醇吸收抑制劑(如依澤替米貝)；貝特類(例如氯貝丁酯、氯貝胺、依托貝特和氯貝丁酯鋁)；LXR激動劑；LRP模擬物；煙堿性受體激動劑；H3受體拮抗劑；組蛋白脫乙酰酶抑制劑；hsp90抑制劑；m1毒蕈堿受體激動劑；5-HT6受體拮抗劑；mGluR1；mGluR5；正變構調節劑或激動劑；mGluR2/3拮抗劑；可減少神經炎癥的消炎藥；前列腺素EP2受體拮抗劑；PAI-1抑制劑；以及可誘發A β流出的藥劑，例如凝溶膠蛋白。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自II至X的式(I)化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，鹽酸多奈培齊)，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效(即，治療有效)量的選自II至X的式(I)化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，鹽酸多奈培齊)，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自的式(I)化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種選自A β抗體抑制劑、γ分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑化合物。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自II至X的式(I)化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種BACE抑制劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括聯合給予有效(即，治療有效)量的選自II至X以及實施例1的化合物的式(I)化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種BACE抑制劑。
本發明的另一種實施方案涉及治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自II至X的式(I)化合物。
本發明的另一種實施方案涉及治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效(即，治療有效)量的選自II至X的式(I)化合物。
本發明的另一種實施方案涉及治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自II至X的式(I)化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，鹽酸多奈培齊)，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明的另一種實施方案涉及治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效(即，治療有效)量的選自II至X的式(I)化合物和有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，鹽酸多奈培齊)，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)。
本發明的另一種實施方案涉及組合(即，藥物組合物)，其包含與有效(即，治療有效)量的一種或多種化合物聯合的有效(即，治療有效)量的一種或多種(例如一種)選自的式(I)化合物，所述化合物選自膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸(±)-2，3-二氫-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，鹽酸多奈培齊)，可作為商標為

的鹽酸多奈培齊得到)、A β抗體抑制劑、γ分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑。該藥物組合物還包含藥學上可接受的載體。
本發明還提供一種試劑盒，其在單一包裝中的單獨容器中容納用于聯合使用的藥物組合物，其中一個容器容納藥學上可接受的載體中的有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物(例如選自II至X的化合物)，另一個容器(即，第二個容器)容納有效量的另一種藥物活性成分(如上文所述)，所述式(I)化合物與另一種藥物活性成分的聯合用量對下列有效(a)治療阿爾茨海默氏病，或(b)抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積，或(c)治療神經變性疾病，或(d)調節γ-分泌酶的活性。
本發明還提供一種試劑盒，其在單一包裝中的單獨容器中容納用于聯合使用的藥物組合物，其中一個容器容納藥學上可接受的載體中的有效量的選自式(I)的化合物(例如選自II至X的化合物)，另一個容器(即，第二個容器)容納有效量的另一種藥物活性成分(如上文所述)，所述式(I)化合物與另一種藥物活性成分的聯合用量對下列有效(a)治療阿爾茨海默氏病，或(b)抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織(例如腦)之中、之上或周圍沉積，或(c)治療神經變性疾病，或(d)調節γ-分泌酶的活性。
本發明的其它實施方案涉及上述治療方法、藥物組合物或試劑盒中的任一種，其中式I化合物為化合物1至164中的任一種。
本發明的其它實施方案涉及上述治療方法、藥物組合物或試劑盒的任一種，其中式I化合物為表14中的任一種化合物。
膽堿酯酶抑制劑的實例為他克林、多奈培齊、利凡斯的明、加蘭他敏(galantamine)、吡斯的明(pyridostigmine)和新斯的明(neostigmine)，其中優選他克林、多奈培齊、利凡斯的明和加蘭他敏。
m1激動劑的實例為本領域所已知。m2拮抗劑的實例也為本領域所已知；具體地，m2拮抗劑公開于美國專利5,883,096；6,037,352；5,889,006；6,043,255；5,952,349；5,935,958；6,066,636；5,977,138；6,294,554；6,043,255和6,458,812中；以及WO03/031412中，所有這些通過引用并入本文。
BACE抑制劑的實例包括以下文獻中描述的那些06/02/2005公布的US2005/0119227(還參見02/24/2005公布的WO2005/016876)、02/24/2005公布的US2005/0043290(還參見02/17/2005公布的WO2005/014540)、06/30/2005公布的WO2005/058311(還參見03/29/2007公布的US2007/0072852)、05/25/2006公布的US2006/0111370(還參見06/22/2006公布的WO2006/065277)、02/23/2007提交的序列號為11/710582的美國申請、02/23/2006公布的US2006/0040994(還參見02/09/2006公布的WO2006/014762)、02/09/2006公布的WO2006/014944(還參見02/23/2006公布的US2006/0040948)、12/28/2006公布的WO2006/138266(還參見01/11/2007公布的US2007/0010667)、12/28/2006公布的WO2006/138265、12/28/2006公布的WO2006/138230、12/28/2006公布的WO2006/138195(還參見12/14/2006公布的US2006/0281729)、12/28/2006公布的WO2006/138264(還參見03/15/2007公布的US2007/0060575)、12/28/2006公布的WO2006/138192(還參見12/14/2006公布的US2006/0281730)、12/28/2006公布的WO2006/138217(還參見12/21/2006公布的US2006/0287294)、05/03/2007公布的US2007/0099898(還參見05/03/2007公布的WO2007/050721)、05/10/2007公布的WO2007/053506(還參見05/03/2007公布的US2007/099875)、06/07/2007提交的序列號為11/759336的美國申請、12/12/2006提交的序列號為60/874362的美國申請和12/12/2006提交的序列號為60/874419的美國申請，每一篇的公開內容通過引用并入本文。
如上文及貫穿本公開內容中所使用的下列術語，除非另有說明，應理解具有下述含義 ″TBAF″表示四丁基氟化銨。
″至少一種″表示一種或多于一種，例如1、2或3種，或在另一實例中為1或2種，或在另一實例中為1種。
涉及使用本發明化合物的″一種或多種″表示使用一種或多于一種化合物，例如1、2或3種，或在另一實例中為1或2種，或在另一實例中為1種。
″患者″包括人和動物兩者。
″哺乳動物″表示人和其它哺乳動物。
應注意的是，本文中式I及其它式的碳可被1至3個硅原子置換，只要所有化合價(valency)要求得到滿足。
″烷基″表示脂族烴基，其可為直鏈或支鏈的，且在鏈中包含約1至約20個碳原子。優選的烷基在鏈中含有約1至約12個碳原子。更優選的烷基在鏈中含有約1至約6個碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)被連接至線性烷基鏈。″低級烷基″表示在鏈中具有約1至約6個碳原子，可為直鏈或支鏈的基團。″烷基″可為未取代的或任選被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟基(例如＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、羧基和-C(O)O-烷基。適當烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基和叔-丁基。
″烯基″表示含有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，其可為直鏈或支鏈的，并在鏈中包含約2至約15個碳原子。優選的烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子；更優選在鏈中具有約2至約6個碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)被連接至線性烯基鏈。″低級烯基″表示在鏈中具有約2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈的。″烯基″可為未取代的或任選被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。適當烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″亞烷基″表示通過從上文所定義的烷基脫除一個氫原子所獲得的雙官能團。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
″炔基″表示含有至少一個碳-碳叁鍵的脂族烴基，其可為直鏈或支鏈的，并在鏈中包含約2至約15個碳原子。優選的炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子；更優選在鏈中具有約2至約4個碳原子。支鏈表示一個或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)被連接至線性炔基鏈。″低級炔基″表示在鏈中具有約2至約6個碳原子，其可為直鏈或支鏈的。適當炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。″炔基″可為未取代的或任選被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、芳基和環烷基。
″芳基″表示芳族單環或多環環系統，其包含約6至約14個碳原子(優選約6至約10個碳原子)。芳基可任選被一個或多個可以相同或不同，如本文定義的″環系統取代基″取代。適當芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
″雜芳基″表示芳族單環或多環環系統，其包含約5至約14個環原子(優選約5至約10個環原子)，其中環原子中的一個或多個為除碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。優選的雜芳基含有約5至約6個環原子。″雜芳基″可任選被一個或多個可以相同或不同，如本文定義的″環系統取代基″取代。雜芳基根名稱前的前綴氮雜(吖)、氧雜(噁)或硫雜(噻)分別表示存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。可任選將雜芳基的一個氮原子氧化成相應的N-氧化物。″雜芳基″還可包括與如上所定義的芳基稠合的如上所定義的雜芳基。適當雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術語″雜芳基″還指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″表示芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如前文所述。優選的芳烷基包含低級烷基。適當芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
″烷基芳基″表示烷基-芳基-基團，其中烷基和芳基如前文所述。優選的烷基芳基包含低級烷基。適當烷基芳基的非限制性實例為甲苯基。通過芳基與母體部分鍵合。
″碳環″表示非芳族飽和或不飽和單-或多環狀環系統，其包含約3至約10個碳原子(優選約5至約10個碳原子)。碳環包括如下文定義的環烷基環和環烯基環。因此，碳環的實例包括雙環(例如降冰片基、金剛烷基、降冰片烯基和
雙環[3.3.1]壬烷。
碳環任選被一個或多個獨立選擇的如下文定義的″環系統取代基″取代。
″環烷基″表示非芳族單-或多環狀環系統，其包含約3至約10個碳原子(優選約5至約10個碳原子)。優選的環烷基環含有約5至約7個環原子。環烷基可任選被一個或多個可以相同或不同、如上文定義的″環系統取代基″取代。適當單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。適當多環環烷基的非限制性實例包括1-十氫萘基、降冰片基、金鋼烷基等。
″環烷基烷基″表示經由烷基部分(如上所定義)與母核連接的如上所定義的環烷基部分。適當環烷基烷基的非限制性實例包括環己基甲基、金鋼烷基甲基等。
″環烯基″(或″碳環烯基″)表示包含約3至約10個碳原子(優選約5至約10個碳原子)的非芳族單或多環系統，其含有至少一個碳-碳雙鍵。優選的環烯基環含有約5至約7個環原子。環烯基可任選被一個或多個可以相同或不同、如上文定義的″環系統取代基″取代。適當單環環烯基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1，3-二烯基等。適當多環環烯基的非限制性實例為降冰片烯基。
″環烯基烷基″表示經由烷基部分(如上所定義)與母核連接的如上所定義的環烯基部分。適當環烯基烷基的非限制性實例包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基等。
″鹵素″表示氟、氯、溴或碘。優選為氟、氯和溴。″鹵素(halo)″指氟(fluoro)、氯(chloro)、溴(bromo)或碘(iodo)。
″環系統取代基″表示連接于芳族或非芳族環系統的取代基，其例如置換環系統上的可利用氫。環系統取代基可以相同或不同，各自獨立選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳基硫基、芳基烷硫基、雜芳基烷硫基、環烷基、雜環基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟基(例如＝N-OH)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，且獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基和芳烷基。″環系統取代基″也可表示單一部分，其同時置換環系統的兩個相鄰碳原子上的兩個可利用氫(每個碳上一個H)。此類部分的實例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下的部分
″雜芳基烷基″表示經由烷基部分(如上所定義)與母核連接的如上所定義的雜芳基部分。適當雜芳基的非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″雜環基″表示包含約3至約10個環原子(優選約5至約10個環原子)的非芳族飽和單環或多環系統，其中該環系統中的一個或多個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。該環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環基含有約5至約6個環原子。雜環基根名稱前的前綴氮雜(吖)、氧雜(噁)或硫雜(噻)分別表示存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜環基環中的任何-NH可以被保護形式存在，例如作為-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團等；此類保護也考慮為本發明的一部分。雜環基可任選被一個或多個可以相同或不同、如本文定義的″環系統取代基″取代。雜環基的氮或硫原子可任選被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當單環雜環基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、內酰胺、內酯等。″雜環基″還可表示單一部分(例如羰基)，其同時置換環系統的相同碳原子上的兩個可利用氫。此類部分的實例為吡咯烷酮
″雜環基烷基″表示經由烷基部分(如上所定義)與母核連接的如上所定義的雜環基部分。適當雜環基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″雜環烯基″表示包含約3至約10個環原子(優選約5至約10個環原子)的非芳族單環或多環系統，其中該環系統中的一個或多個原子為除碳以外的元素，例如單獨或組合的氮、氧或硫。且其含有至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。該環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環烯基雜含有約5至約6個環原子。雜環烯基根名稱前的前綴氮雜(吖)、氧雜(噁)或硫雜(噻)分別表示存在至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜環烯基可任選被一個或多個″環系統取代基″取代，其中″環系統取代基″如上所定義。雜環烯基的氮或硫原子可任選被氧化成相應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適當雜環烯基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基(dihydrothiophenyl)、二氫硫代吡喃基等。″雜環烯基″還可表示單一部分(例如羰基)，其同時置換環系統的相同碳原子上的兩個可利用氫。此類部分的實例為吡咯啉酮(pyrrolidinone)
″雜環烯基烷基″表示經由烷基部分(如上所定義)與母核連接的如上所定義的雜環烯基部分。
應注意的是，在本發明的含有雜原子的環系統中，在與N、O或S相鄰的碳原子上不存在羥基，以及在與另一個雜原子相鄰的碳上不存在N或S基團。因此，例如，在以下環中
沒有-OH與標記為2和5的碳直接連接。
還應注意的是，互變異構形式，例如以下部分
在本發明的某些實施方案中，視為等價物。
″炔基烷基″表示炔基-烷基-基團，其中炔基和烷基如前文所述。優選的炔基烷基含有低級炔基和低級烷基。通過烷基與母體部分鍵合。適當炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。
″雜芳基烷基″表示雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基和烷基如前文所述。優選的雜芳基烷基含有低級烷基。適當芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
″羥烷基″表示HO-烷基-基團，其中烷基如前文所定義。優選的羥烷基含有低級烷基。適當羥烷基的非限制性實例包括羥甲基與2-羥乙基。
″酰基″表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團，其中各種基團如前文所述。通過羰基與母體部分鍵合。優選的酰基含有低級烷基。適當酰基的非限制性實例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″表示芳基-C(O)-基團，其中芳基如前文所述。通過羰基與母體部分鍵合。適當基團的非限制性實例包括苯甲酰基與1-萘甲酰基。
″烷氧基″表示烷基-O-基團，其中烷基如前文所述。適當烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基和正-丁氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
″芳氧基″表示芳基-O-基團，其中芳基如前文所述。適當芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基團，其中芳烷基如前文所述。適當芳烷氧基的非限制性實例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
″烷硫基″表示烷基-S-基團，其中烷基如前文所述。適當烷硫基的非限制性實例包括甲硫基和乙硫基。通過硫與母體部分鍵合。
″芳硫基″表示芳基-S-基團，其中芳基如前文所述。適當芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分鍵合。
″芳烷基硫基″表示芳烷基-S-基團，其中芳烷基如前文所述。適當芳基烷硫基的非限制性實例為芐硫基。通過硫與母體部分鍵合。
″烷氧羰基″表示烷基-O-CO-基團。適當烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基團。適當芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基與萘氧基羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基團。適當芳烷氧基羰基的非限制性實例為芐氧羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
″烷基磺酰基″表示烷基-S(O2)-基團。優選的基團為其中烷基為低級烷基的那些。通過磺酰基與母體部分鍵合。
″芳基磺酰基″表示芳基-S(O2)-基團。通過磺酰基與母體部分鍵合。
術語″取代的″表示指定原子上的一個或多個氫被選自所指示的基團置換，條件是，在現有情況下不超過所指定原子的正常化合價(valency)，且該取代形成穩定的化合物。只有在此類組合形成穩定的化合物下才允許取代基和/或變量的組合。″穩定的化合物″或″穩定的結構″表示這樣的化合物，其足夠強健而從反應混合物的分離中留存至有用純度，及配制成有效的治療劑。
術語″任選取代″表示用特定基團、原子團或部分進行的任選取代。
關于化合物的術語″純化的″、″純化形式″或″分離、純化形式″指所述化合物從合成方法(例如從反應混合物)或天然來源或其組合中分離后的物理狀態。因此，關于化合物的術語″純化的″、″純化形式″或″分離、純化形式″指所述化合物在得自本文所述或本領域技術人員所熟知的一種或多種純化方法(例如色譜、重結晶等)后的物理狀態，其純度足以通過本文所述或本領域技術人員所熟知的標準分析技術來表征。
還應注意的是，在本文的正文、方案、實施例及表中具有未滿足化合價的任何碳以及雜原子被假定具有足夠數目的氫原子以滿足所述化合價。
當將化合物中的官能團稱為″受保護的″時，這表示所述基團為修飾形式(modified form)，以在使化合物經受反應時，阻止受保護位置處發生不希望的副反應。適當保護基將由本領域普通技術人員以及通過參考標準教科書而明了，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(有機合成中的保護基)(1991)，Wiley，New York。
當任何變量(例如芳基、雜環、R2等)在任何成分中或在式I中出現超過一次時，其在每次出現時的定義與其在每一其它出現時的定義無關。
本文中使用的術語″組合物″意欲涵蓋包含特定量的特定成分的產品，以及直接或間接從特定量的特定成分的組合所得到的任何產品。
本發明化合物的前藥和溶劑合物也意欲被涵蓋于本文中。前藥的討論提供于下列文獻中T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery System(前藥作為新穎遞送系統)，(1987)A.C.S.論文集的14，以及Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物設計中的生物可逆載體)，(1987)Edward B.Roche編，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。術語″前藥″表示在體內被轉化而產生式I化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)。可通過各種機制(例如通過代謝或化學過程)發生所述轉化，例如通過血液中的水解。前藥用途的討論提供于下列文獻中T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystem(前藥作為新穎遞送系統)，(1987)A.C.S.論文集第14卷，以及BioreversibleCarriers in Drug Design(藥物設計中的生物可逆載體)，(1987)Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。
例如，如果式I化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團，則前藥可包含通過用一種基團置換酸基的氫原子所形成的酯，所述基團例如為(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰-(C1-C2)烷基，以及哌啶子基-、吡咯烷基(pyrrolidino)-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。
同樣地，如果式I化合物含有醇官能團，則前藥可通過用一種基團置換醇基的氫原子而形成，所述基團例如為(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳酰基及α-氨酰基(aminoacyl)或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基獨立選自天然存在的L-氨基酸類，P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由脫除半縮醛形式的碳水化合物的羥基所形成的基團)等。
如果式I化合物并有胺官能團，則前藥可通過用一種基團置換胺基中的氫原子而形成，所述基團例如為R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自獨立為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、芐基；或R-羰基為天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)Oy1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或芐基；-C(OY2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基，且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基，且Y5為單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基、嗎啉并、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一種或多種本發明化合物可以非溶劑化形式以及與藥學上可接受的溶劑(如水、乙醇等)的溶劑化形式存在，且本發明意欲包括溶劑化形式和非溶劑化形式兩者。″溶劑合物″表示本發明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。該物理締合涉及不同程度的離子鍵合和共價鍵合，包括氫鍵合。在某些情況中，將能夠分離溶劑合物，例如當一個多個溶劑分子被并入結晶固體的晶格中時。″溶劑合物″涵蓋溶液相和可分離的溶劑合物兩者。適當溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″為其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。
可任選將一種或多種本發明化合物轉化成溶劑合物。一般已知溶劑合物的制備。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌劑氟康唑(fluconazole)在乙酸乙酯中以及自水的溶劑合物的制備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備由E.C.van Tonder等人，AAPSPharmSciTech.，5(1)，論文12(2004)；以及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一種典型的非限制性方法涉及在高于環境溫度下，使本發明化合物溶解于所需量的所需溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，并使所述溶液以足以形成晶體的速率冷卻，然后通過標準方法分離晶體。分析技術(例如I.R.光譜)顯示溶劑(或水)存在于作為溶劑合物(或水合物)的晶體中。
關于用于藥物組合物、治療方法或試劑盒中的式I化合物或另一種藥物的量的″有效量″表示治療有效量。
″有效量″或″治療有效量″表示描述有效抑制上文所指出疾病，且因此產生所需的治療、改善、抑制或預防效果的本發明化合物或組合物的量。
式I化合物可形成鹽，其也在本發明的范圍內。應理解，除非另有說明，對本文的式I化合物的提及包括提及其鹽。本文使用的術語″鹽″表示與無機和/或有機酸形成的酸式鹽，以及與無機和/或有機堿形成的堿式鹽。此外，當式I化合物含有堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)兩者時，可以形成兩性離子(″內鹽″)，且包括在本文使用的術語″鹽″內。優選藥學上可接受(即，無毒性、生理學上可接受)的鹽，但是其它鹽也是有用的。例如可通過使式I化合物與一定量(例如等量)的酸或堿在介質中(例如鹽沉淀于其中的介質，或在水性介質中)反應，然后冷凍干燥來形成式I化合物的鹽。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(也稱為甲苯磺酸鹽(tosylate))等。此外，一般認為適用于從堿性藥物化合物形成藥學上有用的鹽的酸討論于例如以下文獻中P.Stahl等人，Camille G(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use(藥物鹽手冊，性質、選擇及用途)。(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(制藥科學期刊)(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(國際制藥學期刊)(1986)33201-217；Anderson等人，The Practiceof Medicinal Chemistry(藥物化學實踐)(1996)，Academic Press，NewYork；以及TheOrange Book(橘皮書)(食品與藥物管理局，Washington，D.C.，在其網站上)。這些公開內容通過引用并入本文。
示例性堿式鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，例如鈉、鋰及鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽；與有機堿(例如有機胺)例如二環己基胺、叔-丁基胺的鹽；以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。堿性含氮基團可用試劑季銨化(quarternized)，所述試劑例如低級烷基鹵(例如甲基氯、乙基氯、丁基氯、甲基溴、乙基溴、丁基溴、甲基碘、乙基碘和丁基碘)、二烷基硫酸酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基氯、月桂基氯、硬脂基氯、癸基溴、月桂基溴、硬脂基溴、癸基碘、月桂基碘及硬脂基碘)、芳烷基鹵(例如芐基溴和苯乙基溴)等。
所有此類酸式鹽和堿式鹽意欲為本發明范圍內的藥學上可接受的鹽，且就本發明的目的而言，認為所有酸及堿式鹽與相應化合物的游離形式等價。
本發明化合物的藥學上可接受的酯包括下列組(1)通過羥基酯化所獲得的羧酸酯，其中酯群組(grouping)的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔-丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，其任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨酰基或L-異亮氨酰基)；(4)膦酸酯；以及(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可進一步被例如C1-20醇或其反應性衍生物，或被2，3-二-(C6-24)酰基甘油酯化。
式I化合物及其鹽、溶劑合物、酯和前藥可以其互變異構形式存在(例如作為酰胺、烯醇、酮(keto)或亞氨醚)。所有此類互變異構形式涵蓋在本文中，作為本發明的一部分。
式I化合物可含有不對稱或手性中心，因此以不同的立體異構形式存在。所意欲的是，式I化合物的所有立體異構形式及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明的一部分。此外，本發明包含所有幾何異構體和位置異構體。例如，如果式I化合物并有雙鍵或稠合環，則順式-形式和反式-形式兩者以及混合物包含在本發明的范圍內。
可基于其物理化學差異，通過本領域技術人員所熟知的方法(例如通過色譜和/或分級結晶)將非對映異構體混合物分離成其單獨的非對映異構體。可通過以下方式分離對映體通過與適當的旋光活性化合物(例如手性助劑，如手性醇或Mosher氏酰基氯)反應，使對映體混合物轉化成非對映異構體混合物，分離非對映異構體，使單獨的非對映異構體轉化(例如水解)成為相應的純對映體。此外，一些式I化合物可為阻轉異構體(例如取代的聯芳基)，且被認為是本發明的一部分。對映體也可使用手性HPLC柱進行分離。
還可能的是，式I化合物可以不同的互變異構體形式存在，且所有此類形式包含在本發明的范圍內。此外例如，該化合物的所有酮-烯醇以及亞胺-烯胺形式包含在本發明中。
本發明化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥，以及前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構體(例如幾何異構體、旋光異構體等)，例如可由于各種取代基上的不對稱碳所致而存在的那些，包括對映體形式(其甚至可在不存在不對稱碳的情況下存在)、旋轉異構體形式、阻轉異構體及非對映異構體形式涵蓋在本發明的范圍內，位置異構體(例如4-吡啶基與3-吡啶基)。(例如，如果式I化合物并有雙鍵或稠合環，則順式-形式和反式-形式兩者以及混合物包含在本發明的范圍內。此外例如，該化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式包含在本發明中)。本發明化合物的單獨立體異構體可例如基本上不含其它異構體，或可被混合，例如作為外消旋物，或與所有其它或其它選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可具有如IUPAC 1974建議(Recommendations)所定義的S或R構型。術語″鹽″、″溶劑合物″、″酯″、″前藥″等的使用意欲同等地適用于本發明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯及前藥。
本發明還包含同位素標記的本發明化合物，其與本文所述的那些化合物相同，但以下事實除外一個或多個原子被一個原子質量或質量數不同于通常在自然界所發現的原子質量或質量數的原子所置換。可被并入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素標記的式I化合物(例如用3H和14C標記的那些)有用于化合物和/或底物組織分布分析。因其易于制備和可檢測性，特別優選氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素。此外，用較重的同位素(如氘(即2H))進行取代可提供由于較大的代謝穩定性所產生的某些治療益處(例如，增加體內半衰期或降低劑量需要)，因此在一些情況下可能優選。一般可按照與下文方案和/或實施例中所公開的那些程序類似的程序，通過用適當的同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑，來制備同位素標記的式I化合物。
有意將式I化合物的多晶型物，以及式I化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥的多晶型物包含在本發明中。
根據本發明的化合物可具有藥理學性質；尤其，式I化合物可為γ分泌酶的調節劑(包括抑制劑、拮抗劑等)。
更具體而言，式I化合物有用于治療各種中樞神經系統病癥，例如包括但不限于阿爾茨海默氏病、AIDS相關的癡呆癥、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、視網膜色素變性、脊髓性肌萎縮和小腦退化等。
本發明的另一方面是通過對所述哺乳動物給予治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥來治療患有中樞神經系統疾病或病癥的哺乳動物(例如人)的方法。
優選的劑量為約0.001至500mg式I化合物/公斤體重/天。特別優選的劑量為約0.01至25mg式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物/公斤體重/天。
本發明化合物還可與一種或多種上文所列的其它藥劑聯合使用(一起給予或按序給予)。
本發明化合物還可與一種或多種選自Aβ抗體抑制劑、γ分泌酶抑制劑及β分泌酶抑制劑的化合物聯合使用(一起給予或按序給予)。
如果配制成固定劑量，則此類組合產品采用本文中所述劑量范圍內的本發明化合物以及其劑量范圍內的其它藥物活性劑或治療。
因此，一方面中，本發明包括組合，其包含一定量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥；以及一定量的上文所列的一種或多種其它藥劑，其中化合物/治療的量產生所需的治療效果。
本發明化合物的藥理學性質可通過許多藥理學分析來證實。某些分析稍后在本文件中舉例說明。
本發明還涉及藥物組合物，其包含至少一種式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及至少一種藥學上可接受的載體。
對于從本發明所述的化合物制備藥物組合物而言，惰性的藥學上可接受的載體可為固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5％至約95％的活性成分。適當的固體載體為本領域所已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊可用作適于口服給藥的固體劑型。可在A.Gennaro(編)，Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到藥學上可接受的載體的實例及各種組合物的制備方法。
液體形式的制劑包括溶液、混懸劑和乳劑。作為實例，可提及胃腸外注射用的水或水-丙二醇溶液，或添加甜味劑和不透明劑，用于口服溶液、混懸劑和乳劑。液體形式的制劑還可包括用于鼻內給藥的溶液。
適用于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可與藥學上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體，如氮氣)組合。
還包括這樣的固體形式制劑有意在使用前不久，將其轉化成液體形式的制劑，用于口服或胃腸外給藥。此類液體形式包括溶液、混懸液和乳液。
本發明化合物還可以是可透皮遞送的。透皮組合物可采取乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳劑的形式，并可被包含在基質型或儲庫型的透皮貼劑中，如同本領域中用于該目的的常規方式。
本發明化合物還可以經皮下遞送。
優選地，口服給予化合物。
該藥物制劑優選處于單位劑型中。在此類形式中，將制劑再分成含有適當量(例如達到所需目的的有效量)的活性成分的適當大小的單位劑量。
活性化合物在單位劑量制劑中的量，可以根據具體應用進行變化或調節，從約1mg至約100mg，優選為約1mg至約50mg，更優選為約1mg至約25mg。
所采用的實際劑量可根據患者的需要及被治療病癥的嚴重性而變化。用于具體情況的適當劑量方案的確定在本領域的技術范圍內。為方便起見，可將總日劑量分開，并按需要在一天期間內分次給藥。
將考慮諸如患者的年齡、狀況和身材大小以及被治療癥狀的嚴重性等因素，根據主治醫師的判斷對本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率進行調整。典型推薦的口服給藥用的日劑量方案可為約1mg/天至約500mg/天，優選為1mg/天至200mg/天，以二至四個分劑量給予。
本發明的另一方面是試劑盒，其包含治療有效量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
本發明的又另一方面是試劑盒，其包含一定量的至少一種式I化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及一定量的上文所列的至少一種其它藥劑，其中所述兩種或多種成分的量產生所需的治療效果。
通過以下述制備和實施例對本文所公開的本發明進行舉例說明，其不應解釋為限制本公開內容的范圍。替代的機制途徑以及類似結構，對于本領域技術人員是顯而易見的。試劑和反應條件可根據本領域技術人員的知識加以改變。
在提出NMR數據時，在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上獲得1H譜，且以距Me4Si低磁場的ppm報道，其中質子數、多重性及偶合常數(以赫茲表示)以括號方式顯示。在提出LC/MS數據時，使用Applied Biosystems API-100質譜儀和Shimadzu SCL-10A LC柱進行分析Altech鉑C18，3微米，33mm x 7mm內徑；梯度液流量0分鐘-10％CH3CN，5分鐘-95％CH3CN，7分鐘-95％CH3CN，7.5分鐘-10％CH3CN，9分鐘-終止。給出所觀察的母離子。
可通過其在括號中的縮寫來指稱下列溶劑和試劑 薄層色譜TLC 二氯甲烷CH2Cl2 乙酸乙酯AcOEt或EtOAc 甲醇MeOH 三氟乙酸酯TFA 三乙胺Et3N或TEA 丁氧羰基n-Boc或Boc 核磁共振波譜NMR 液相色譜質譜LCMS 高分辨質譜HRMS 毫升mL 毫摩爾mmol 微升μl 克g 毫克mg 室溫或rt(環境)約25℃ N-溴代琥珀酰亞胺NBS N-氯代琥珀酰亞胺NCS 實施例 方法A
方法A步驟1 修改下述方法，以用于噁二唑啉合成(Tsuge，Otohiko；Kanemasa，Shuji；Suga，Hiroyuki；Nakagawa，Norihiko.Bulletin of the Chemical Socie of Japan(日本化學學會公報)(1987)，60(7)，2463-73)。
在密封管中，于氮氣下，將135mL無水THF中的化合物A1(R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基)，3g)和A2(4.2g)在100℃下加熱至過夜。蒸發溶劑，并使用硅膠柱對殘留物進行色譜純化(用EtOAc/己烷洗脫)，獲得2.7g A3(R1＝H，R8＝H，R10＝3-OMe苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
方法A步驟2 將120mL MeOH中的A3(R1＝H，R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，2.7g)和乙酸鉀(1.4g)冷卻至0℃，然后加入鹽酸羥胺(1g)。將反應混合物攪拌90分鐘，然后蒸發溶劑。使殘留物在EtOAc與鹽水中分配。使有機層經無水Na2SO4干燥，將粗制物在C18反相柱上純化，獲得1gA4(R1＝H，R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。MS(M+1)258。
方法A步驟3 在密封管中，于氮氣下，將A5(R2＝3-MeO-丙基，3mL)和A6(R6＝Me，R7＝對-F-苯基，1.2mL)的混合物與2g

分子篩在50℃下加熱3小時，在室溫下加熱72小時。脫除揮發物，獲得A7(R2＝3-MeO-丙基，R6＝Me，R7＝對-F-苯基)，為油狀物，其未經進一步純化而用于下一步驟。
方法A步驟4 將A4(R1＝H，R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，100mg)、N-氯代琥珀酰亞胺(51.9mg)和吡啶(8μl)在1.2mLDCM中的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入A7(R2＝3-OMe丙基，R6＝Me，R7＝對-F-苯基)和TEA(0.8mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用DCM將其稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。脫除溶劑，經由反相柱純化(用MeCN/含0.1％甲酸的水洗脫)殘留物，獲得產物A8(R1＝H，R2＝3-OMe丙基，R6＝Me，R7＝對-F-苯基，R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)。1H NMR(CDCl3，ppm)7.96(br，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.48-7.44(d，1H)，7.27-7.5(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.12(m，2H)，7.09-7.05(t，1H)，6.96(br，1H)，6.57-6.53(d，1H)，3.89(s，3H)，3.27(s，3H)，3.29-3.14(m，4H)，2.32(s，3H)，1.89(s，3H)，1.55(br，2H).MS(ES-LCMS，M+1)465。
使用與方法A類似的方法合成表2中的化合物。
表2


使用類似于方法A的方法合成表3中的化合物。在表3中，″#″表示化合物編號。
表3








方法B

方法B步驟1 在0℃下，于氮氣氛下，將三乙胺(10.5mL)緩慢加至攪拌的B1(5g)的無水DCM(66mL)懸浮液中。將三甲基氯硅烷(6.4mL)的無水DCM(12mL)溶液緩慢加至上述懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后過濾，以脫除沉淀物。蒸發濾液，將殘留油狀物再溶于150mL乙醚中，攪拌15分鐘，過濾并濃縮，得到5.7g B2。
方法B步驟2 在室溫下，于氮氣氛下，將催化量的三氟甲磺酸三甲基硅酯(trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate)加至B2(4.7g)和A6(3.3g，R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基(carboethoxyl))在33mL無水DCM中的攪拌混合物中。將反應混合物回流48小時，然后冷卻至室溫，先后用冷的NaHCO3∶水(1∶1)和冷的半飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，并脫除溶劑，獲得5g B3(R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基)。
方法B步驟3 于0℃，在氮氣氛下，將B3(R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基)(500mg，1當量)的無水DMF(2.3mL)溶液緩慢加至B4(1.3當量，按照以下參考程序獲得Tsuge，Otohiko；Kanemasa，Shuji；Suga，Hiroyuki；Nakagawa，Norihiko日本化學學會公報(1987)，60(7)，2463-73)的無水DMF(0.5mL)溶液中。將TEA(0.33mL，1.5當量)的無水DMF(0.4mL)溶液緩慢加至上述反應混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用20mL乙醚和20mL半飽和鹽水稀釋。用EtOAc∶己烷(7∶3)萃取水相。用半飽和鹽水洗滌有機相，然后用無水硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，經由快速硅膠柱(flashsilica gel column)純化(用DCM/含1％異丙醇的EtOAc洗脫)殘留物，獲得B5(198mg，R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基)。
1HNMR(CDCl3，ppm)δ7.45-7.42(m，2H)，7.07-7.03(t，2H)，4.27-4.24(m，2H)，4.17-4.10(m，4H)，3.52-3.40(m，1H)，3.36-3.29(m，2H)，3.17-3.14(m，1H)，2.95-2.89(dd，2H)，1.76-1.40(m，2H)，1.31-1.24(m，9H)。
方法B步驟4 將B5(6.2g，R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基)和碘化鈉在90mL丙酮中的混合物在回流下攪拌過夜。用1L乙醚稀釋反應混合物，并劇烈攪拌30分鐘。過濾沉淀物，濾液用鹽水中的硫代硫酸鈉(10.6g)洗滌，并使之在乙醚與鹽水間分配。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發溶劑。通過快速硅膠柱(用DCM/EtOAc洗脫)純化殘留物，獲得3g B6(3g，R6＝對-F-苯基和R7＝乙氧羰基)。
方法B步驟5 于-65℃，在氮氣氛下，將t-BuOK(1.6g)的無水THF(54mL)溶液逐滴添加至B6(5.4g，R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基)的無水THF(40mL)攪拌溶液中。將反應混合物在-65℃～-40℃下攪拌，直至消耗SM。用冰鹽水將反應混合物猝滅，并用EtOAc萃取。將有機相用NH4Cl和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發溶劑。通過快速硅膠柱(用DCM/EtOAc洗脫)純化殘留物，獲得2.2g B7(R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.47-7.41(m，2H)，7.24-7.06(m，2H)，4.34-4.09(m，6H)，3.42-3.30(m，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.78-2.59(m，1H)，2.16-1.60(m，4H)，1.36-1.22(m，9H)。
方法B步驟6 于-70℃，在氮氣氛下，將t-BuOK(733mg)的無水THF(20.5mL)溶液逐滴添加至B7(R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基，2.2g)和A1(1g，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R8＝H)在29.5mL無水THF中的攪拌混合物中。將反應混合物在-70℃～-30℃下攪拌，直至原料消耗。用冰鹽水將反應猝滅，并用EtOAc萃取。將有機相用NH4Cl水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸發溶劑，純化之后獲得B8(R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。通過手性AS柱拆分化合物B8(R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))，并用己烷/含0.1％DEA的異丙醇洗脫，獲得930mgB9的對映體A(R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基及R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))和849mg B10的對映體B(R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
B9的對映體A(R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.68(s，1H)，7.51-7.46(m，3H)，7.22-7.20(d，1H)，7.11-7.07(t，2H)，6.98-6.90(m，3H)，4.36-4.28(m，2H)，3.81(s，3H)，3.58-3.52(m，1H)，2.88-2.82(m，1H)，2.74-2.65(m，2H)，2.26(s，3H)，1.97-1.95(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，1.33-1.29(t，3H).MS(ES-LCMS，M+1)491。
或者，可通過下述程序制備B3
在氮氣下，將三乙胺(40mL，8當量)緩慢加至A6(R6＝Me，R7＝對-F-苯基；5g，1當量)和B1(10.3g，1.3當量)在35mL無水DMF和10mL DCM中的溶液中，同時劇烈攪拌。在0℃下逐滴加入TiCl4(3.6mL，0.9當量)的DCM(29mL)溶液。將反應懸浮液于室溫下劇烈攪拌過夜。將反應混合物與醚混合，過濾，用冰冷鹽水洗滌濾液4次，經無水Na2SO4干燥，獲得6.8g B3(R6＝Me，R7＝對-F-苯基)。
使用與方法B中的那些方法類似的程序制備表4中的化合物。在表4中，″#″表示化合物編號。同樣，在表4中，″E″表示對映體。
表4








方法C
在0℃下，于氮氣氛下，將固體硼氫化鈉(57.3mg)加至B9(400mg；R6＝對-F-苯基，R7＝乙氧羰基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))在9mL MeOH∶EtOH(1∶2)中的攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌1小時，用冰鹽水進行猝滅，并用EtOAc萃取。有機相經無水硫酸鈉干燥，并蒸發。經由反相柱純化(使用MeCN/含0.1％甲酸的水)殘留物，獲得C1(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
C1的對映體A(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.22(s，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.24-7.22(d，1H)，7.11-7.07(t，2H)，6.98-6.91(m，3H)，4.21-4.18(dd，2H)，3.85(s，3H)，3.36-3.30(m，1H)，3.00-2.93(m，1H)，2.71-2.70(m，2H)，2.28(s，3H)，1.99-1.82(m，2H)。MS(ES-LCMS，M+1)449。
使用與方法C中的那些方法類似的方法合成表5中的化合物。在表5中，″#″表示化合物編號。同樣，在表5中，″E″表示對映體。
表5


方法D
在室溫下，于氮氣氛下，將氫化鈉(2mg，60％，在礦油中)和R16-I(16.6mg，R16＝Me)加至C1的外消旋物(7.5mg，R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))在0.2mL無水DMF中的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，以冰鹽水進行猝滅，并用EtOAc萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥，并蒸發。經由反相柱純化(使用MeCN/含0.1％甲酸的水)殘留物，獲得D1的外消旋物(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R16＝Me)。
D1的外消旋物(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R16＝Me)的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.97(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.47(s，1H)，7.24-7.19(d，1H)，7.10-7.01(t，2H)，6.99-6.92(m，3H)，4.08-3.88(dd，2H)，3.84(s，3H)，3.50(s，3H)，3.31-3.25(m，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.80-2.50(m，2H)，2.32(s，3H)，1.93-1.78(m，2H)。MS(ES-LCMS，M+1)463。
使用方法D中的那些方法類似的方法制備表6中的化合物。在表6中，″#″表示化合物編號。同樣，在表6中，″E″表示對映體。
表6
方法E
將氫氧化鋰單氫化物(2.8mg)的水(0.05mL)溶液加至B8的外消旋物(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，16.5mg)在0.05mL MeOH中的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，用冰鹽水進行猝滅，并用EtOAc萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥，蒸發。經由反相柱純化(使用MeCN/含0.1％TFA的水)殘留物，獲得E1的外消旋物(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
E1(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))的1H NMR(CD3OD，ppm)δ9.15(s，1H)，7.58-7.53(m，4H)，7.45(s，1H)，7.28(s，1H)，7.24-7.17(m，3H)，3.93(s，3H)，3.59-3.53(m，1H)，2.92-2.87(m，1H)，2.78-2.72(m，2H)，2.41(s，3H)，1.97-1.92(br，1H)，1.80-1.73(m，1H)。MS(ES-LCMS，M+1)463。
使用與方法E的那些方法類似的方法制備表7中的化合物。在表7中，″#″表示化合物編號。
表7

方法F
在-50℃下，于氮氣氛下，將甲基溴化鎂的溶液(0.14mL，3M，在醚中)逐滴添加至B8的對映體A(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，50mg)的THF(1mL)攪拌溶液中。將反應混合物在-50℃～10℃下攪拌，直至SM消耗。用冰NH4Cl水溶液將反應猝滅，攪拌30分鐘，然后用EtOAc萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發溶劑。經由反相柱純化(使用MeCN/含0.1％甲酸的水)殘留物，獲得F1的對映體A(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝R21＝Me)。
F1的對映體A(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝R21＝Me)的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.86-7.82(m，2H)，7.72(br，1H)，7.42(s，1H)，7.23-7.20(d，1H)，7.10-7.04(t，2H)，6.98-6.93(m，3H)，3.81(s，3H)，3.75-3.70(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.85-2.81(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.28(s，3H)，1.88-1.80(m，2H)，1.48(s，3H)，1.18(s，3H)。MS(ES-LCMS，M+1)477。
使用與方法F的那些方法類似的方法制備表8中的化合物。在表8中，″#″表示化合物編號。同樣，在表8中，″E″表示對映體。
表8
方法G
在-50℃下，于氮氣氛下，將甲基溴化鎂(0.3mL，3M，在醚中)和TEA(0.4mL)在0.7mL THF中的溶液逐滴添加至B9的對映體A(250mg，R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))在1.5mL THF中的攪拌溶液中。將反應混合物在-50℃～15℃下攪拌，直至SM消耗，用冰NH4Cl水溶液進行猝滅，攪拌30分鐘，然后用EtOAc萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥，并蒸發。經由反相柱純化(使用MeCN/含0.1％甲酸的水)殘留物，獲得80mg G1(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)。
G1的對映體A(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.07(s，1H)，7.47-7.34(m，3H)，7.21-7.19(d，1H)，7.14-7.08(t，2H)，6.96-6.88(m，3H)，3.80(s，3H)，3.58-3.53(m，1H)，2.81-2.77(m，1H)，2.71-2.58(m，2H)，2.25(m，6H)，1.92-1.85(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)。MS(ES-LCMS，M+1)461。
使用方法G的那些方法類似的方法制備表9中的化合物。在表9中，″#″表示化合物編號。同樣，在表9中，″E″表示對映體。
表9

方法H
在0℃下，將硼氫化鈉(6.6mg)的EtOH(0.5mL)懸浮液緩慢加至G1(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me；80mg)在4.8mL MeOH∶EtOH(1∶2)中的攪拌溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然后用冰鹽水進行猝滅，并用EtOAc萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發溶劑。經由反相柱純化(使用MeCN/含0.1％甲酸的水)殘留物，獲得32mg產物H1的非對映異構體1(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)和24.6mg產物H1的非對映異構體2(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)。
產物H1的非對映異構體1(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)的1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.03(s，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.44(s，1H)，7.24-7.22(d，1H)，7.10-7.06(t，2H)，6.98-6.92(m，3H)，4.58-4.53(m，1H)，3.83(s，3H)，3.27-3.22(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.31(s，3H)，1.8-1.80(m，2H)，1.37-1.36(d，3H)。MS(ES-LCMS，M+1)463。
產物H1的非對映異構體2(R6＝對-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.94(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.41(s，1H)，7.23-7.21(d，1H)，7.11-7.07(t，2H)，6.98-6.91(m，3H)，4.53-4.48(m，1H)，3.82(s，3H)，3.42-3.37(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.77-2.71(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.30(s，3H)，1.99-1.80(m，2H)，1.15-1.13(d，3H)。MS(ES-LCMS，M+1)463。
使用方法H的那些方法類似的方法制備表10中的化合物。在表10中，″#″表示化合物編號。同樣，在表10中，″S″表示立體異構體。
表10

方法I

方法I步驟1 使化合物I1(使用類似于B1至B5的方法制備，0.90g，1.7mmol)溶于50mL THF中，并加入四丁基氟化銨(1M，在THF中，3.4mL)。將反應物在室溫下攪拌1小時，然后加入100mL EtOAc和100mL鹽水。有機層用鹽水(2x 100mL)洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，并蒸發溶劑。通過柱純化(EtOAc/MeOH，在45分鐘內從100/0至90/10，80g二氧化硅)殘留物，獲得I2。產率0.49g，69％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.23(dd，1H)，6.96(m，1H)，6.80(dd，1H)，4.14-4.40(m，6H)，3.60(m，1H)，3.48(m，1H)，3.38(m，2H)，2.94-3.15(m，4H)，2.40(m，1H)，2.21(m，1H)，1.40(m，6H)。
方法I步驟2 使化合物I2(0.49g，1.18mmol)溶于50mL DCM中，接著加入甲磺酰氯(0.2g)和三乙胺(0.18g)。將反應物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入50mL DCM，并用鹽水(2x 100mL)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發溶劑。使殘留物溶于50mLAcCN中，然后加入LiI(0.31g)和CaCO3(0.24g)。將反應物在80℃下攪拌1小時，然后加入70mL EtOAc，并用鹽水(2x100mL)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾，并蒸發溶劑。通過柱純化(EtOAc/己烷，在35分鐘內從50/50至100/0，12+40g二氧化硅)殘留物，獲得化合物I3。產率0.4g，64％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.23(dd，1H)，6.96(m，1H)，6.80(dd，1H)，4.18-4.38(m，6H)，3.38(m，1H)，3.19(m，1H)，2.90-3.10(m，4H)，2.34(m，1H)，2.22(m，1H)，1.87(m，2H)，1.39(m，6H)。
方法I步驟3 使化合物I3(0.4g，0.78mmol)溶于50mL THF中，并使反應物冷卻至-78℃，然后加入氫化鈉(60％，在油中，62mg)，使反應物緩慢溫熱至-20℃，然后在-20℃下攪拌2小時，接著加入100mL水和100mL EtOAc。用鹽水(2x100mL)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，并濃縮。通過柱純化(EtOAc/MeOH，在25分鐘內從100/0至90/10)殘留物，獲得I3，為兩種立體異構體的混合物。總產率0.2g，64％。I4的1H NMR(CDCl3，ppm)7.32(dd，0.7H)，7.10(dd，0.3H)，6.96(m，1H)，6.80(m，1H)，4.15-4.40(m，6H)，3.07-3.25(m，1H)，2.80-3.00(m，2H)，1.79-2.50(m，6H)，1.38(m，6H)。
方法I步驟4 使化合物I4(193mg，0.51mmol)溶于THF中，將反應物冷卻至-78℃。加入丁基鋰(2.5mL，在己烷中，0.22mL)，并將反應物在-78℃下攪拌30分鐘，然后加入在10mL THF(預冷卻至-78℃)中的化合物I5(R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基))(110mg，0.51mmol)。將反應物在-78℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌一小時，然后脫除溶劑，使殘留物在100mL EtOAc與100mL水之間分配。用水(2x 100mL)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，并濃縮。使殘留物溶于30mLTHF中，用50mg NaBH4處理，使過量的醛還原成醇。通過柱純化(DCM/MeOH，在25分鐘內從100/0至90/10)產物，獲得化合物I6(R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基))，為86∶14/E∶Z混合物。產率102mg，44％。可使用手性AS柱分離獲得純E異構體。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.76(s，1H)，7.55(s，1H)，7.27(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.93-7.06(m，4H)，6.84(dd，1H)，4.37(m，2H)，3.87(s，3H)，2.90-3.10(m，3H)，2.58(m，1H)，2.26-2.32(m，5H)，1.98(m，1H)，1.86(m，1H)。
可使用手性OD柱(使用IPA/己烷(75/25)作為溶劑)分離該化合物的兩種對映體。
使用與方法I的那些方法類似的方法合成表11中的化合物。在表11中，″#″表示化合物編號。同樣，在表11中，″E″表示對映體。
表11




方法J
方法J步驟1 將NBS(421mg，2.4mmol)加至J1(R6＝Me，R7＝對-F-苯基，R21＝R21＝Me，使用與產生I2的方法類似的方法獲得，889mg，2.2mmol)的CCl4(12mL)溶液中，將反應溶液于室溫下攪拌一小時。加入催化量的過氧化苯甲酰(52mg，0.22mmol)，并將反應溶液在60℃下攪拌12小時。通過過濾使反應溶液澄清，減壓濃縮濾液。殘留物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得1.0g產物J2(R6＝Me，R7＝對-F-苯基，R21＝R21＝Me)，為1∶1混合物，將其直接用于下一反應。
方法J步驟2 室溫下，向J2(R6＝Me，R7＝對-F-苯基，R21＝R21＝Me，1.0g，2.1mmol)和A1(R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基)和R8＝H，427mg，1.98mmol)[US 2007/0219181，第62頁]在THF(40mL)中的溶液中，立即加入氫化鈉(238mg，5.94mmol)，并將反應溶液在室溫下攪拌12小時。用水將反應溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。使殘留物溶于DMF(10mL)中，用氫化鈉(476mg，11.9mmol)處理。將反應溶液在室溫下攪拌一小時，然后用水使其猝滅。分離各層，用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉干燥，并濃縮。通過柱色譜(使用硅膠(己烷∶三乙胺＝99∶1))純化殘留物，以2∶1∶1的比率分別獲得產物J3(R6＝Me，R7＝對-F-苯基，R21＝R21＝Me，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基))、J4(R6＝Me，R7＝對-F-苯基，R21＝R21＝Me，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基))和J5(R6＝Me，R7＝對-F-苯基，R21＝R21＝Me，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基))。
J3的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.70(s，1H)，7.56(m，2H)，7.49(s，1H)，7.26(m，1H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(m，2H)，6.92(s，1H)，6.55(s，1H)，3.84(s，3H)，3.13(d，1H，J＝11.2Hz)，2.78(d，1H，J＝11.2Hz)，2.88(s，3H)，1.88(s，3H)，1.49(s，3H)，1.38(s，3H).MS(ES-LCMS，M+1)463.3。
J4的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.89(s，1H)，7.70(s，1H)，7.54(m，2H)，7.18(m，2H)，7.08(m，2H)，6.92(s，1H)，6.49(s，1H)，3.90(s，3H)，3.06(d，1H，J＝10.8Hz)，2.72(d，1H，J＝10.4Hz)，3.90(s，3H)，1.86(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)。MS(ES-LCMS，M+1)463.3。
J5的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.70(s，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.50(d，1H，J＝16.8Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14(d，1H，J＝8.0Hz)，6.06-7.10(m，3H)，6.92(s，1H)，6.70(d，1H，J＝16.0Hz)，3.86(s，3H)，3.01(s，2H)，2.29(s，3H)，1.93(s，3H)，1.62(br，1H)，1.17(s，3H)，0.96(s，3H)。MS(ES-LCMS，M+1)465.3。
使用方法J的那些方法類似的方法合成表12中的化合物。在表12中，″#″表示化合物編號。
表12




方法K

方法K步驟1 將7-氟-1-甲基靛紅(K1，3.54g，19.8mmol)和3-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)丙-1-胺(6.90g，22.0mmol)在EtOH(50mL)中的混合物于60℃下加熱2小時，然后濃縮，得到9.55g(100％)產物K2。
方法K步驟2 在0℃，向2-(羥基亞氨基)乙基膦酸3-二乙酯(3.90g，20.0mmol)的DMF(40mL)溶液中加入DMF(10mL)中的N-溴代琥珀酰亞胺(3.55g，20.0mmol)。將反應物在0℃下攪拌1小時30分鐘，然后加入得自步驟1的產物(9.55g，19.8mmol)和三乙胺(2.80mL，20.0mmol)的DCM(15mL)溶液。將反應物在0℃下攪拌1小時30分，然后用1∶1Et2O/AcEt和鹽水進行后處理。通過硅膠色譜(用己烷/EtOAc 99∶1至EtOAc洗脫)純化殘留物，得到5.55g(42％)產物K3。
方法K步驟3 向產物K3(5.55g，8.31mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入1N TBAF的THF(10.0mL，10.0mmol)溶液，將反應物在室溫下攪拌過夜。濃縮后，使殘留物溶于EtOAc和0.2N冰HCl及鹽水中，用EtOAc萃取，干燥，并濃縮。通過硅膠色譜(用DCM/MeOH 100∶0至80∶20洗脫)純化殘留物，獲得2.57g(72％)產物K4。
方法K步驟4 在0℃下，向產物K4(2.57g，6.00mmol)的DCM(40mL)溶液中先后加入甲磺酰氯(605μl，7.78mmol)和三乙胺(1.25mL，9.00mmol)，將反應物在室溫下攪拌10分鐘。用飽和NH4Cl稀釋最終混合物，用DCM萃取，干燥并濃縮。通過硅膠色譜(用EtOAc/MeOH 100∶0至80∶20洗脫)純化殘留物，獲得2.32g(76％)中間體甲磺酸酯。用LiI(1.60g，12mmol)和CaCO3(1.20g，12.00mmol)在乙腈(40mL)中處理該中間體，在80℃下加熱1小時，然后用飽和Na2S2O3及飽和NaHCO3稀釋，用EtOAc萃取，經干燥并濃縮，然后通過硅膠色譜(用EtOAc/MeOH 100∶0至80∶20洗脫)純化，得到1.97g(80％)產物K5。
方法K步驟5 在0℃下，向產物K5(1.95g，3.60mmol)的THF(25mL)溶液加入1N tBuOK的THF(3.80mL，3.80mmol)溶液，將反應物攪拌15分鐘。然后加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(780mg，3.60mmol)，5分鐘后，接著加入1N tBuOK的THF(3.80mL，3.80mmol)溶液。將反應物在0℃下攪拌1小時，然后傾入半鹽水中，用EtOAc萃取，經干燥并濃縮。通過硅膠色譜(用DCM/MeOH 100∶0至80∶20洗脫)純化殘留物，獲得1.44g產物，為Z(K6)和E(K7)的外消旋混合物。
在Chiracel OD柱上通過HPLC(用己烷/異丙醇15∶85洗脫)純化混合物(700mg)，以下列洗脫順序得到 化合物K(6)，(Z)異構體，對映體1，103mg[α]D＝-69.1(c＝1，DCM)；關于(-)-K6的1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.86(s，1H)，7.71(s，1H)，7.10-7.30(m，4H)，7.06(m，1H)，6.93(s，1H)，6.75(s，1H)，3.89(s，3H)，3.40(s，3H)，2.98(m，1H)，2.85(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.29(s，3H)，1.90-2.10(m，2H)；LCMS(MH+)＝474.42；保留時間＝3.21分鐘。
化合物K(7)，(E)異構體，對映體1，216mg[α]D＝-31.5(c＝1，DCM)；關于(-)-K7的1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.71(s，1H)，7.56(s，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.00-7.20(m，3H)，6.98(s，1H)，6.93(s，1H)，3.85(s，3H)，3.40(s，3H)，2.99(m，1H)，2.80-2.90(m，2H)，2.72(m，1H)，2.29(s，3H)，1.85-2.00(m，2H)；LCMS(MH+)＝474.42；保留時間＝3.12分鐘。
化合物K(7)，(E)異構體，對映體2，(K7)，149mg[α]D＝+39.5(c＝1，DCM)；1HNMR與(E)異構體，對映體1的相同；LCMS(MH+)＝474.42；保留時間＝3.09分鐘。
化合物K(6)，(Z)異構體，對映體2(K6)，85mg[α]D＝+76.1(c＝1，DCM)；1HNMR與(Z)異構體，對映體1的相同；LCMS(MH+)＝474.42；保留時間＝3.09分鐘。
使用與方法K的那些方法類似的方法合成表13中的化合物。在表13中，″#″表示化合物編號。同樣，在表13中，″E″表示對映體。
表13
方法L 路線1
路線2
如果按照與方法A類似的程序，則將制備化合物L7和L10。
如果按照路線2，則將L10轉化成L7。
如果在室溫下，用鄧斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷試劑(1.2當量)在DCM中處理L10(1當量)，則在水溶液后處理(aqueous work up)及色譜之后，獲得L11。
如果在-78℃下將n-BuLi添加至CBr4的THF溶液中，并在30分鐘后，逐滴添加L11的THF溶液，使反應混合物溫熱至室溫，然后進行水溶液后處理，則獲得L12。如果用1當量n-BuLi處理L12，則在水溶液后處理及純化之后，獲得L13。
在三乙胺、Pd(PPPh3)4和CuI的存在下，用溴化物L14在甲苯中處理L13，則在水溶液后處理及色譜之后獲得L7。
方法M
在-20℃下，于氮氣氛下，將NaH(0.09g)緩慢加至M1(使用與產生B5的方法B類似的方法獲得，1.07g)和琥珀酰亞胺(1當量)在50mL無水THF中的攪拌溶液中。將反應混合物在-20℃～0℃下攪拌1小時，然后在50℃下攪拌24小時。然后使其冷卻至0℃，之后將NaH(0.09g)和醛M3(0.39g，在10mL無水THF中)加至該混合物中。在0℃下攪拌0.5小時，并在室溫下攪拌24小時后，用冰水使反應猝滅，并用EtOAc萃取。有機相用NH4Cl和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，并蒸發。通過快速硅膠柱純化殘留物，并用MeOH/DCM洗脫，獲得0.14g 162。
方法N
如果按照與方法A步驟1和步驟2類似的程序，使化合物N1(其中N1為5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-1-酮，即R9為4-(4-甲基咪唑-1-基)，且R10與R8和它們所結合的原子一起形成2，3-二氫-1-茚酮(indanone)環，參見例如CA125460-31-3)與化合物A2反應，則獲得化合物N2和N3(其中R1為H)。如果按照與方法A步驟4類似的程序，使N3與化合物A7(其中R2為3-MeO-丙基，R6為Me，且R7為對-F-苯基)反應，則獲得化合物N4(即，(E)-5-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-3-((5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-1-亞基(ylidene))甲基)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑，鑒定為以下化合物163)。

方法O
如果按照與方法B步驟6類似的程序，使化合物B7(其中R6為對-F-苯基，且R7為乙氧羰基)與化合物N1(其中N1為5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-1-酮，即R9為4-(4-甲基咪唑-1-基)，且R10與R8和它們所結合的原子一起形成2，3-二氫-1-茚酮環，參見例如CA125460-31-3)反應，則獲得化合物O1(即，3-(4-氟苯基)-8-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氫-1H-茚-1-亞基)-5，6，7，8-四氫-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸(E)-乙酯，鑒定為以下化合物164)。

使用與方法A的那些方法類似的程序制備化合物165、166和167
觀測質量392.2觀測質量432.2 保留時間(分鐘)2.98 保留時間(分鐘)3.24
觀測質量432.2 保留時間(分鐘)3.3。
因此，本發明的另一種實施方案涉及選自化合物165、166和167的式I化合物。本發明的另一種實施方案涉及選自化合物1至167的式I化合物。另一種實施方案涉及化合物165。另一種實施方案涉及化合物166。另一種實施方案涉及化合物167。
分析 在全細胞中的分泌酶反應與Aβ分析用所指定的化合物在含有10％胎牛血清的100mL DMEM培養基中于37℃下對具有Swedish和London突變的過度表達APP的HEK293細胞處理5小時。孵育結束時，使用基于電致化學發光(ECL)的夾心免疫測定測量總Aβ、Aβ40和Aβ42。使用一對抗體TAG-W02和生物素-4G8測定總Aβ，用抗體對TAG-G2-10和生物素-4G8鑒定Aβ40，而A β42用TAG-G2-11和生物素-4G8鑒定。使用Sector成像儀2400(Meso Scale Discovery)測量ECL信號。
Aβ分布形態(Profile)的MS分析使用表面增強激光解吸附/電離(SELDI)質譜測定條件培養基中的Aβ分布形態。將條件培養基與抗體W02涂覆的PS20ProteinChip陣列一起孵育。按照制造商的說明書，在SELDI ProteinChip讀取器(Bio-Rad)上讀取在陣列上所捕獲的Aβ的質譜。
CSF Aβ分析使用如上述的MSD技術測定大鼠CSF中的Aβ。使用抗體對TAG-G2-10和生物素-4G8測量Aβ40，而使用Tag-抗Aβ42(Meso Scale Discovery)和生物素-4G8測量Aβ42。使用Sector成像器2400(Meso Scale Discovery)測量ECL信號。
Aβ分布形態的MS分析為了從條件培養基中分離Aβ產物，使表達APP的細胞生長至90％匯合，并用含有γ-分泌酶調節劑的新鮮培養基再喂入(refed)。將孵育16小時后所收獲的條件培養基與抗體W02在RIPA緩沖劑(20mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，0.2％Twenn 20，0.2％Triton 100和0.2％NP40)中孵育過夜。將A蛋白加上G瓊脂糖(Calbiochem)添加至反應物中，在室溫下將混合物振搖另外2小時。然后通過離心收集瓊脂糖珠粒，用RIPA緩沖劑洗滌3次，并用20mM Tris(pH 7.4)洗滌兩次。用10μl 10％乙腈/0.1％三氟乙酸(TFA)將免疫沉淀的肽從珠粒洗脫。
在Voyager-DE STR質譜儀(ABI，Framingham，MA)上進行Aβ的基質輔助激光解吸附/電離質譜(MALDI MS)分析。該儀器配備有脈沖式氮激光器(337nm)。使用20kV的加速電壓，以線性模式獲取質譜。在本研究工作中所呈現的每種光譜表示256次激光發射的平均值。為了制備樣品-基質溶液，將1μl免疫沉淀的Aβ樣品與3μl飽和α-氰基-4-羥基肉桂酸溶液在0.1％TFA/乙腈中混合。然后在質譜分析之前，將樣品-基質溶液施加至樣品板，并于環境溫度下干燥。所有的光譜用牛胰島素與ACTH的混合物(18-39剪除(clip))進行外部校準。
化合物1至162具有約10nM至21.5μM的Aβ42IC50。
表14中的化合物具有約10nM至10μM的Aβ42IC50，以及約5至1000的總Aβ/Aβ42IC50比值。
表14












雖然已結合上文闡述的具體實施方案對本發明進行描述，但其許多替代方式、修改及其它變化對于普通本領域技術人員而言將是顯而易見的。所有此類替代方式、修改及變化均意欲落入本發明的精神和范圍內。
權利要求
1.化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
式I
其中
U為
或N；
G為O或S；
V選自鍵、O、-C(O)-和N(R14)；
R1選自H、鹵素、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分；
R2選自H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分；
或者，R1與R2可連接在一起，形成C5-C8環烷基或5-8元雜環基部分，其中所述環烷基或雜環基部分中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分；
或者，R1和R8一起形成鍵；
R5、R6和R7可以相同或不同，各自獨立選自H、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分；
或者，R6與R7可連接在一起形成碳環螺環部分或雜環螺環部分，其中所述碳環螺環部分和雜環螺環部分中的每一個可為(i)未取代的或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分，或(ii)與芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基環稠合，其中所述碳環螺環部分、雜環螺環部分、芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基環中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分；
R8選自H、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R15、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分；
R10選自鍵、烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環基烷基-和以下部分
及
其中X為O、N(R14)或S；
其中所述烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環基烷基-和上文關于R10所述的部分中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分；
或者，R8與R10和它們所結合的碳原子一起可形成C4-C7碳環(例如環烷基)環或4-7元雜環基環或C4-C7碳環烯基(例如環烯基)環或4-7元雜環烯基環；且其中所述碳環、雜環基環、碳環烯基環或雜環烯基環任選被1-5個獨立選擇的R21取代基取代；
R9選自烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自下文所示的部分；
R14選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，其中所述烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的每一個任選被1-5個獨立選自下文所示部分的取代基取代；
R15、R16和R17獨立選自H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、R18-雜環基、R18-雜環基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-雜芳基和R18-雜芳基烷基；
R18為獨立選自以下的1-5個取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-NO2、鹵素、雜芳基、-CF3、-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環基、-O-環烷基烷基、-O-雜環基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者，在相鄰碳上的兩個R18部分可連接在一起形成
R19為烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳基烷基；
R20為烷基、環烷基、芳基、鹵素取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基；
其中在R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R14中的碳環螺環、雜環螺環、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基中的每一個獨立為未取代的，或被1至5個獨立選自以下的R21基團取代烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；
其中R21中的烷基、環烯基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烯基和炔基中的每一個獨立為未取代的，或被1至5個獨立選自以下的R22基團取代烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)-C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N-(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
2.化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑合物、酯或前藥，所述化合物具有下式中所示的一般結構
其中
U為C或N-；
R1選自H、鹵素、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基；
R2選自H、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基；
或者，R1與R2可連接在一起形成C5-C8環烷基或5-8元雜環基部分，其中所述環烷基或雜環基部分中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基；
R6和R7可以相同或不同，各自獨立選自H、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-和雜環基烷基-，其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基中的每一個可為未取代的，或任選獨立地被1-5個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、-芳基和-雜芳基；
或者，R6與R7可連接在一起形成環狀部分(螺環)，其可任選被取代或與芳基或雜芳基環稠合，其中所述芳基或雜芳基環中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基；
R8選自H、烷基、環烷基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、環烷基、芳基和雜芳基中的每一個為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基；
R10為芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基各自可為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基；以及
R9為雜芳基，其可為未取代的，或任選獨立地被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
3.如權利要求1所述的化合物，其中U為C(R5)。
4.如權利要求1所述的化合物，其中U為N。
5.如權利要求1所述的化合物，其中R2選自H、烷基、烷氧烷基-、(4-烷氧基)苯基甲基-和芳烷基-。
6.如權利要求1所述的化合物，其中R2選自甲基、3-甲氧基丙基-、苯基甲基-和(4-甲氧基)苯基甲基-。
7.如權利要求1所述的化合物，其中R2選自H、-(CH2)3OCH3、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH3、
及
8.如權利要求1所述的化合物，其中U為N，且R2為3-甲氧基丙基-。
9.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)R1選自H和烷基，或
(b)R1選自H和甲基，或
(c)R1為甲基。
10.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)R1與R2連接在一起形成環戊基環，其為未取代的，或
(b)其中R1與R2連接在一起形成環戊基環，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基，或
(c)R1與R2連接在一起形成環己基環，其為未取代的，或
(d)R1與R2連接在一起形成環己基環，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
11.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)U為N，且R1與R2連接在一起形成未被取代的哌啶基環，其包含U的N作為所述哌啶基環的氮，或
(b)U為N，且R1與R2連接在一起形成哌啶基環，其包含U的N作為所述哌啶基環的氮，其中所述哌啶基環被1-3個可以相同或不同的取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
12.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)U為N，且R1與R2連接在一起形成未被取代的吡咯烷基環，其包含U的N作為所述吡咯烷基環的氮，或
(b)U為N，且R1與R2連接在一起形成吡咯烷基環，其包含U的N作為所述吡咯烷基環的氮，其中所述吡咯烷基環被1-3個可以相同或不同的取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
13.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)U為N，且R1與R2連接在一起形成未被取代的哌嗪基環，其包含U的N作為所述哌嗪基環的氮，或
(b)U為N，且R1與R2連接在一起形成哌嗪基環，其包含U的N作為所述哌嗪基環的氮，其中所述哌嗪基環被1-3個可以相同或不同的取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
14.如權利要求1所述的化合物，其中R6選自H、烷基、環烷基、-C(O)OR15、被1-3個鹵素取代的烷基、-C(O)R15和被-OR15取代的烷基。
15.如權利要求1所述的化合物，其中R6選自H、甲基、被-OH取代的甲基和被OCH3取代的甲基。
16.如權利要求1所述的化合物，其中R7選自(a)被1-3個R21部分取代的芳基；(b)被-OR15取代的芳基，其中R15為(i)被1-3個鹵素取代的烷基或(ii)烷基；(c)芳基；(d)被烷基取代的芳基，其中所述烷基被1-3個鹵素取代；(e)被芳基取代的芳基；(f)烷基；(g)雜芳基；(h)芳烷基-和(i)環烷基。
17.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)R7為芳基，或
(b)R7為未被取代的苯基，或
(c)R7為苯基，其被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基，或
(d)R7為未被取代的萘基，或
(e)R7為萘基，其被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基，或
(f)R7為未被取代的聯苯基，或
(g)R7為聯苯基，其被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基。
18.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)R6為H，且R7為聯苯基，其可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基，或
(b)其中R6為甲基，且R7為聯苯基，其可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基，或
(c)R6為H，且R7為苯基，其可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基，或
(d)R6為甲基，且R7為聯苯基，其可為未取代的，或任選獨立地被1-4個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基和烷氧基，或
(e)R6為被1-5個獨立選擇的R21部分取代的烷基，且R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基，或
(f)R6為被一個R21部分取代的烷基，且R7為苯基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羥基、烷氧基、芳基和雜芳基，
(g)R6與R7連接形成螺環單元
(h)R6與R7連接形成螺環單元
19.如權利要求1所述的化合物，其中R8為H。
20.如權利要求1所述的化合物，其中R8為烷基。
21.如權利要求1所述的化合物，其中R8為甲基。
22.如權利要求1所述的化合物，其中R10為芳基。
23.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)R10為被1至3個獨立選擇的R21部分取代的芳基，或
(b)R10為被1至3個R21部分取代的芳基，其中各R21部分為相同或不同的-OR15基團，或
(c)R10為被1個R21部分取代的芳基，或
(d)R10為被一個R21部分取代的芳基，且所述R21部分為-OR15，或
(e)R10為被一個R21部分取代的芳基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基，或
(f)R10為被一個R21部分取代的芳基，所述R21部分為-OR15，所述R15為烷基，且所述烷基為甲基。
24.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)R10為苯基，或
(b)R10為被1至3個獨立被選擇的R21部分取代的苯基，或
(c)R10為被1至3個R21部分取代的苯基，其中各R21部分為相同或不同的-OR15基團，或
(d)R10為被1個R21部分取代的苯基，或
(e)R10為被一個R21部分取代的苯基，且所述R21部分為-OR15，或
(f)R10為被一個R21部分取代的苯基，所述R21部分為-OR15，且所述R15為烷基，或
(g)R10為被一個R21部分取代的苯基，所述R21部分為-OR15，所述R15為烷基，且所述烷基為甲基。
25.如權利要求1所述的化合物，其中R10為雜芳基。
26.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)R9為未被取代的雜芳基，
(b)R9為雜芳基，其被1-3個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羥基和烷氧基，或
(c)R9為咪唑-1-基，或
(d)R9為4-甲基-咪唑-1-基，或
(e)R9為5-氯-4-甲基-咪唑-1-基。
27.如權利要求1所述的化合物，其中R10選自
及
28.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)-R10-R9部分為
(b)-R10-R9部分為
(c)-R10-R9部分為
29.如權利要求1所述的化合物，其中
(a)R9-R10-部分為
(b)R9-R10-部分為
(c)R9-R10-部分為
(d)R9-R10-部分為
(e)R9-R10-部分為
(f)R9-R10-部分為
(g)R9-R10-部分為
30.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
31.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
32.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
33.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
34.本發明的另一種實施方案涉及以下化合物
35.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
36.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
37.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
38.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
39.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
40.如權利要求1所述的化合物，具有下式結構
41.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
42.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
43.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
44.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
45.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
46.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
47.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
48.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
49.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
50.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
51.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
52.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
53.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
54.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
55.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
56.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
57.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
58.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
59.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
60.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
61.如權利要求1所述的化合物，其具有下式結構
62.化合物，其選自化合物1至167。
63.如權利要求62所述的化合物，其中所述化合物為權利要求62所述化合物的藥學上可接受的鹽。
64.如權利要求62所述的化合物，其中所述化合物為權利要求62所述化合物的溶劑合物。
65.如權利要求62所述的化合物，其中所述化合物為權利要求62所述化合物的酯。
66.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1所述化合物和藥學上可接受的載體。
67.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求62所述化合物和藥學上可接受的載體。
68.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1所述化合物、藥學上可接受的載體和有效量的一種或多種選自以下的其它藥學活性藥物(a)有用于治療阿爾茨海默氏病的藥物；(b)有用于抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織之中、之上或周圍沉積的藥物；(c)有用于治療神經變性疾病的藥物；和(d)有用于抑制γ-分泌酶的藥物。
69.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求62所述化合物、藥學上可接受的載體和有效量的一種或多種選自以下的其它藥學活性藥物(a)有用于治療阿爾茨海默氏病的藥物；(b)有用于抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織之中、之上或周圍沉積的藥物；(c)有用于治療神經變性疾病的藥物；和(d)有用于抑制γ-分泌酶的藥物。
70.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1所述化合物、藥學上可接受的載體和有效量的一種或多種BACE抑制劑。
71.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求62所述化合物、藥學上可接受的載體和有效量的一種或多種BACE抑制劑。
72.藥物組合物
(1)其包含治療有效量的至少一種權利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯，以及至少一種藥學上可接受的載體，或
(2)其包含治療有效量的至少一種權利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯；至少一種藥學上可接受的載體；以及有效量的一種或多種選自以下的其它藥學活性藥物(a)有用于治療阿爾茨海默氏病的藥物；(b)有用于抑制淀粉樣蛋白(例如β淀粉樣蛋白)在神經組織之中、之上或周圍沉積的藥物；(c)有用于治療神經變性疾病的藥物；和(d)有用于抑制γ-分泌酶的藥物，或
(3)其包含治療有效量的至少一種權利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯；至少一種藥學上可接受的載體；以及有效量的一種或多種BACE抑制劑，或
(4)其包含治療有效量的至少一種權利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯；至少一種藥學上可接受的載體；以及有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，或
(5)其包含治療有效量的至少一種權利要求1所述化合物；至少一種藥學上可接受的載體；以及有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，或
(6)其包含治療有效量的至少一種權利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯；至少一種藥學上可接受的載體；以及有效量的一種或多種BACE抑制劑、毒蕈堿拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑；γ分泌酶抑制劑；γ分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾類抗炎藥；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗-淀粉樣蛋白抗體；維生素E；煙堿性乙酰膽堿受體激動劑；CB1受體逆激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA逆激動劑；淀粉樣蛋白聚集的抑制劑；糖原合成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，或
(7)其包含治療有效量的至少一種權利要求1所述化合物；至少一種藥學上可接受的載體；以及有效量的一種或多種BACE抑制劑、毒蕈堿拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑；γ分泌酶抑制劑；γ分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾類抗炎藥；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗-淀粉樣蛋白抗體；維生素E；煙堿性乙酰膽堿受體激動劑；CB1受體逆激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA逆激動劑；淀粉樣蛋白聚集的抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，或
(8)其包含治療有效量的至少一種權利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或酯；至少一種藥學上可接受的載體；以及有效量的鹽酸多奈培齊，或
(9)其包含治療有效量的至少一種權利要求1所述化合物、至少一種藥學上可接受的載體以及有效量的鹽酸多奈培齊。
73.調節γ-分泌酶的方法，其包括對需要此類治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物。
74.治療一種或多種神經變性疾病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物。
75.抑制淀粉樣蛋白在神經組織之中、之上或周圍沉積的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物。
76.治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物。
77.治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求62所述化合物。
78.治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的權利要求1所述化合物。
79.治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的權利要求62所述化合物。
80.用于(a)調節γ-分泌酶、(b)治療一種或多種神經變性疾病、(c)抑制淀粉樣蛋白在神經組織之中、之上或周圍沉積或(d)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者給予
(1)有效量的權利要求1所述化合物，和
(2)有效量的一種或多種選自以下的其它藥物活性成分BACE抑制劑、毒蕈堿拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑；γ分泌酶抑制劑；γ分泌酶調節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非甾類抗炎藥；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗-淀粉樣蛋白抗體；維生素E；煙堿性乙酰膽堿受體激動劑；CB1受體逆激動劑或CB1受體拮抗劑；抗生素；生長激素促分泌素；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE4抑制劑；GABAA逆激動劑；淀粉樣蛋白聚集的抑制劑；糖原合酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進劑；PDE-10抑制劑和膽固醇吸收抑制劑。
81.治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者給予有效量的權利要求1所述化合物以及選自以下的有效量的一種或多種化合物Aβ抗體抑制劑、γ分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑。
82.治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者給予有效量的權利要求1所述化合物以及有效量的一種或多種BACE抑制劑。
83.一種方法，其為
(1)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種膽堿酯酶，或
(2)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的鹽酸多奈培齊，或
(3)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種膽堿酯酶，或
(4)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的權利要求1所述化合物和有效量的鹽酸多奈培齊，或
(5)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的利凡斯的明，或
(6)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的他克林，或
(7)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的τ激酶抑制劑，或
(8)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種τ激酶抑制劑，所述τ激酶抑制劑選自GSK3β抑制劑、cdk5抑制劑、ERK抑制劑，或
(9)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種抗-Aβ接種疫苗，或
(10)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種APP配體，或
(11)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種正調節胰島素降解酶和/或中性溶酶的藥劑，或
(12)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種膽固醇降低劑，或
(13)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種膽固醇降低劑，所述膽固醇降低劑選自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀和依澤替米貝，或
(14)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種貝特類，或
(15)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種貝特類，所述貝特類選自氯貝丁酯、氯貝胺、依托貝特、氯貝丁酯鋁，或
(16)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種LXR激動劑，或
(17)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種LRP模擬物的有效量，或
(18)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種5-HT6受體拮抗劑，或
(19)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種煙堿性受體激動劑，或
(20)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種H3受體拮抗劑，或
(21)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種組蛋白脫乙酰酶抑制劑，或
(22)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種hsp90抑制劑，或
(23)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種m1毒蕈堿受體激動劑，或
(24)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種5-HT6受體拮抗劑mGluR1或mGluR5正變構調節劑或激動劑，或
(25)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種mGluR2/3拮抗劑，或
(26)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種式I化合物和有效量的一種或多種可減少神經炎癥的消炎藥，或
(27)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種前列腺素EP2受體拮抗劑，或
(28)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種PAI-1抑制劑，或
(29)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種可誘發Aβ流出的藥劑，或
(30)治療阿爾茨海默氏病的方法，其包括對需要此類治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的凝溶膠蛋白，或
(31)治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物，或
(32)治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的權利要求1所述化合物，或
(33)治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，
(34)治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物和有效量的鹽酸多奈培齊，或
(35)治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的權利要求1所述化合物和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，
(37)治療唐氏綜合癥的方法，其包括對需要治療的患者聯合給予有效量的權利要求1所述化合物和有效量的鹽酸多奈培齊，或
(38)治療輕度認知損害的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物，或
(39)治療青光眼的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物，或
(40)治療腦淀粉樣血管病的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物，或
(41)治療中風的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物，或
(42)本發明還提供治療癡呆癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物，或
(43)治療小神經膠質細胞增生，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物，或
(44)治療腦部炎癥的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物，或
(45)治療嗅覺功能喪失的方法，其包括對需要治療的患者給予有效量的一種或多種權利要求1所述化合物。
84.試劑盒，其在單一包裝中的單獨容器中容納用于聯合使用的藥物組合物，其中一個容器容納藥學上可接受的載體中的有效量的權利要求1所述化合物，另一個容器容納有效量的另一種藥物活性成分，所述權利要求1所述化合物與另一種藥物活性成分的聯合用量對下列有效(a)治療阿爾茨海默氏病，或(b)抑制淀粉樣蛋白在神經組織之中、之上或周圍沉積，或(c)治療神經變性疾病，或(d)調節γ-分泌酶的活性。
全文摘要
在其許多實施方案中，本發明提供作為γ分泌酶調節劑的一類新穎的雜環族化合物、制備此類化合物的方法、含有一種或多種此類化合物的藥物組合物，制備包含一種或多種此類化合物的藥物制劑的方法、以及使用此類化合物或藥物組合物治療、預防、抑制或改善一種或多種與中樞神經系統相關的疾病的方法。
文檔編號C07D498/20GK101809019SQ200880023596
公開日2010年8月18日 申請日期2008年5月5日 優先權日2007年5月7日
發明者朱昭寧, W·J·格林里, 孫中岳, G·加爾洛, T·亞斯伯羅姆, 黃賢海, 祝孝宏, M·D·麥布萊爾, D·A·彼薩尼斯基, 趙志強, R·徐, 李虹美, A·帕拉尼, R·D·小馬茲佐拉, J·克拉德, H·喬西恩, 秦鈞, J·H·沃伊特 申請人:先靈公司