γ分泌酶調節劑的制作方法

專利名稱：γ分泌酶調節劑的制作方法
技術領域：
本發明提供Y分泌酶調節劑的化合物并且因此可用于治療可通過調節Y分泌酶 治療的疾病如阿爾茨海默病。還提供了包含這樣的化合物的藥物組合物和制備這樣的化合 物的方法。背景阿爾茨海默病(AD)是癡呆的最常見的原因，導致喪失記憶、認識、推論、判斷和辨 向能力。AD的特征為除在腦中的突觸和神經元的損失之外，存在著胞外淀粉狀蛋白斑、胞內 神經原纖維纏結。淀粉狀蛋白斑的主要成分是淀粉狀蛋白(Αβ)，一種4kDa肽。Αβ的積累被認為是阿爾茨海默病(AD)的發病機理的早期和關鍵步驟。Αβ引起 了一聯串的毒性和炎性事件，其最終導致神經元死亡和認識損傷。Αβ肽源于淀粉狀蛋白前 體蛋白(APP)的蛋白水解。APP蛋白是由大胞外域和短胞質尾區組成的跨膜蛋白。Αβ片 斷包括APP的胞外和跨膜域的一部分。APP可以通過兩種路線中的任一個加工，非淀粉質源和淀粉質源途徑。大部分APP 是通過非淀粉質源途徑加工的，由此蛋白酶α-分泌酶在Αβ域中劈開APP從而釋放了大 的可溶性N-末端片段(sAPPa )和非淀粉質源C-末端片段(C83)。這種片段進一步由分 泌酶加工以產生22-24殘基肽(ρ3)。在淀粉質源途徑中，APP是被β-分泌酶(BACEl)劈開的，這形成了較短的N-末 端域(sAPP β )和淀粉質源C-末端(C99)。這種C99片段隨后被、~分泌酶劈開。Y _分 泌酶是由以下蛋白質的絡合物形成的蛋白酶Presenilin-l (PS-I)、Nicastrin、PEN-2和 APH-I0由Y-分泌酶蛋白水解APP中間體產生了不同長度的Αβ肽(Αβ37、Αβ38、Αβ39、 Αβ40、Αβ42)。在這些肽中，A β 42是AD腦中的最小可溶性的、最聚集的物質和毒性低聚 物與淀粉狀蛋白斑的主要成分。引起早期發作的家族AD的全部已知的突變或者提高了總 Αβ形成或者提高了 Αβ 42與Αβ 40的比值。因此，能夠阻斷Αβ42形成的藥劑應當可用于 治療AD。一種建議的治療包括調節Y -分泌酶活性以便選擇性地降低Αβ 42的產生，同時 提高較短的鏈同工型(如Αβ37、38和39)的產生。這些同工型據信具有較小的自聚集 傾向并且更容易地從腦中清除和/或毒性更小。數類化合物被推薦為Y-分泌酶調節劑 (本文中稱為 GSM)，參見，ImbimboB. P，et al. ,J Pharmacol Exp Ther. 2007 Dec ；323 (3) 822-30. ；W02007054739 ；W02006043064 ；和 W02007124351。本發明提供新類別的化合物，其通過Y -分泌酶的調節來選擇性地降低A β 42肽 的產生并且因此可用于治療阿爾茨海默病。

發明內容
在一個方面中，在本文中提供了式(I)的化合物 其中η是 或 1;alk是任選被環烷基或1-3個氟原子取代的1-6個碳原子的直或支鏈的亞烷基 鏈；X 是-CH-或-N-;R1和R2獨立地是氫，烷基，烷氧基，羥基，氰基，或鹵素；Ar1 是選自⑴、(ii)、(iii)或(iv)的環； 其中R3和R4是氫或烷基；R5是烷基；和Ar2是芳基，雜芳基，環烷基，螺環烷基，稠合的環烷基，通過碳原子連接 到-NHCO-基團的雜環基，或稠合的雜環基，其中每一個前述環任選地被Ra、Rb或Re取代， 其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代 的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧 基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb與Re獨立地選自烷基，鹵素， 鹵烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基， 羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧 基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，雜芳基，環烷基，雜環基，芳烷基，雜芳烷基，雜環基 烷基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳氧基，雜芳烷氧基，或環烷氧基，或者當Rb和Re在相鄰原子上 時，它們可以結合而形成亞甲基二氧或亞乙基二氧；其中Ra、Rb* Re中的芳族或脂環族的環 任選地被Rd、Re或Rf取代，后者獨立地選自烷基，鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，烷硫基，氰基，烷 氧基，羥基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基， 烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨 基，任選被取代的苯基，任選被取代的雜芳基，或任選被取代的雜環基；或其藥學上可接受的鹽，前提是(i)Rb或Re不是被取代的或未被取代的乙內酰脲 環；(ii) R5沒有鍵合至吡啶基環的氮原子，(iii)當X是-CH-，R1和R2是氫，η是0，那么 Ar2不是3，5-二氯苯基，3-氯苯基，1-苯基環丙-1-基，2，6-二氯吡啶-4-基，2，3，-二 氫-IH-茚-2-基或1,2,3,4-四氫萘-2-基；和(iv)當X是-CH-，R1和R2是氫，η是l,alk 是-CHCH3或-CH(CH2) CH3,那么Ar2不是6-氯吡啶-2-基或3-甲基苯基。
在第二方面中，在本文中提供了式(i')的化合物 其中η 是 0 或 1 ；alk是任選被1-3個氟原子取代的1_6個碳原子的直或支鏈的亞烷基鏈；X 是-CH-或-N-；R1和R2獨立地是氫，烷基，烷氧基，羥基，或鹵素；Ar1 是選自⑴、(ii)、(iii)或(iν)的環； 其中R3和R4是氫或烷基；R5是烷基；和Ar2是芳基，雜芳基，環烷基，螺環烷基，稠合的環烷基，通過碳原子連接 到-NHCO-基團的雜環基，或稠合的雜環基，其中每一個前述環任選地被Ra、Rb或Re取代， 其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代 的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧 基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb與Re獨立地選自烷基，鹵素， 鹵烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基， 羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧 基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，雜芳基，環烷基，雜環基，芳烷基，雜芳烷基，芳氧基， 雜芳氧基，或環烷氧基，或者當Rb和Re在相鄰原子上時，它們可以結合而形成亞甲基二氧或 亞乙基二氧；其中Ra、Rb和Re中的芳族或脂環族的環任選地被#、1^或Rf取代，后者獨立地 選自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨 基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基燒 氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基；或其藥學上可接受的鹽，前提是(i)Rb或Re不是被取代的或未被取代的乙內酰脲 環；(ii) R5沒有鍵合至吡啶基環的氮原子，(iii)當X是-CH-，R1和R2是氫，η是0，那么 Ar2不是3，5-二氯苯基，3-氯苯基，1-苯基環丙-1-基，2，6-二氯吡啶-4-基，2，3，-二 氧-IH-茚-2-基或1,2,3,4-四氫萘-2-基；和(iv)當X是-CH-，R1和R2是氫，η是l,alk 是-CHCH3或-CH(CH2) CH3,那么Ar2不是6-氯吡啶-2-基或3-甲基苯基。
式(I')的化合物是式(I)的化合物的子集。在第三方面中，提供了一種藥物組合物，其包括式(I)的化合物、其藥學上可接受 的鹽或式(I)的化合物和其藥學上可接受的鹽的混合物；和藥學上可接受的賦形劑。在第四方面中，本發明涉及一種通過調節患者中的Y-分泌酶治療阿爾茨海默病 的方法，所述方法包括將藥物組合物給藥于患者，所述藥物組合物包括式(I)的化合物、其 藥學上可接受的鹽或式(I)的化合物和其藥學上可接受的鹽的混合物和藥學上可接受的 賦形劑。在第五方面中，本發明提供了用作藥物的式⑴的化合物。在第六方面中，本發明提供了用于調節Y-分泌酶的式(I)的化合物。在第六方面中，本發明提供了用于制備藥物的式(I)的化合物，所述藥物用于通 過調節Y-分泌酶治療阿爾茨海默病。
具體實施例方式定義除非另有說明，用于說明書和權利要求中的以下術語為本申請的目的而限定并且 具有以下含義“烷基”是指1-6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或3-6個碳原子的支鏈飽和一價烴 基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括全部異構形式)、戊基(包括全部異構形式)、寸寸。“脂環族”是指非芳族環，例如，環烷基或雜環基環。“亞烷基”是指1-6個碳原子的直鏈飽和二價烴基團或3-6個碳原子的支鏈飽和二 價烴基團，除非另有說明，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、亞 丁基、亞戊基等。“烷基硫基”是指-SR基團，其中R是如上所定義的烷基，例如甲硫基、乙硫基等。“烷基磺酰基”是指-SO2R基團，其中R是如上所定義的烷基，例如，甲基磺酰基、乙
基磺酰基等。“氨基”是指-NH2。“烷基氨基”是指-NHR基團，其中R是如上所定義的烷基，例如，甲基氨基，乙基氨
基，丙基氨基或2-丙基氨基等。“烷氧基”是指-OR基團，其中R是如上所定義的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧 基或2-丙氧基、正、異或叔丁氧基等。“烷氧羰基”是指-C (0) OR基團，其中R是如上所定義的烷基，例如，甲氧羰基、乙氧
羰基等。“烷氧基烷基”是指被至少一個烷氧基、優選地1或2個烷氧基(如上所定義的) 取代的1-6個碳原子的直鏈一價烴基或者3-6個碳的支鏈一價烴基，例如2-甲氧基乙基、 1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。“烷氧基烷基氧基”或“烷氧基烷氧基”是指-OR基團，其中R是如上所定義的烷氧 基烷基，例如，甲氧基乙氧基，2-乙氧基乙氧基等。“氨基烷基”是指被至少一個、優選地1或2個-NRR'取代的1_6個碳原子的直鏈一價烴基或3-6個碳的支鏈一價烴基，其中R是氫、烷基或-CORa，其中Ra是烷基，每一個如 上所定義的，和R'選自氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或鹵 代烷基，每一個如本文中所述，例如，氨甲基、甲基氨基乙基、2-乙基氨基-2-甲基乙基、1， 3_ 二氨基丙基、二甲基氨基甲基、二乙氨基乙基、乙酰氨基丙基、等。“氨基烷氧基”是指-OR基團，其中R是如上所定義的氨基烷基，例如，2-氨基乙氧 基、2-二甲基氨基丙氧基等。“氨基羰基”是指-C0NRR’基團，其中R獨立地是氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基或氨 基烷基，每一個如本文中限定的，和R'是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、羥烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，每一個如本文中限定的， 例如，-CONH2,甲基氨基羰基、2- 二甲基氨基羰基等。“氨基磺酰基”是指-SO2NRR'基團，其中R獨立地是氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基 或氨基烷基，每一個如本文中限定的，和R'是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環烷基、羥烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，每一個如本文中限 定的，例如，-SO2NH2,甲基氨基磺酰基、2- 二甲基氨基磺酰基等。“酰基”是指-COR基團，其中R是烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環烷基，每一個如本文中限定的，例如，乙酰、丙酰、苯甲 酰基、吡啶基羰基等。當R是烷基時，該基團在本文中還稱為烷基羰基。“酰氨基”是指-NHCOR基團，其中R是烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環烷基，每一個如本文中限定的，例如，乙酰氨基，丙 酰氨基等。“芳基”是指6至10個環原子的一價單環的或二環的芳族烴基團，例如，苯基或萘基。“芳烷基”是指_ (亞烷基)-R基團，其中R是如上所定義的芳基。“芳氧基”是指-OR基團，其中R是如上所定義的芳基，例如，苯氧基，萘氧基。“芳烷氧基”是指-OR基團，其中R是如上所定義的芳烷基，例如，芐氧基等。“環烷基”是指3-10個碳原子的環狀的飽和一價烴基，例如，環丙基，環丁基，環戊 基或環己基等。“環烷基烷基”是指_ (亞烷基)-R基團，其中R是如上所定義的環烷基；例如，環丙 基甲基，環丁基甲基，環戊基乙基，或環己基甲基等。“環烷氧基"是指-OR基團，其中R是如上所定義的環烷基，例如，環丙氧基，環丁
氧基等。“羧基”是指-C00H。“二取代的氨基”是指-NRR’基團，其中R和R'獨立地是烷基，環烷基，環烷基烷 基，酰基，磺酰基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環基，雜環烷基，羥烷基，烷氧基烷基， 或氨基烷基，每一個如本文中限定的，例如，二甲基氨基，苯基甲基氨基等。當R和R'是烷 基時，其在本文中還稱為二烷基氨基。“商素”是指氟，氯，溴，或碘，優選地氟或氯。“稠合的環烷基”是指稠合到1或2個如本文中限定的芳基或雜芳基環的如上所定 義的環烷基環，例如四氫萘基，1,2,3,4-四氫喹啉基等。
“稠合的雜環基”是指稠合到1或2個單環的芳基或雜芳基環或一個二環的芳基或 雜芳基環(這些是如本文中限定的)的如上所定義的雜環基環，前提是稠合的雜環基環通 過碳原子連接到-NHCO-基團，例如咔唑基等。“鹵代烷基”是指被一或多個鹵素原子、優選地1至5個鹵素原子，優選地氟或氯取 代的如上所定義的烷基，包括被不同的鹵素取代的那些，例如，-CH2CI、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、 -CF2CF3、-CF(CH3)3等。當烷基僅僅被氟取代時，在本申請中它被稱為氟烷基。“鹵烷氧基”是指-OR基團，其中R是如上所定義的鹵代烷基，例如，-OCF3, -OCHF2 等。當R是鹵代烷基，其中烷基僅僅被氟取代時，在本申請中它被稱為氟烷氧基。“羥烷基”是指被1或2個羥基取代的1-6個碳原子的直鏈一價烴基或3-6個碳的 支鏈一價烴基，條件是如果兩個羥基存在，它們不在相同碳原子上。代表性實例包括但不局 限于羥甲基，2-羥乙基，2-羥丙基，3-羥丙基，1-(羥甲基)-2-甲基丙基，2-羥丁基，3-羥 丁基，4-羥丁基，2，3- 二羥基丙基，1-(羥甲基)-2-羥乙基，2，3- 二羥基丁基，3,4- 二羥基 丁基和2-(羥甲基)-3-羥丙基，優選地2-羥乙基，2，3- 二羥基丙基，和1-(羥甲基)-2-羥 乙基。“羥基烷氧基”或“羥基烷基氧基”是指-OR基團，其中R是如上所定義的羥烷基。“雜環基”是指5-8個環原子的飽和或不飽和的一價單環基團，其中1或2個環原 子是選自N，0，或S (0) η的雜原子，其中η是整數0_2，其余環原子是C。雜環基環任選地稠 合到(一個)如本文中所定義的芳基或雜芳基環，前提是芳基和雜芳基環是單環的。稠合至 單環的芳基或雜芳基環的雜環基環在本申請中還稱為“二環雜環基”環，并且是稠合的雜環 基的子集。另外，雜環基環中的1或2個環碳原子可能任選地被-CO-基團替代。更具體地 說，術語雜環基包括但不局限于吡咯烷基(pyrrolidine))，哌啶子基(piperidino)，高哌啶 子基(homopiperidino)，2-氧代吡咯烷基，2-氧代哌啶基，嗎啉代，哌嗪基(piperazino)， 四氫吡喃基，硫代嗎啉代(thiomorpholino)等。當雜環基環是不飽和的時，它可以包含1 或2個環雙鏈，條件是所述環不是芳族的。當雜環基基團包含至少一個氮原子時，它在本文 中還稱為雜環氨基并且是雜環基的子集。當雜環基是飽和環并且沒有稠合到如上所述的芳 基或雜芳基環時，它在本文中還稱為飽和單環雜環基。“雜環烷基”是指_(亞烷基)_R基團，其中R是如上所定義的雜環基環，例如，四氫 呋喃基甲基，哌嗪基甲基，嗎啉基乙基等。“雜芳基”是指5-10個環原子的一價單環的或二環的芳基，其中一個或多個，優選 地1、2或3個，環原子是選自N，0，或S的雜原子，其余環原子是碳。代表性實例包括但不局 限于吡咯基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，呋喃基，吲哚基，異吲哚基，噁唑基，異噁唑基，苯并噻 唑基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三唑基，四唑基等。“雜芳烷基”是指_(亞烷基)-R基團，其中R是如上所定義的雜芳基。“雜芳氧基”是指-OR基團，其中R是如上所定義的雜芳基，例如，吡啶基氧基，噻吩 基氧基(thiophenyloxy)等。“單取代的氨基”是指-NHR基團，其中R是烷基，環烷基，環烷基烷基，酰基，磺酰 基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環基，雜環烷基，羥烷基，烷氧基烷基，或氨基烷基， 每一個如本文中限定的，例如甲基氨基，2-苯基氨基，羥基乙基氨基等。“調節Y -分泌酶活性”，如本文中使用的，是指在本發明的化合物的存在下，化合物降低了由Y-分泌酶生產的Αβ42的產生。本發明還包括式(I)的化合物的前藥。術語前藥意圖是表示共價化合的載體，其 能夠釋放式(I)的活性成分，當前藥被給藥于哺乳動物受試者時。活性成分的釋放在體內 發生。前藥可以通過本領域技術人員已知的技術來制備。這些技術通常改性了所給定的化 合物中的適當的官能團。然而這些改性的官能團在體內或通過常規操作再生原始的官能 團。式(I)的化合物的前藥包括其中羥基、氨基、羧基、或類似基團被改性的化合物。前藥 的實例包括但不局限于酯(例如乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如 N，N-二甲基氨基羰基)(式(I)的化合物中的羥基或氨基官能團的)，酰胺(例如三氟乙酰 氨基，乙酰氨基等)，等。式(I)的化合物的前藥也在本發明范圍內。本發明還包括式(I)的化合物的被保護的衍生物。例如，當式(I)的化合物包含 基團如羥基，羧基，硫醇或任何含氮原子的基團時，這些基團可以用合適的保護基來保護。 合適的保護基的明細表可見于以下文獻T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis, John ffiley&Sons, Inc. (1999)，其公開內容全盤引入本文作為參考。式(I)的 化合物的被保護的衍生物可以通過本領域眾所周知的方法來制備。化合物的“藥學上可接受的鹽”是指這樣的鹽，其是藥學上可接受的并且具有母體 化合物的期望的藥理學活性。這樣的鹽包括酸加成鹽，和無機酸如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的；或和有機酸如 甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來 酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4_羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺 酸、乙烷磺酸、1，2_乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯 磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4，4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3_苯基丙酸、三 甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等 形成的；或當存在于母體化合物中的酸性質子被金屬離子，例如，堿金屬離子、堿土離子或鋁 離子代替；或與有機堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位時 形成的鹽。當然藥學上可接受的鹽是無毒的。關于合適的藥學上可接受的鹽的另外的信息 可見于Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. ,Mack Publishing Company, Easton，PA, 1985，其引入本文作為參考。本發明的化合物可以具有不對稱中心。含不對稱被取代的原子的本發明的化合物 可以以旋光或消旋形式分離。本領域已知的是如何制備旋光形式，如材料的拆分。全部手 性、非對映的、消旋形式在本發明的范圍內，除非具體表明特定的立體化學或異構形式。某些式(I)的化合物可以以互變異構體和/或幾何異構體的形式存在。全部可能 的互變異構體和順反異構體，作為個體形式和其混合物的，在本發明的范圍內。另外，如本 文中使用的，術語烷基包括所述烷基的全部可能的異構形式，盡管僅僅闡述了若干實例。此 外，當環狀基團如芳基，雜芳基，雜環基是被取代的，它們包括全部位置異構物，盡管僅僅闡 述了若干實例。此外，式(I)的化合物的全部多晶形式和水合物在本發明的范圍內。“氧代”或“羰基”是指=(0)基團。“任選的”或者“任選地”是指隨后描述的事件或者情況可能但不是必須存在，并且 所述描述包括其中所述事件或環境存在的情況和其中其不存在的情況。例如，“任選被烷基取代的雜環基”是指烷基可能但不是必須存在，并且所述描述包括其中雜環基被烷基取代 的情況和其中雜環基沒有被烷基取代的情況。“任選被取代的苯基”是指任選被1、2或3個獨立地選自烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵 烷氧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基或二烷基氨基的取代基取代的苯基環。“任選被取代的雜芳基”是指5-10個環原子的一價單環的或二環的芳基，其中一個 或多個，優選地1、2或3個，環原子是選自N，0，或S的雜原子，其余環原子是碳，其任選被 1、2或3個獨立地選自烷基、商素、商代烷基、商烷氧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基或二 烷基氨基的取代基取代。“任選被取代的雜環基”是指如上所定義的雜環基，其任選被1、2或3個獨立地選
自烷基、商素、商代烷基、商烷氧基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、氰基、或二烷基氨基 的取代基取代。“藥學上可接受的載體或賦形劑”是指可用于制備藥物組合物的載體或賦形劑，其 通常是安全的、無毒的并且不是生物學上或者其它方面不希望的，并且包括對于獸醫學用 途以及人藥物用途來說可接受的載體或賦形劑。如說明書和權利要求中使用的“藥學上可 接受的載體/賦形劑”包括一個或多于一個的這樣的賦形劑。“磺酰基”是指-SO2R基團，其中R是烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳 烷基、雜環基、雜環烷基，每一個如本文中限定的，例如，甲基磺酰基、苯基磺酰基、芐基磺酰 基、吡啶基磺酰基等。“螺環烷基”是指6-12個碳環原子的二環化合物環，其中所述環通過一個碳原子連 接。代表性實例包括但不局限于
O等。就式(I)的化合物而論，在本申請的權利要求和說明書中定義基團Arl和Ar2中 的短語“.· ·其中前述環任選地被Ra、Rb或Rc取代，后者獨立地選自...”以及用于權利要 求和說明書中的其它基團的類似的短語，是指所述環可以是單、二或三取代的，除非另有所 指。疾病的“治療”包括預防疾病，S卩，在可能遭受或易感染疾病但是尚未經歷或顯示疾病癥狀的哺乳動 物中使得疾病的臨床癥狀不出現；抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其臨床癥狀的發展；或減輕疾病，S卩，引起疾病或其臨床癥狀消落。“治療有效量”是指式(I)的化合物的數量，當給藥于哺乳動物來治療疾病時，其足 以對疾病進行這樣的治療。“治療有效量”將變化，這取決于化合物、疾病和其嚴重程度，待 治療的哺乳動物的年齡、重量等。
實施方案IA.在一個實施方案中，式(Γ )的化合物由以下結構表示
IB.在另一實施方案中，式(I)的化合物由以下結構表示 (a)獨立地在實施方案IA和IB中，一組化合物是其中X是_N_。(b)獨立地在實施方案IA和IB中，另一組化合物是其中X是-CH-。(c)獨立地在實施方案IA和IB中，又一組化合物是其中R1和R2是氫。在組(c)中，一組化合物是其中X是-CH-。在組(c)中，另一組化合物是其中X是-N-。在組(c)和其中所含的組中，在一組化合物中，Ar1是式(iv)的環，其中R5是烷 基，更優選地甲基或乙基，更優選地甲基，更優選地2-烷基吡啶-4-基，甚至更優選地Ar1是 2-甲基吡啶-4-基。(d)獨立地在實施方案IA和IB中，又一組化合物是其中Ar1是式(I)的環，其中 R3是烷基，優選地甲基或乙基，更優選地甲基。(e)獨立地在實施方案IA和IB中，又一組化合物是其中Ar1是式(II)的環。(f)獨立地在實施方案IA和IB中，又一組化合物是其中Ar1是式(III)的環，其 中R4是烷基，優選地甲基或乙基，更優選地甲基。(g)獨立地在實施方案IA和IB中，又一組化合物是其中Ar1是式(iv)的環，其中 R5是烷基，更優選地甲基或乙基，更優選地甲基，更優選地2-烷基吡啶-4-基，甚至更優選 地Ar1是2-甲基吡啶-4-基。獨立地在組(d) _ (g)中，在一組化合物中X是-CH-。獨立地在組(d) _ (g)中，在一組化合物中X是-CH-和R1和R2是氫。在組(g)中，在另一組化合物中X是-N-。在組(g)中，在又一組化合物中R1是氫和R2是烷基，烷氧基，或鹵素，優選地甲基， 氯，氟，或甲氧基，更優選地其中甲基，氯，氟，或甲氧基位于鄰近于被Ar1基團取代的碳的碳 處。在這組中，在一組化合物中X是-CH-(i)在獨立地組(a)-(g)和其中所含的組中，一組化合物是其中Ar2是如
發明內容
所述的任選被取代的芳基。在這組中，一組化合物是其中Ar2是苯基或萘基，所述苯基或萘基任選被Ra或Rb取 代，所述Ra是鹵素，烷基，鹵烷基，或烷氧基；Rb選自鹵素，烷基，鹵烷基，烷氧基，環烷基，芳 基，芳氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在這組中，另一組化合物是其中Ar2是3，5- 二 CF3苯基，4_三氟甲基苯基，3，4_ 二 氯苯基，2,4- 二氯苯基，2-三氟甲基苯基，3-氯苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯 基，3-氯苯基，2，6_ 二氯苯基，萘-1-基，3，4_亞甲基二氧苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，聯
68苯-4-基，苯基，3，5- 二氟苯基，4-甲氧基苯基，3-苯氧基苯基，萘-2-基，3-甲氧基苯基，
2-氯-5-溴苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，2-氯苯基，3，4-亞乙基二氧苯基，3，5-二甲基苯 基，2，3- 二氯苯基，3- 二甲基氨基苯基，3-氰基1苯基，3-氯-4，5- 二甲氧基苯基，3-甲基 苯基，6-甲氧基萘-2-基，3，5_ 二氯苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，萘-1-基，4-甲基苯基，
3-甲基苯基，4-苯甲酰苯基，4-異丁基苯基，或3-氟-4-苯基苯基。(ii)在獨立地組(a)-(g)，和其中所含的組中，另一組化合物是其中Ar2是如發明 內容所述的任選被取代的芳基。在這組中，一組化合物是其中Ar2是任選被Ra或Rb取代的 雜芳基，其中Ra是鹵素，烷基，鹵烷基，或烷氧基，Rb選自鹵素，烷基，鹵烷基，烷氧基，環烷 基，芳基，芳氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在這組中，另 一組化合物是其中Ar2是5-甲基H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5-環丙基異噁唑_3_基， 6-氯吡啶-2-基，5-氯噻吩-2-基，5-溴吡啶-3-基，5-甲基噻吩-2-基，2，6- 二氯吡 啶-4-基，咪唑-1-基，3，5-二甲基咪唑-1-基，3，5-二甲基異噁唑-4-基，苯并噻吩-3-基， 5-溴-IH-吲唑-3-基，或IH-吲哚-3-基。(iii)在獨立地組(a)-(g)，和其中所含的組中，另一組化合物是其中Ar2是如發 明內容所述的任選被取代的環烷基或雜環基。在這組中，一組化合物是其中Ar2是任選被 Ra或Rb取代的環烷基或雜環基，其中Ra是鹵素，烷基，鹵烷基，或烷氧基，Rb選自鹵素，烷 基，鹵烷基，烷氧基，環烷基，芳基，芳氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，氰基，酰基， 或芳烷基。在這組中，另一組化合物是其中Ar2是l-(4-F-苯基)環戊-1-基，3-甲氧基氯 己基，四氫呋喃-2-基，1-苯基-2-氧代吡咯烷-4-基，環丙基，1-乙酰哌啶-4-基，1-氯 己基-2-氧代吡咯烷-4-基，1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基，或1-芐基-2-氧代吡咯 烷-4-基。(iv)在獨立地組(a)-(g)，和其中所含的組中，另一組化合物是其中Ar2是稠合的 環烷基或稠合的雜環基，優選地稠合的雜環基，其是如發明內容所述任選被取代的。在這組 中，一組化合物是其中Ar2是稠合的環烷基或稠合的雜環基，優選地稠合的雜環基，其任選 地被Ra或Rb取代，其中Ra是商素，烷基，商烷基，或烷氧基，Rb選自商素，烷基，商烷基，烷氧 基，環烷基，芳基，芳氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。(ν)在組IB(g)和其中所含的組中，又一組化合物是其中Ar2是芳基，雜芳基，環烷 基，螺環烷基，稠合的環烷基，通過碳原子連接到-NHCO-基團的雜環基，或稠合的雜環基， 其中每一個前述環任選地被Ra、Rb或Re取代，其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷 硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥 基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰 基，或酰氨基并且Rb與Re獨立地選自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基， 氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基， 氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，雜 芳基，環烷基，雜環基，芳烷基，雜芳烷基，雜環基烷基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳氧基，雜芳烷 氧基，或環烷氧基，或者當Rb和Re在相鄰原子上時，它們可以結合而形成亞甲基二氧或亞乙 基二氧；其中Ra、Rb和IT中的芳族或脂環族的環任選地被爐、1^或Rf取代，后者獨立地選自 烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羥基，氨基，單取代的氨基，雙取代的 氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任選被取代的苯基，任選被取代的雜芳 基，或任選被取代的雜環基。優選地，Ar2是芳基或雜芳基，其中每一個上述環被Ra或Rb取 代，其中Ra是烷基，鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，氰基，烷氧基和Rb是烷基，鹵素，鹵烷基，鹵烷氧 基，芳基，雜芳基，環烷基，雜環基，芳烷基，雜芳烷基，雜環基烷基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳 氧基，雜芳烷氧基，或環烷氧基其中Ra和Rb中的芳族或脂族環任選地被Rd或Re取代，后者 獨立地選自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，氰基，烷氧基，或羥基。在另一實施方案中，在這組中，Ar2是被Ra* Rb取代的芳基或雜芳基，其中Ra是烷 基，鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，氰基，烷氧基，和Rb是芳基，雜芳基，或雜環基，其中Rb中的芳族 或脂族環被Rd或Re取代，其中Rd是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，氰基，烷氧基，或羥基和 Re是任選被取代的苯基，任選被取代的雜芳基，或任選被取代的雜環基。(vi)在獨立地組IA(g)和IB(g)以及其中所含的組中，又一組化合物是其中Ar2 是芳基，雜芳基，環烷基，通過碳原子連接到-NHCO-基團的雜環基，或稠合的雜環基，優選 地芳基或雜芳基，其中每一個上述環任選地被Ra取代，其中Ra是烷基，鹵素，鹵烷基，或烷氧 基；以及被Rb取代，其中Rb是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單 取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，烷氧基羰基，羥基烷基，芳基，雜芳基，環烷基，雜環 基，芳烷基，或芳氧基，或者當Rb和Re在相鄰原子上時，它們可以結合而形成亞甲基二氧或 亞乙基二氧；其中Ra和Rb中的芳族或脂族環任選地被Rd，Re或Rf取代，后者獨立地選自烷 基，鹵素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺 酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，或氨基羰基。(vii)在組IB(g)和其中所含的組中，在另一組化合物中，Ar2是芳基，雜芳基，環 烷基，通過碳原子連接到-NHCO-基團的雜環基，或稠合的雜環基，優選地芳基或雜芳基，其 中每一個上述環任選地被Rb取代，其中Rb是烷基，鹵素，鹵烷基，或烷氧基；和被Re取代，其 中『是烷基，鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的 氨基，磺酰，酰基，烷氧基羰基，羥基烷基，芳基，雜芳基，環烷基，雜環基，芳烷基，或芳氧基， 或者當Rb和Re在相鄰原子上時，它們可以結合而形成亞甲基二氧或亞乙基二氧；其中Rb和 Rc中的芳族或脂族環任選地被Rd或R6取代，其中Rd和R6獨立地選自烷基，鹵素，鹵烷基，鹵 烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，或羥基和被或Rf取代，其中Rf是任選被取代的苯基，任選被 取代的雜芳基，或任選被取代的雜環基。(viii)在組IB(g)和其中所含的組中，又一組化合物是其中Ar2是3，5-二 CF3苯 基；1- (4-F-苯基)環戊-1-基；3，4- 二氯苯基；2，4- 二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯 基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；萘-1-基；3，4_亞甲基二氧苯 基；4-氯苯基；2，3-二氫茚-2-基；聯苯-4-基；5-甲基-IH-咪唑并[l，2_a]吡啶2-基； 苯基；5-環丙基異噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；3，5- 二氟苯基；5-溴 吡啶-3-基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；3-甲氧基氯己基； 2-氯-5-溴苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-甲基噻吩-2-基；2-氯苯基；3，4-亞乙基二氧
苯基
3，5" 二甲基苯基；2，3- 二氯苯基；3_ 二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；3-氯-4，5-二甲氧基苯基；2，6-二氯吡啶-4-基；四氫呋喃-2-基；1-苯基_2_氧代吡咯 烷-4-基；環丙基；1-乙酰哌啶-4-基；咪唑-1-基；3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基 異噁唑-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-芐 基-2-氧代吡咯烷-4-基；3-甲基苯基；
、6-甲氧基萘-2-基；3，5_ 二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯
甲酰苯基；4-異丁基苯基；3-氟-4-苯基苯基；苯并噻吩-3-基；5-溴-IH-吲唑-3-基； IH-吲哚-3-基；6-甲氧基萘-2-基；吡啶-2-基；2-聯苯基；4- 二甲基氨基苯基；4，5,6, 7-四氫苯并噻唑-3-基；氯己基；1-氧代-2-苯基異吲哚啉-7-基；2-環戊基-1-氧代異吲 哚啉-7-基；3-氟苯基；2-氯-6-氟苯基；3，5- 二甲氧基苯基；2，5- 二(三氟甲基)苯基；
2-氟-3-三氟甲基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-芐氧基苯基；2-芐氧基苯基；2-乙氧基苯 基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3-二氫苯并呋喃-5-基；4-甲氧基_3_甲基苯基；3-氯-2， 6-二氟苯基；3-氯-9H-咔唑-7-基；1-氧代異吲哚啉-2-基；3-溴苯基；2-苯基苯并噁 唑-5-基；喹啉-6-基；3-(4_嗎啉-4-基苯基)-苯基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基； 4-(4-嗎啉-4-基苯基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3-(2-嗎啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；
3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-苯基；3-嗎啉-4-基苯基；3- (1-甲基哌 嗪-4-基)苯基；3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羥基乙基)哌啶_4_基] 苯基；2-嗎啉-4-基吡啶-6-基；3-甲基噻吩基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基) 苯基；2-(4_嗎啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；3-(3_氰基苯基)苯基； 3- (3-甲氧基苯基)苯基；3- (2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3- (4- 二甲基氨基羰基_苯基) 苯基；3-(4-甲基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-嗎啉-4-基 苯基)苯基；2-(4-三氟甲基苯基)_吡啶-4-基；3-苯基氨基苯基；3-(2-甲氧基乙基氨 基)苯基；4-氟-3-嗎啉-4-基苯基；S-I-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；5-氟-3- (4-嗎 啉-4-基苯基)苯基；4-(環丙基甲基氨基)_苯基；4- (N, N- 二環丙基甲基氨基)_苯基； 四氫吡喃-4-基；3-噻吩-3-基苯基；3- B引哚-5-基苯基；4-N，N- 二環丁基-氨基苯基； 3-(2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)苯基；2-環丙基吡啶-4-基；4-(4-甲氧基芐基氨基)-苯 基；2-(2-甲氧基乙基氨基)_吡啶-6-基；3-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)苯基；2，2-二甲
基環丙-1-基；2，2- 二氟環丙-1-基；
2-吡啶-2-基苯并噁唑-5-基；4-四氫吡
喃-4-基氨基-苯基；6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基；1-甲 基吲哚-2-基；4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噁唑-3-基；6-溴咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基； 1，2，3，4_四氫萘-1-基；聯苯-3-基；4-溴苯基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；3-(4-苯 基哌嗪-1-基)-苯基；3-碘苯基；4-異丙基氨基苯基；3-芐氧基苯基；3-(4-氰基苯基)苯 基；3-(2-氰基苯基)苯基；3-(4-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基苯基)苯基；3-(4-三 氟甲氧基苯基)-苯基；3-[4-(1_叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4_哌嗪-1-基 苯基)-苯基；1-甲基吲哚-3-基；4-嗎啉-4-基苯基；9-甲基-9H-咔唑-3基；1，3，4，9-四氫-2Η-β-咔啉-2-基)；8-氟-1，3，4，5-四氫_2Η_吡啶并[4，3_b]吲哚-2-基； 6-嗎啉-4-基吡啶-2-基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；8-氟-1，3，4，5-四 氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；4-二-正丙基氨基苯基；4-二乙基氨基苯基；4-(4-嗎 啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；3-甲基-5-(2-甲 基嘧啶-5-基)-苯基；5-環丙基-IH-吡唑-3-基；7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基； 8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；吡啶-3-基；1-苯基環丙-1-基；l-(4-Cl苯基)環 丙-1-基；2，4_ 二甲氧基苯基；2，5- 二甲氧基苯基；2，5- 二甲基苯基；3，4_ 二甲氧基苯 基；3-三氟甲氧基苯基；4-聯苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；l-(2-F苯基)-環丙-1-基； l-(4-F苯基)環丙-1-基；l-(3-F苯基)環丙-1-基；1-(苯基)-環丁-1-基；1-(苯基) 環己-1-基；4-氯吡啶-2-基；1- (3-F-苯基)環戊-1-基；1- (2-苯基乙基)-2-氧代吡咯 烷-4-基；6-氯-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；3-甲基吡啶_2_基；IH-咪唑并[l，2_a] 吡啶-2-基；2-甲氧基苯基；1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-芐基吡咯烷-2-基；
1-氯己基吖丁啶-2-基；1-芐基吡啶-4-基；1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氟 苯并噻吩-2-基；5-溴-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；2-苯基環丙基(jeff需要立 體化學)；2-氟苯基；1，2，3，4_四氫萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；4-甲基苯基；噻 吩-2-基；噻吩-3-基；2，3-二甲氧基苯基；1-(4_甲氧基苯基)環丙-1-基；1-(2，4-二氯 苯基)-環丙-1-基；2-溴苯基；2-碘苯基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6-三甲基苯基； 4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯基；2，4- 二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；
2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯 基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯基；4-叔丁基苯基；4-異丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯 基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6- 二氟-3-甲基 苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2-三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；卩引哚-1-基； 4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3- (1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；
3-(嗎啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲基-苯基；6-氟吡啶-2-基；3-(2- 二甲基氨基苯 基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基苯基；3- (4-甲基磺酰苯基)-苯 基；3-苯基咪唑-1-基；3-溴-5-氟苯基；3-甲基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡 唑-1-基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；2-氯吡啶-4-基；4-氟-3-(2-甲氧基乙 基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基；4-異丙基甲基-氨基 苯基；吲哚-5-基；3-溴-4-氟苯基；4-溴咪唑-1-基；1，2，3，4-四氫吲哚_5_基；4-三氟 甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基) 苯基；3-(1_甲基吲哚-5-基)苯基；4-(環戊基氨基)苯基；4-環丁基氨基苯基；3R， 5S-(5-苯基)哌啶-3-基；4-N，N-二乙基氨基苯基；3-(2-羥基吡啶-4-基)苯基；4-(3， 4，5- 二甲氧基芐基-氨基)苯基；3- [4- (4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基；4-氰基苯 基；3-環丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基芐基-N-乙基氨基)苯 基；4-(環丙基氨基)苯基；4- (N, N- 二環丙基-氨基)苯基；6- (4-嗎啉-4-基苯基)-吡 啶-2-基；3- (6-氟吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基芐基-N-甲 基氨基)苯基；3-(3-氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)苯基;
4-仲丁基氨基苯基；4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基苯基； 2-甲基苯并咪唑-6-基；2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基喹啉-6-基；環丁基；2-甲基環丙基；環戊基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；四氫 呋喃-3-基；2，4_ 二甲基噻唑-5-基；3-(6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲基 咪唑-1-基)-苯基；3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-異丙基氨基-苯基；6-氯吡 啶-3-基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-異丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；
4-氟-3-(4-嗎啉-4-基苯基)苯基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；5-甲基-3- (2-甲氧基-嘧 啶-5-基)苯基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁 唑-5-基；3，5- 二(4-三氟甲基-苯基)苯基；5-異丙基氨基吡啶-2-基；4-甲基-3-吲 哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二 甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3- (4-氰基苯基)_苯基；
5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3- (2-氰基苯基)-苯基；4-異丁基氨基苯基；
4-N,N- 二-異丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基芐基-N-正丙 基-氨基)苯基；3-(2_甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2_甲氧基乙基-氨基)吡 啶-3-基]-苯基；2-甲基苯并咪唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；5-甲基-3-(2-甲基嘧 啶-5-基)_苯基；苯并噻吩-2-基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；5-甲 基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯基；5-氟-3-(2-甲基吡 啶-4-基)-苯基；3- 二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲基苯基；異喹啉-5-基； 1-甲基吲哚-5-基；喹啉-5-基；苯并[d] [1,2,3]噻二唑-5-基；4-嗎啉-4-基甲基苯基；
1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；3-乙氧基苯基；3-嗎啉-4-基甲基苯基；喹啉-4-基；3-二 氟甲氧基苯基；3，5- 二甲基噻唑-4-基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基_3_(1_甲 基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二 氟哌啶-1基)苯基；3-(6-異丙基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯 吡嗪-2-基)苯基；3- (5-甲氧基-吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3- (3-氰基 苯基)-苯基；5-氯-3- (2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；
5-氯-3-(4-氰基苯基)-苯基；4，6- 二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基； 3_乙酰氨基苯基；6-異丙基-氨基吡啶-3-基；4-N-4-甲氧基芐基-N-甲基氨基苯基；4-芐 基氨基-苯基；6- 二甲基氨基吡啶-3-基；3- (3-甲氧基哌啶-1-基)苯基；3- (4-叔丁氧 基羰基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基；1-甲基吲唑-3-基；4-吡咯-1-基苯 基；4-溴噻吩-2-基；4-N-芐基-N-甲基苯基；4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)噻吩-2-基；
5-溴噻吩-2-基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基-氨基-甲基)苯基；3-(2-二甲基氨基-甲 基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；3-羥基甲基苯基；或5-甲基吡啶-3-基。 (ix)在組IB(g)和其中所含的組中，又一組化合物是其中Ar2是3，5_二 0&苯基； 3,4- 二氯苯基；2，4- 二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三 氟甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；萘-1-基；3，4_亞甲基二氧苯基；4-氯苯基；聯苯-4-基；苯 基；3，5- 二氟苯基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；2-氯-5-溴 苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；2-氯苯基；3，4_亞乙基二氧苯基；3，5-二甲基苯基；2， 3- 二氯苯基；3- 二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；3-氯-4，5- 二甲氧基苯基；3-甲基苯基；
6-甲氧基萘-2-基；3，5-二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯甲酰苯基；4-異丁基苯 基；3_氟-4-苯基苯基；6-甲氧基萘-2-基；2-聯苯基；4- 二甲基氨基苯基；3-氟苯基；
2-氯-6-氟苯基；3，5-二甲氧基苯基；2，5- 二(三氟甲基)苯基；2-氟-3-三氟甲基苯基；4_三氟甲氧基苯基；4-芐氧基苯基；2-芐氧基苯基；2-乙氧基苯基；4-甲氧基-3-甲基苯 基；3-氯-2，6-二氟苯基；3-溴苯基；3-(4-嗎啉-4-基苯基)-苯基；4-(4-嗎啉-4-基苯 基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3- (2-嗎啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；3- (1-叔丁氧基羰 基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-苯基；3-嗎啉-4-基苯基；3- (1-甲基哌嗪-4-基)苯基； 3- (4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3- [1- (2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基；3-甲基噻吩 基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基)苯基；3-(3-氰基苯基)苯基；3-(3-甲氧基 苯基)苯基；3-(2_甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3-(4-二甲基氨基羰基-苯基)苯基；3-(4_甲 基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-嗎啉-4-基苯基)苯基； 3-苯基氨基苯基；3-(2_甲氧基乙基氨基)苯基；4-氟-3-嗎啉-4-基苯基；5-氟-3-(4-嗎 啉-4-基苯基)苯基；4-(環丙基甲基氨基)_苯基；4- (N, N- 二環丙基甲基氨基)_苯基；
3-噻吩-3-基苯基；3-吲哚-5-基苯基；4-N，N-二環丁基-氨基苯基；3-(2-嗎啉-4-基 嘧啶-5-基)苯基；4-(4-甲氧基芐基氨基)-苯基；3-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)苯基；
4-四氫吡喃-4-基氨基-苯基；聯苯-3-基；4-溴苯基；3-(4_苯基哌嗪-1-基)-苯基；
3-碘苯基；4-異丙基氨基苯基；3-芐氧基苯基；3-(4-氰基苯基)苯基；3-(2-氰基苯基) 苯基；3-(4_甲氧基苯基)苯基；3-(2_甲氧基苯基)苯基；3-(4_三氟甲氧基苯基)-苯 基；3-[4-(1_叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4_哌嗪-1-基苯基)-苯基；4-嗎 啉-4-基苯基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；4- 二 -正丙基氨基苯基；4- 二乙 基氨基苯基；2-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)_苯基；2，4- 二甲氧基苯基；2，5- 二甲氧基 苯基；2，5_二甲基苯基；3，4_二甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；4-聯苯基；3-甲氧基_4_甲 基苯基；2-甲氧基苯基；2-氟苯基；4-甲基苯基；2，3- 二甲氧基苯基；2-溴苯基；2-碘苯 基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6_三甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯 基；2，4- 二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基； 2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯 基；4-叔丁基苯基；4-異丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三 氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6- 二氟-3-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基； 2_三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3-(1，2，3，6_四 氫吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；3-(嗎啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲 基-苯基；3- (2- 二甲基氨基苯基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基苯 基；3- (4-甲基磺酰苯基)-苯基；3-溴-5-氟苯基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；
4-氟-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基； 4_異丙基甲基-氨基苯基；3-溴-5-氟苯基；4-三氟甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲 基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2_氨基嘧啶-5-基)苯基；3-(1_甲基吲哚-5-基)苯基； 4_(環戊基氨基)苯基；4-環丁基氨基苯基；4-N，N-二基氨基苯基；3-(2_羥基吡啶-4-基) 苯基；4- (3，4，5- 二甲氧基芐基-氨基)苯基；3- [4- (4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基； 4-氰基苯基；3-環丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基芐基-N-乙基氨 基)苯基；4-(環丙基氨基)苯基；4-(N，N-二環丙基氨基)苯基；3-(6-氟吡啶-3-基) 苯基；6-溴吡啶-2-基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基芐基-N-甲基氨基)苯基；3- (3-氯吡 啶-4-基)苯基；5-氟-3- (6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)苯基；4-仲丁基氨基苯基；4-甲基 氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N- 二-正丙基氨基-苯基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；3-(6- 二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基；
3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-異丙基氨基-苯基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-異 丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；4-氟-3- (4-嗎啉-4-基苯基)苯基；5-甲 基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)苯基；3，5-二(4-三氟甲基-苯基)苯基；4-甲基-3-吲 哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二 甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3- (4-氰基苯基)_苯基； 5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(2-氰基苯基)-苯基；4-異丁基氨基苯基；
4-N,N-二-異丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基芐基-N-正丙 基-氨基)苯基；3-(2_甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2_甲氧基乙基-氨基)吡 啶-3-基]-苯基；5-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)_苯基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌 嗪-1-基)_苯基；5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯 基；5-氟-3- (2-甲基吡啶-4-基)-苯基；3- 二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲 基苯基；4-嗎啉-4-基甲基苯基；3-乙氧基苯基；3-嗎啉-4-基甲基苯基；3-二氟甲氧基苯 基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(l-甲基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲 基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二氟哌啶-1基)苯基；3-(6-異丙 基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯吡嗪-2-基)苯基；3-(5-甲氧 基_吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3- (3-氰基苯基)_苯基；5-氯-3- (2-甲 氧基_嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；5-氯-3- (4-氰基苯基)-苯 基；3-乙酰氨基苯基；4-Ν-4-甲氧基芐基-N-甲基氨基苯基；4-芐基氨基苯基；3-(3-甲氧 基哌啶-1-基)苯基；3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基; 4-吡咯-1-基苯基；4-Ν-芐基-N-甲基苯基；5-溴苯基；3- (2-甲氧基乙基氨基_甲基)苯 基；3- (2- 二甲基氨基-甲基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；或3-羥基甲基苯基。
(χ)在組IB(g)和其中所含的組中，又一組化合物是其中Ar2是5-甲基-IH-咪 唑并[l，2-a]吡啶-2-基；5-環丙基異噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；
5-溴吡啶-3-基；5-甲基噻吩-2-基；
2，6- 二氯吡啶-4-基；咪唑-1-基；
啶-2-基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3- 二氫苯并呋喃_5_基；3-氯-9H-咔唑-7-基； 2-苯基苯并噁唑-5-基；喹啉-6-基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基；2-嗎啉-4-基吡 啶-6-基；2-(4-嗎啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；2-(4_三氟甲基苯 基)-吡啶-4-基；2-環丙基吡啶-4-基；2- (2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-6-基；2-吡 啶-2-基苯并噁唑-5-基；6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基； 1-甲基吲哚-2-基；6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；
3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基異噁唑-4-基；
苯并噻吩-3-基；5-溴-IH-吲唑-3-基；IH-吲哚-3-基；吡1-甲基吲哚-3-基；9-甲基-9H-咔唑-3基；6-嗎啉-4-基吡啶_2_基；4-(4-嗎啉-4-基 苯基)_吡啶-2-基；2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；5-環丙基-IH-吡唑_3_基；
7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；8-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基；卩比啶-3-基；4-氯 吡啶-2-基；6-氯-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；3-甲基吡啶-2-基；IH-咪唑并[1，
2-a]吡啶-2-基；1-芐基吡啶-4-基；6-氟苯并噻吩-2-基；5-溴-IH-咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基；噻吩-2-基；噻吩-3-基；噴哚-1-基；6-氟吡啶-2-基；3-苯基咪唑-1-基；3-甲 基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡唑-1-基；2-氯吡啶-4-基；噴哚-5-基；4-溴咪 唑-1-基；6-(4-嗎啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；6-溴吡啶-2-基；2-甲基苯并咪唑-6-基； 2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基喹啉-6-基；2，4-二甲基噻 唑-5-基；6-氯吡啶-3-基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯 并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁唑-5-基；5-異丙基氨基吡啶-2-基；2-甲基苯并咪 唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；苯并噻吩-2-基；異喹啉-5-基；1-甲基吲哚-5-基； 喹啉-5-基；苯并[d] [1，2，3]噻二唑-5-基；1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；喹啉-4-基；3， 5- 二甲基噻唑-4-基；4，6- 二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；6-異 丙基氨基吡啶-3-基；6- 二甲基氨基吡啶-3-基；1-甲基吲唑-3-基；4-溴噻吩-2-基； 4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻吩-2-基；5-溴噻吩-2-基；或5-甲基吡啶-3-基。(xi)在組IB(g)和其中所含的組中，又一組化合物是其中Ar2是1-(4_F-苯基) 環戊-1-基；2，3- 二氫茚-2-基；3-甲氧基氯己基；四氫呋喃-2-基；1-苯基-2-氧代吡 咯烷-4-基；1-乙酰哌啶-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代 吡咯烷-4-基；1-芐基-2-氧代吡咯烷-4-基；4，5,6, 7-四氫苯并噻唑_3_基；氯己基；
1-氧代-2-苯基異吲哚啉-7-基；2-環戊基-1-氧代異吲哚啉-7-基；2，3-二氫苯并呋 喃-5-基；1-氧代異吲哚啉-2-基；S-I-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；四氫吡喃-4-基；
2-環丙基吡啶-4-基；2，2-二甲基環丙-1-基；2，2- 二氟環丙-1-基；4，5，6，7-四氫-1， 2_苯并異噁唑-3-基；1，2，3，4-四氫萘-1-基；1，3，4，9-四氫-2Η-β-咔啉-2-基)；
8-氟-1，3，4，5-四氫-2Η-吡啶并[4，3_b]吲哚-2-基；8-氟-1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并 [4,3-b]吲哚-2-基；1-苯基環丙-1-基；l-(4-Cl苯基)環丙-1-基；1_(2_F苯基)-環 丙-1-基；1-(4-F苯基)環丙-1-基；1-(3-F苯基)環丙-1-基；1-(苯基)-環丁 -1-基； 1-(苯基)環己-1-基；l-(3-F-苯基)環戊-1-基；1-(2_苯基乙基)-2_氧代吡咯烷-4-基； 1-(4-氯苯基)-2_氧代吡咯烷-4-基；1-芐基吡咯烷-2-基；1-氯己基吖丁啶-2-基； 1-芐基吡啶-4-基；1- (3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；2-苯基環丙基；1，2，3，4-四氫 萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；1-(4-甲氧基苯基)環丙-1-基；1_ (2，4- 二氯苯基)-環 丙-1-基；1，2，3，4-四氫吲哚-5-基；3R，5S-(5-苯基)哌啶_3_基；環丁基；2-甲基環丙 基；環戊基；或四氫呋喃-3-基。II.在另一實施方案中，式(Γ )的化合物由以下結構表示 III.在又一實施方案中，式(Γ )的化合物由以下結構表示
IV.在又一實施方案中，式(Γ )的化合物由以下結構表示 v.在又一實施方案中，式(r )的化合物由以下結構表示 其中R是正丙基，正丁基，或異丁基。VI.在又一實施方案中，式(I)的化合物，其中η是1，優選地，該化合物由以下結
構表示 其中R是氫，甲基，正丙基，正丁基，異丁基，環丙基甲基，或-CH2CF(CH3)2，優選地 氫，甲基或異丁基。(a)在獨立地實施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的組中，一組化 合物是其中X是-N-。(b)在獨立地實施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的組中，另一組 化合物是其中X是-CH-。(c)在獨立地實施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的組中，又一組 化合物是其中R1和R2是氫。在組(c)中，一組化合物是其中X是-CH-的。在組(c)中，另一組化合物是其中X是-N-的。在組(c)和其中所含的組中，在一組化合物中Ar1是式(iv)的環，其中R5是烷基， 優選地甲基或乙基，更優選地甲基，更優選地2-烷基吡啶-4-基，甚至更優選地Ar1是2-甲 基吡啶-4-基。(d)在獨立地實施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中，又一組化合物是其中 Ar1是式(I)的環，其中R3是烷基，優選地甲基或乙基，更優選地甲基。(e)在獨立地實施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中，又一組化合物是其中Ar1是式(II)的環。(f)在獨立地實施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中，又一組化合物是其中 Ar1是式(iii)的環，其中R4是烷基，優選地甲基或乙基，更優選地甲基。(g)在獨立地實施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的組中，又一組 化合物是其中Ar1是式(iv)的環，其中R5是烷基，優選地甲基或乙基，更優選地甲基，更優 選地2-烷基吡啶-4-基，甚至更優選地Ar1是2-甲基吡啶-4-基。在獨立地組(d)-(g)和其中所含的組中，在一組化合物中，X是-CH-在獨立地在組(d)-(g)和其中所含的組中，在另一組化合物中，X是-CH-并且R1 和R2是氫。在獨立地組(d)-(g)和其中所含的組中，在另一組化合物中，X是-N-在獨立地組(d)-(g)和其中所含的組中，在另一組化合物中，alk是-CH2_。在獨立地組(d)-(g)和其中所含的組中，在另一組化合物中，alk是-CH(CH3) _。在獨立地組(d)-(g)和其中所含的組中，在另一組化合物中，alk是-CH(異丁
基)_。⑴在獨立地組(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VI)，(a)-(g)和其中所含的組中，一 組化合物是其中Ar2是如發明內容所述的任選被取代的芳基。在這組中，一組化合物是其中Ar2是任選被Ra或Rb取代的苯基或萘基，其中Ra是 鹵素，烷基，鹵烷基，或烷氧基，Rb選自鹵素，烷基，鹵烷基，烷氧基，環烷基，芳基，芳氧基，氨 基，單取代的氨基，雙取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在這組中，另一組化合物是其中 Ar2是3，5- 二 CF3苯基，4-三氟甲基苯基，3,4- 二氯苯基，2,4- 二氯苯基，2-三氟甲基苯基， 3-氯苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，3-氯苯基，2,6- 二氯苯基，萘-1-基， 3，4_亞甲基-二氧基苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，聯苯-4-基，苯基，3，5- 二氟苯基，4-甲 氧基苯基，3-苯氧基苯基，萘-2-基，3-甲氧基苯基，2-氯-5-溴苯基，3-氯-4-甲氧基苯 基，2-氯苯基，3，4-亞乙基二氧苯基，3，5- 二甲基苯基，2，3- 二氯苯基，3- 二甲基氨基苯基， 3-氰基1苯基，3-氯-4，5- 二甲氧基苯基，3-甲基苯基，6-甲氧基萘-2-基，3，5- 二氯苯 基，2-甲氧基-5-氯苯基，萘-1-基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，4-苯甲酰苯基，4-異丁基苯 基，或3-氟-4-苯基苯基。(ii)在獨立地組(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)，(a)-(g)和其中所含的組中，另 一組化合物是其中Ar2是如發明內容所述任選被取代的雜芳基。在這組中，一組化合物是 其中Ar2是任選被Ra或Rb取代的雜芳基，其中Ra是鹵素，烷基，鹵烷基，或烷氧基，Rb選自 鹵素，烷基，鹵烷基，烷氧基，環烷基，芳基，芳氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，氰 基，酰基，或芳烷基。在這組中，另一組化合物是其中Ar2是5-甲基H-咪唑并[l，2-a]吡啶 2-基，5-環丙基異噁唑-3-基，6-氯吡啶-2-基，5-氯噻吩-2-基，5-溴吡啶-3-基，5-甲 基噻吩-2-基，2，6- 二氯吡啶-4-基，咪唑-1-基，3，5- 二甲基咪唑-1-基，3，5- 二甲基異 噁唑-4-基，苯并噻吩-3-基，5-溴-IH-吲唑-3-基，或IH-吲哚-3-基。(iii)在獨立地組(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VI)，(a)-(g)和其中所含的組中， 又一組化合物是其中Ar2是如發明內容所述任選被取代的環烷基或雜環基。在這組中，一 組化合物是其中Ar2是任選被Ra或Rb取代的環烷基或雜環基，其中Ra是鹵素，烷基，鹵烷 基，或烷氧基，Rb選自鹵素，烷基，鹵烷基，烷氧基，環烷基，芳基，芳氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在這組中，另一組化合物是其中Ar2是1- (4-F-苯 基)_環戊-1-基，3-甲氧基氯己基，四氫呋喃-2-基，1-苯基-2-氧代吡咯烷-4-基，環丙 基，1-乙酰哌啶-4-基，1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基，1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基， 或1-芐基-2-氧代吡咯烷-4-基。(iv)在獨立地組(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VI)，(a)-(g)和其中所含的組中，又 一組化合物是其中Ar2是稠合的環烷基或稠合的雜環基，優選地稠合的雜環基，更優選地咔 唑基，其是如發明內容所述任選被取代的。在這組中，一組化合物是其中Ar2是稠合的環烷 基或稠合的雜環基，優選地稠合的雜環基，其任選被Ra或Rb取代，其中Ra是商素，烷基，鹵 烷基，或烷氧基，Rb選自商素，烷基，商烷基，烷氧基，環烷基，芳基，芳氧基，氨基，單取代的 氨基，雙取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在這組中，另一組化合物是其中Ar2是 (ν)在獨立地組(VI)，(a) (VI)，(b) (VI)，(c) (VI)，(d) (VI)，(E) (VI)，(f) (VI)和 (g) (VI)和其中所含的組中，又一組化合物是其中Ar2是芳基，雜芳基，環烷基，螺環烷基， 稠合的環烷基，通過碳原子連接到-NHCO-基團的雜環基，或稠合的雜環基，其中每一個前 述環任選地被Ra、Rb或Re取代，其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧 基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷 基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且 Rb與Re獨立地選自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨 基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷 氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，雜芳基，環烷基，雜環 基，芳烷基，雜芳烷基，雜環基烷基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳氧基，雜芳烷氧基，或環烷氧基， 或者當Rb和Re在相鄰原子上時，它們可以結合而形成亞甲基二氧或亞乙基二氧；其中Ra、 Rb和IT中的芳族或脂環族的環任選地被Rd、Re或Rf取代，后者獨立地選自烷基，鹵素，鹵烷 基，鹵烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羥基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基， 羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧 基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任選被取代的苯基，任選被取代的雜芳基，或任選被取代 的雜環基。優選地，Ar2是芳基或雜芳基，其中每一個上述環被Ra或Rb取代，其中Ra是烷基， 鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，氰基，烷氧基和Rb是烷基，鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，芳基，雜芳基， 環烷基，雜環基，芳烷基，雜芳烷基，雜環基烷基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳氧基，雜芳烷氧基， 或環烷氧基其中Ra和Rb中的芳族或脂族環任選地被Rd或Re取代，后者獨立地選自烷基，鹵 素，鹵烷基，商烷氧基，氰基，烷氧基，或羥基。在另一實施方案中，在這組中，Ar2是被Ra* Rb取代的芳基或雜芳基，其中Ra是烷 基，鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，氰基，烷氧基，和Rb是芳基，雜芳基，或雜環基，其中Rb中的芳族 或脂族環被Rd或Re取代，其中Rd是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，氰基，烷氧基，或羥基和 Re是任選被取代的苯基，任選被取代的雜芳基，或任選被取代的雜環基。
(vi)在獨立地組(VI)，(a) (VI)，(b) (VI)，(c) (VI)，(d) (VI)，(E) (VI)，(f) (VI) 和(g) (VI)和其中所含的組中，又一組化合物是其中Ar2是芳基，雜芳基，環烷基，通過碳原 子連接到-NHCO-基團的雜環基，或稠合的雜環基，優選地芳基或雜芳基，其中每一個上述 環任選地被Ra取代，其中Ra是烷基，商素，商烷基，或烷氧基；以及被Rb取代，其中Rb是烷 基，鹵素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺 酰，酰基，烷氧基羰基，羥基烷基，芳基，雜芳基，環烷基，雜環基，芳烷基，或芳氧基，或者當 Rb和Re在相鄰原子上時，它們可以結合而形成亞甲基二氧或亞乙基二氧；其中Ra* Rb中的 芳族或脂族環任選地被Rd，Re或Rf取代，后者獨立地選自烷基，鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，烷 硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥 基烷基，或氨基羰基。(vii)在組(VI) (g)和其中所含的組中，在另一組中，Ar2是芳基，雜芳基，環烷基， 通過碳原子連接到-NHCO-基團的雜環基，或稠合的雜環基，優選地芳基或雜芳基，更優選 地芳基，其中每一個上述環任選地被Rb取代，其中Rb是烷基，鹵素，鹵烷基，或烷氧基；和被 Rc取代，其中Re是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨 基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，烷氧基羰基，羥基烷基，芳基，雜芳基，環烷基，雜環基，芳烷 基，或芳氧基，或者當Rb和Re在相鄰原子上時，它們可以結合而形成亞甲基二氧或亞乙基二 氧；其中Rb和IT中的芳族或脂族環任選地被Rd或R6取代，其中Rd和R6獨立地選自烷基， 鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，或羥基和被或Rf取代，其中Rf是任選被取代 的苯基，任選被取代的雜芳基，或任選被取代的雜環基。(viii)在組(VI) (g)和其中所含的組中，又一組化合物是其中Ar2是3，5_ 二 CF3 苯基；1- (4-F-苯基)環戊-1-基；3，4- 二氯苯基；2，4- 二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯 苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；萘-1-基；3，4_亞甲基二氧 苯基；4-氯苯基；2，3-二氫茚-2-基；聯苯-4-基；5-甲基-IH-咪唑并[l，2_a]吡啶2-基； 苯基；5-環丙基異噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；3，5- 二氟苯基；5-溴 吡啶-3-基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；3-甲氧基氯己基；
2-氯-5-溴苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-甲基噻吩-2-基；2-氯苯基；3，4-亞乙基二氧
3，5- 二甲基苯基；2，3- 二氯苯基；3- 二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；
3-氯-4，5-二甲氧基苯基；2，6-二氯吡啶-4-基；四氫呋喃-2-基；1-苯基-2-氧代吡咯 烷-4-基；環丙基；1-乙酰哌啶-4-基；咪唑-1-基；3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基 異噁唑-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-芐 基-2-氧代吡咯烷-4-基；3-甲基苯基；
6-甲氧基萘-2-基；3，5_ 二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯
甲酰苯基；4-異丁基苯基；3-氟-4-苯基苯基；苯并噻吩-3-基；5-溴-IH-吲唑-3-基；IH-吲哚-3-基；6-甲氧基萘-2-基；吡啶-2-基；2-聯苯基；4- 二甲基氨基苯基；4，5,6, 7_四氫苯并噻唑-3-基；氯己基；1-氧代-2-苯基異吲哚啉-7-基；2-環戊基-1-氧代異吲 哚啉-7-基；3-氟苯基；2-氯-6-氟苯基；3，5- 二甲氧基苯基；2，5- 二(三氟甲基)苯基；
2-氟-3-三氟甲基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-芐氧基苯基；2-芐氧基苯基；2-乙氧基苯 基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3-二氫苯并呋喃-5-基；4-甲氧基_3_甲基苯基；3-氯-2， 6- 二氟苯基；3-氯-9H-咔唑-7-基；1-氧代異吲哚啉-2-基；3-溴苯基；2-苯基苯并噁 唑-5-基；喹啉-6-基；3-(4-嗎啉-4-基苯基)-苯基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基； 4-(4-嗎啉-4-基苯基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3-(2-嗎啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；
3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-苯基；3-嗎啉-4-基苯基；3- (1-甲基哌 嗪-4-基)苯基；3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羥基乙基)哌啶_4_基] 苯基；2-嗎啉-4-基吡啶-6-基；3-甲基噻吩基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基) 苯基；2-(4_嗎啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；3-(3_氰基苯基)苯基； 3- (3-甲氧基苯基)苯基；3- (2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3- (4- 二甲基氨基羰基_苯基) 苯基；3-(4-甲基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-嗎啉-4-基 苯基)苯基；2-(4-三氟甲基苯基)_吡啶-4-基；3-苯基氨基苯基；3-(2-甲氧基乙基氨 基)苯基；4-氟-3-嗎啉-4-基苯基；S-I-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；5-氟-3- (4-嗎 啉-4-基苯基)苯基；4-(環丙基甲基氨基)_苯基；4- (N, N- 二環丙基甲基氨基)_苯基； 四氫吡喃-4-基；3-噻吩-3-基苯基；3- B引哚-5-基苯基；4-N，N- 二環丁基-氨基苯基； 3-(2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)苯基；2-環丙基吡啶-4-基；4-(4-甲氧基芐基氨基)-苯 基；2-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-6-基；3-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)苯基；2，2- 二
甲基環丙-1-基；2，2- 二氟環丙-1-基；
2-吡啶-2-基苯并噁唑-5-基；4-四氫吡
喃-4-基氨基-苯基；6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基；1-甲 基吲哚-2-基；4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噁唑-3-基；6-溴咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基； 1，2，3，4_四氫萘-1-基；聯苯-3-基；4-溴苯基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；3-(4-苯 基哌嗪-1-基)-苯基；3-碘苯基；4-異丙基氨基苯基；3-芐氧基苯基；3-(4_氰基苯基)苯 基；3-(2-氰基苯基)苯基；3-(4-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基苯基)苯基；3-(4-三 氟甲氧基苯基)-苯基；3-[4-(1_叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4_哌嗪-1-基 苯基)-苯基；1-甲基吲哚-3-基；4-嗎啉-4-基苯基；9-甲基-9H-咔唑-3基；1，3，4， 9-四氫-2Η-β-咔啉-2-基)；8-氟-1，3，4，5-四氫_2Η_吡啶并[4，3_b]吲哚-2-基； 6-嗎啉-4-基吡啶-2-基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；8-氟-1，3，4，5-四 氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；4-二-正丙基氨基苯基；4-二乙基氨基苯基；4-(4-嗎 啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；2- (4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；3-甲基-5- (2-甲 基嘧啶-5-基)-苯基；5-環丙基-IH-吡唑-3-基；7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基； 8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；卩比啶-3-基；1-苯基環丙-1-基；l-(4-Cl苯基)環 丙-1-基；2，4_ 二甲氧基苯基；2，5_ 二甲氧基苯基；2，5_ 二甲基苯基；3，4_ 二甲氧基苯基； 3-三氟甲基苯基；4-聯苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；1-(2-F苯基)-環丙-1-基；1-(4-F 苯基)環丙-1-基；l-(3-F苯基)環丙-1-基；1-(苯基)-環丁-1-基；1-(苯基)環己-1-基；4-氯吡啶-2-基；l-(3-F-苯基)環戊-1-基；1-(2_苯基乙基)-2-氧代吡咯 烷-4-基；6-氯-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；3-甲基吡啶-2-基；IH-咪唑并[l，2_a] 吡啶-2-基；2-甲氧基苯基；1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-芐基吡咯烷-2-基；
1-氯己基吖丁啶-2-基；1-芐基吡啶-4-基；1-(3_氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氟 苯并噻吩-2-基；5-溴-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；2-苯基環丙基(jeff需要立 體化學)；2-氟苯基；1，2，3，4_四氫萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；4-甲基苯基；噻 吩-2-基；噻吩-3-基；2，3- 二甲氧基苯基；1- (4-甲氧基苯基)環丙-1-基；1- (2，4- 二氯 苯基)-環丙-1-基；2-溴苯基；2-碘苯基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6_三甲基苯基； 4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯基；2，4- 二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；
2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯 基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯基；4-叔丁基苯基；4-異丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯 基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6- 二氟-3-甲基 苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2-三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；卩引哚-1-基； 4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3- (1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；
3-(嗎啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲基-苯基；6-氟吡啶-2-基；3-(2- 二甲基氨基苯 基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基苯基；3-(4-甲基磺酰苯基)-苯 基；3-苯基咪唑-1-基；3-溴-5-氟苯基；3-甲基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡 唑-1-基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；2-氯吡啶-4-基；4-氟-3-(2-甲氧基乙 基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基；4-異丙基甲基-氨基 苯基；吲哚-5-基；3-溴-5-氟苯基；4-溴咪唑-1-基；1，2，3，4-四氫吲哚_5_基；4-三氟 甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基) 苯基；3-(1_甲基吲哚-5-基)苯基；4-(環戊基氨基)苯基；4-環丁基氨基苯基；3R， 5S-(5-苯基)哌啶-3-基；4-N，N-二乙基氨基苯基；3-(2-羥基吡啶-4-基)苯基；4-(3， 4，5- 二甲氧基芐基-氨基)苯基；3-[4- (4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基；4-氰基苯 基；3-環丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基芐基-N-乙基氨基)苯 基；4-(環丙基氨基)苯基；4-(N，N-二環丙基氨基)苯基；6-(4-嗎啉-4-基苯基)-吡 啶-2-基；3- (6-氟吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基芐基-N-甲 基氨基)苯基；3-(3-氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)苯基;
4-仲丁基氨基苯基；4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基-苯 基；2-甲基苯并咪唑-6-基；2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基 喹啉-6-基；環丁基；2-甲基環丙基；環戊基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；四 氫呋喃-3-基；2，4_ 二甲基噻唑-5-基；3-(6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲 基咪唑-1-基)-苯基；3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-異丙基氨基-苯基；6-氯吡 啶-3-基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-異丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基； 4-氟-3- (4-嗎啉-4-基苯基)苯基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；5-甲基-3- (2-甲氧基-嘧 啶-5-基)苯基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁 唑-5-基；3，5- 二(4-三氟甲基-苯基)苯基；5-異丙基氨基吡啶-2-基；4-甲基-3-吲 哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二 甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯_3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(4-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3- (3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3- (2-氰基苯基)-苯基；4-異丁基氨基苯基；
4-N,N- 二-異丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基芐基-N-正丙 基-氨基)苯基；3-(2_甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2_甲氧基乙基-氨基)吡 啶-3-基]-苯基；2-甲基苯并咪唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；5-甲基-3-(2-甲基嘧 啶-5-基)_苯基；苯并噻吩-2-基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；5-甲 基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯基；5-氟-3-(2-甲基吡 啶-4-基)-苯基；3- 二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲基苯基；異喹啉-5-基； 1-甲基吲哚-5-基；喹啉-5-基；苯并[d] [1,2,3]噻二唑-5-基；4-嗎啉-4-基甲基苯基；
1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；3-乙氧基苯基；3-嗎啉-4-基甲基苯基；喹啉-4-基；3-二 氟甲氧基苯基；3，5- 二甲基噻唑-4-基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基_3_(1_甲 基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二 氟哌啶-1基)苯基；3-(6-異丙基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯 吡嗪-2-基)苯基；3- (5-甲氧基-吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3- (3-氰基 苯基)-苯基；5-氯-3- (2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；
5-氯-3-(4-氰基苯基)-苯基；4，6- 二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；
3-乙酰氨基苯基；6-異丙基氨基吡啶-3-基；4-N-4-甲氧基芐基-N-甲基氨基苯基；4-芐 基氨基苯基；6-二甲基氨基吡啶-3-基；3-(3_甲氧基哌啶-1-基)苯基；3-(4_叔丁氧基羰 基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基；1-甲基吲唑-3-基；4-吡咯-1-基苯基；
4-溴噻吩-2-基；4-N-芐基-N-甲基苯基；4-(2-甲氧基嘧啶_5_基)噻吩-2-基；5-溴 噻吩-2-基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基-甲基)苯基；3-(2- 二甲基氨基-甲基) 苯基；3_(哌啶-1-基甲基)苯基；3-羥基甲基苯基；或5-甲基吡啶-3-基。 (ix)在組(VI) (g)和其中所含的組中，在另一組化合物中，Ar2是3，5_二0&苯基； 3,4- 二氯苯基；2，4- 二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三 氟甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；萘-1-基；3，4_亞甲基二氧苯基；4-氯苯基；聯苯-4-基；苯 基；3，5- 二氟苯基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；2-氯-5-溴 苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；2-氯苯基；3，4_亞乙基二氧苯基；3，5-二甲基苯基；2，
3-二氯苯基；3- 二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；3-氯-4，5- 二甲氧基苯基；3-甲基苯基；
6-甲氧基萘-2-基；3，5-二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯甲酰苯基；4-異丁基苯 基；3_氟-4-苯基苯基；6-甲氧基萘-2-基；2-聯苯基；4- 二甲基氨基苯基；3-氟苯基；
2-氯-6-氟苯基；3，5-二甲氧基苯基；2，5- 二(三氟甲基)苯基；2-氟-3-三氟甲基苯基；
4-三氟甲氧基苯基；4-芐氧基苯基；2-芐氧基苯基；2-乙氧基苯基；4-甲氧基-3-甲基苯 基；3-氯-2，6-二氟苯基；3-溴苯基；3-(4-嗎啉-4-基苯基)-苯基；4-(4-嗎啉-4-基苯 基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3- (2-嗎啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；3- (1-叔丁氧基羰 基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-苯基；3-嗎啉-4-基苯基；3-(1-甲基哌嗪_4_基)苯基；
3-(4_吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]苯基；3-甲基噻吩 基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基)苯基；3-(3-氰基苯基)苯基；3-(3-甲氧基 苯基)苯基；3-(2_甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3-(4_二甲基氨基羰基-苯基)苯基；3-(4_甲 基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-嗎啉-4-基苯基)苯基； 3-苯基氨基苯基；3- (2-甲氧基乙基氨基)苯基；4-氟-3-嗎啉-4-基苯基；5-氟-3- (4-嗎啉-4-基苯基)苯基；4-(環丙基甲基氨基)_苯基；4- (N, N- 二環丙基甲基氨基)_苯基；
3-噻吩-3-基苯基；3-吲哚-5-基苯基；4-N，N-二環丁基-氨基苯基；3-(2-嗎啉-4-基 嘧啶-5-基)苯基；4-(4-甲氧基芐基氨基)-苯基；3-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)苯基；
4-四氫吡喃-4-基氨基-苯基；聯苯-3-基；4-溴苯基；3-(4_苯基哌嗪-1-基)-苯基; 3-碘苯基；4-異丙基氨基苯基；3-芐氧基苯基；3- (4-氰基苯基)苯基；3- (2-氰基苯基) 苯基；3-(4_甲氧基苯基)苯基；3-(2_甲氧基苯基)苯基；3-(4_三氟甲氧基苯基)-苯 基；3-[4- (1-叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3- (4-哌嗪-1-基苯基)-苯基；4-嗎 啉-4-基苯基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；4- 二 -正丙基氨基苯基；4- 二乙 基氨基苯基；2-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；2，4-二甲氧基苯基；2，5-二甲氧基 苯基；2，5_二甲基苯基；3，4_二甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；4-聯苯基；3-甲氧基_4_甲 基苯基；2-甲氧基苯基；2-氟苯基；4-甲基苯基；2，3- 二甲氧基苯基；2-溴苯基；2-碘苯 基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6_三甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯 基；2，4- 二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；
2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯 基；4-叔丁基苯基；4-異丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三 氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6_ 二氟-3-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基； 2_三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3-(1，2，3，6-四 氫吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；3-(嗎啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲 基-苯基；3- (2- 二甲基氨基苯基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基 苯基；3-(4-甲基磺酰苯基)-苯基；3-溴-5-氟苯基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯 基；4_氟-3- (2-甲氧基乙基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基 苯基；4-異丙基甲基-氨基苯基；3-溴-5-氟苯基；4-三氟甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；
3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基；3-(1-甲基吲哚-5-基) 苯基；4_(環戊基氨基)苯基；4-環丁基氨基苯基；4-N，N- 二乙基氨基苯基；3-(2_羥基吡 啶-4-基)苯基；4- (3，4，5- 二甲氧基芐基-氨基)苯基；3- [4- (4-乙酰哌嗪-1-基)-苯 基)-苯基；4-氰基苯基；3-環丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5- 二甲氧基芐 基-N-乙基氨基)苯基；4-(環丙基氨基)苯基；4- (N, N- 二環丙基氨基)苯基；3- (6-氟 吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4-(N-3，4，5-二甲氧基芐基-N-甲基氨基)苯基；
3-(3_氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)苯基；4-仲丁基氨基苯基；
4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基-苯基；3-嘧啶-2-基苯基； 3-吡啶-2-基苯基；3- (6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3- (4-甲基咪唑-1-基)-苯基；
3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-異丙基氨基-苯基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-異 丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；4-氟-3- (4-嗎啉-4-基苯基)苯基；5-甲 基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)苯基；3，5-二(4-三氟甲基-苯基)苯基；4-甲基-3-吲 哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二 甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3- (4-氰基苯基)_苯基；
5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3- (2-氰基苯基)-苯基；4-異丁基氨基苯基；
4-N,N- 二-異丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基芐基-N-正丙 基-氨基)苯基；3-(2_甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2_甲氧基乙基-氨基)吡啶-3-基]-苯基；5-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)_苯基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌 嗪-1-基)_苯基；5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯 基；5-氟-3- (2-甲基吡啶-4-基)-苯基；3- 二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲 基苯基；4-嗎啉-4-基甲基苯基；3-乙氧基苯基；3-嗎啉-4-基甲基苯基；3-二氟甲氧基苯 基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(l-甲基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲 基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二氟哌啶-1基)苯基；3-(6-異丙 基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯吡嗪-2-基)苯基；3-(5-甲氧 基_吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3- (3-氰基苯基)_苯基；5-氯-3- (2-甲 氧基_嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；5-氯-3- (4-氰基苯基)-苯 基；3-乙酰氨基苯基；4-Ν-4-甲氧基芐基-N-甲基氨基苯基；4-芐基氨基苯基；3-(3-甲氧 基哌啶-1-基)苯基；3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基； 4-吡咯-1-基苯基；4-Ν-芐基-N-甲基苯基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基-甲基)苯 基；3-(2_ 二甲基氨基-甲基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；或3-羥基甲基苯基。
(χ)在組(VI) (g)和其中所含的組中，又一組化合物是其中Ar2是5-甲基-IH-咪 唑并[l，2-a]吡啶-2-基；5-環丙基異噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；
5_溴吡啶-3-基；5-甲基噻吩-2-基
2，6_ 二氯吡啶-4-基；咪唑-1-基；
3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基異噁唑-4-基；
苯并噻吩-3-基；5-溴-IH-吲唑_3_基；IH-吲哚_3_基；吡
啶-2-基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3- 二氫苯并呋喃_5_基；3-氯-9H-咔唑-7-基； 2-苯基苯并噁唑-5-基；喹啉-6-基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基；2-嗎啉-4-基吡 啶-6-基；2-(4-嗎啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；2-(4-三氟甲基苯 基)-吡啶-4-基；2-環丙基吡啶-4-基；2- (2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-6-基；2-吡 啶-2-基苯并噁唑-5-基；6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基； 1-甲基吲哚-2-基；6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；
1-甲基吲哚-3-基；9-甲基-9H-咔唑-3基；6-嗎啉-4-基吡啶_2_基；4-(4-嗎啉-4-基 苯基)_吡啶-2-基；2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；5-環丙基-IH-吡唑_3_基； 7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；8-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基；吡啶-3-基；4-氯 吡啶-2-基；6-氯-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；3-甲基吡啶-2-基；IH-咪唑并[1，
2-a]吡啶-2-基；1-芐基吡啶-4-基；6-氟苯并噻吩-2-基；5-溴-IH-咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基；噻吩-2-基；噻吩-3-基；噴哚-1-基；6-氟吡啶-2-基；3-苯基咪唑-1-基；3-甲 基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡唑-1-基；2-氯吡啶-4-基；噴哚-5-基；4-溴咪 唑-1-基；6-(4-嗎啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；6-溴吡啶-2-基；2-甲基苯并咪唑-6-基； 2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基喹啉-6-基；2，4-二甲基噻唑-5-基；6-氯吡啶-3-基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯 并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁唑-5-基；5-異丙基氨基吡啶-2-基；2-甲基苯并咪 唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；苯并噻吩-2-基；異喹啉-5-基；1-甲基吲哚-5-基； 喹啉-5-基；苯并[d] [1，2，3]噻二唑-5-基；1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；喹啉_4_基；3， 5- 二甲基噻唑-4-基；4，6- 二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；6-異 丙基氨基吡啶-3-基；6- 二甲基氨基吡啶-3-基；1-甲基吲唑-3-基；4-溴噻吩-2-基； 4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻吩-2-基；5-溴噻吩-2-基；或5-甲基吡啶-3-基。(xi)在組(VI) (g)和其中所含的組中，又一組化合物是其中Ar2是1-(4_F-苯 基)環戊-1-基；2，3- 二氫茚-2-基；3-甲氧基氯己基；四氫呋喃-2-基；1-苯基-2-氧 代吡咯烷-4-基；1-乙酰哌啶-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧 代吡咯烷-4-基；1-芐基-2-氧代吡咯烷-4-基；4，5，6，7-四氫苯并噻唑_3_基；氯己基；
1-氧代-2-苯基異吲哚啉-7-基；2-環戊基-1-氧代異吲哚啉-7-基；2，3-二氫苯并呋 喃-5-基；1-氧代異吲哚啉-2-基；S-I-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；四氫吡喃-4-基；
2-環丙基吡啶-4-基；2，2-二甲基環丙-1-基；2，2- 二氟環丙-1-基；4，5，6，7-四氫-1， 2_苯并異噁唑-3-基；1，2，3，4-四氫萘-1-基；1，3，4，9-四氫-2Η-β-咔啉-2-基)； 8-氟-1，3，4，5-四氫-2Η-吡啶并[4，3_b]吲哚-2-基；8-氟-1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并 [4，3-b]吲哚-2-基；1-苯基環丙-1-基；1-(4-C1苯基)環丙-1-基；1-(2-F苯基)-環 丙-1-基；l-(4-F苯基)環丙-1-基；l-(3-F苯基)環丙-1-基；1-(苯基)-環丁-1-基； 1-(苯基)環己-1-基；l-(3-F-苯基)環戊-1-基；1-(2_苯基乙基)-2_氧代吡咯烷-4-基； 1-(4-氯苯基)-2_氧代吡咯烷-4-基；1-芐基吡咯烷-2-基；1-氯己基吖丁啶-2-基； 1-芐基吡啶-4-基；1- (3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；2-苯基環丙基；1，2，3，4-四氫 萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；1-(4-甲氧基苯基)環丙-1-基；1_ (2，4- 二氯苯基)-環 丙-1-基；1，2，3，4-四氫吲哚-5-基；3R，5S-(5-苯基)哌啶_3_基；環丁基；2-甲基環丙 基；環戊基；或四氫呋喃-3-基。一般合成方案本發明的化合物可以通過如下所示的反應方案中描述的方法來制備。用于制備這些化合物的原材料和試劑，或者可獲自工業供應商如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee, Wis.), Bachem(Torrance，Calif·)， 或 Sigma(St. Louis, Mo.)或者是通過本領域技術人員已知的方法按照文獻中所述的程序來制備的，所述文獻 例如是 Fieser and Fieser ‘ s R6agentsfor Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons,1991) ；Rodd ' sChemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers,1989) ；Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons,1991),March' s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,4th Edition)and Larock ' s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)。這些方案僅僅舉例說明了可以合成本發明的化合物的一些方法， 并且參考此公開內容可以進行這些方案的各種變化并且這些變化將被建議給本領域技術 人員。原材料和中間體，和反應的最終產物可以被分離和提純，如果期望的話，使用常規方 法，包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、色層分離等。這樣的材料可以使用常規方式來表征，包 括物理常量和光譜數據。
除非相反說明，本文中所述的反應在大氣壓力在約-78°C -約150°C，更優選地約 0°C -約125°C和最優選在大約室溫(或環境溫度)，例如，約20°C發生。如以下方案A中所述，可以制備式(I)的化合物方案A 式(I)的化合物可以通過用式2的酸或酸衍生物，即Z是羥基或合適的離去基團 如鹵素、咪唑基等，和如發明內容中限定的其它基團，偶聯式1的氨基化合物來合成。反應 是在有機合成領域技術人員已知的偶聯劑的存在下進行的。當Z是羥基時，偶聯反應可以 使用偶聯劑如EDCI/H0BT，0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N, N'，N'-四甲基脲鐺六氟 磷酸鹽(HATU)和氯二吡咯烷碳鐺六氟磷酸鹽(PyCIU)來進行(例如參見，Han，S-Y. ；Kim, Y-A. Tetrahedron 20054，60 (11)，2447-67)。當Z是鹵素時，反應是在非親核胺如三乙胺、 吡啶等的存在下進行的。酰基氯(Z是氯)，其是原位由相應的酸使用草酰氯或者亞硫酰氯 制備的。式1的化合物或者是市售可得的或者它們可以通過本領域眾所周知的方法合成。 典型的程序顯示如下，使用有機合成領域技術人員眾所周知的條件，用芳基鹵化物IV和 VII Suzuki偶聯合適的芳基硼酸或硼酸酯V和VI，參見 式3的雜芳基溴化物，其中Ar1是如發明內容中限定的，可以在Suzuki偶聯反應 條件下與式4的硼酸化合物偶聯而提供式1的化合物。原材料3和4是市售可得的或者根 據文獻程序來制備。式2的化合物也是市售可得的或者可以通過本領域眾所周知的方法合成。例如， 式2的化合物，其中η是1并且alk是被取代的亞甲基，可以通過使用強堿如二異丙基氨 基化鋰(LDA)，烷基化芳基乙酸來制備(參見例如Advanced Organic chemistry, Jerry March, John Wiley&sons, 1985, 3rd ed)。實用性本發明的化合物是Y-分泌酶調節劑并且由此可用于治療阿爾茨海默病。MM使用描述于以下生物學實施例1和2中的體外和體內分析可以測試本發明的化合 物的Y-分泌酶調節活性。給藥和藥物組合物一般說來，本發明的化合物將通過任何給藥起類似作用的藥劑的被接受的方式以治療有效量來給藥。治療有效量的式(I)的化合物可以是約0.01-約500mg每kg患者體 重每天，其可以以單次或多次劑量給藥。優選地，劑量水平將是約0. 1-約250mg/kg每天； 更優選地約0. 5-約100mg/kg每天。合適的劑量水平可以是約0. 01-約250mg/kg每天，約 0.05-約100mg/kg每天或約0. 1-約50mg/kg每天。在該范圍內，劑量可以是約0. 05-約 0. 5、約0. 5-約5或約5-約50mg/kg每天。對于口服來說，組合物優選地以含約1. 0-約1000毫克的活性成分，特別地約1. 0， 5.0，10，15,20,25,50,75,100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900 和 1000 毫克
的活性成分的片劑的形式提供。本發明的化合物，即活性成分，的實際數量將取決于許多因 素，如待治療的疾病的嚴重程度，受試者的年齡和相對健康狀態，待使用的化合物的效力， 給藥途徑和形式，和其它因素。一般說來，本發明的化合物將通過以下途徑中的任一個以藥物組合物的形式給 藥口服，全身性(例如經皮、鼻內或栓劑)，或腸胃外(例如肌內、靜脈或皮下)給藥。給 藥的優選方式是使用合宜的每日劑量制度的口服，這可以根據痛苦度來調節。組合物可以 采取片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、持續釋放制劑、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其它 適當的組合物的形式。制劑的選擇取決于各種的因素如藥物給藥的方式(例如，對于口服來說，優選的 是以片劑、丸劑或膠囊的形式的制劑)和藥物物質的生物利用率。最近，基于生物利用率可 以通過提高表面面積，即降低粒徑來增加的原理，已經特別地為顯示出差的生物利用率的 藥物開發了藥物制劑。例如，美國專利No. 4，107，288描述了具有尺寸為10至1，OOOnm的 顆粒的藥物制劑，其中活性物質擔載在高分子的交聯基質上。美國專利No. 5，145，684描 述了生產藥物制劑，其中藥物物質在表面改性劑的存在下被研磨成納米顆粒(平均粒度為 400nm)并隨后分散在液體介質中而得到顯示出明顯高的生物利用率的藥物制劑。一般說來，組合物包括式(I)的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。可 接受的賦形劑是無毒的、輔助給藥并且沒有不利地影響式(I)的化合物的治療益處。這樣 的賦形劑可以是任何固體、液體、半固體或，在氣溶膠組合物的情況下，氣體賦形劑，其通常 是本領域技術人員可得的。固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面 粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體 賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種的油，包括石油、動物、植物或合成來源的那 些，例如，花生油、豆油、礦物油、芝麻油等等。優選的液體載體，特別地對于可注射的溶液來 說，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和二醇。壓縮氣體可以用于以氣溶膠形式分散本發明的化合物。適用于該目的的惰性氣體
是氮氣，二氧化碳等。其他適合的藥物賦形劑和它們的制劑描述于以下文獻中=Remington' s Pharmaceutical Sciences, 編者Ε. W. Martin (MackPublishing Company, 18th ed.，1990)。制劑中化合物的含量可以在本領域技術人員所使用的全部范圍內變化。一般地， 制劑將包含，基于重量百分數(wt%)，約0.01-99. 99wt%的式(I)的化合物，基于全部制 劑，而剩余部分是一種或多種合適的藥物賦形劑。優選地，化合物的含量為約l_80wt%。實施例
給出式(I)的化合物和中間體(參考)的以下制備使得本領域技術人員楚理解和實踐本發明。它們不應被理解為對本發明的范圍進行限制，但是僅僅是說明和代表。
使用以下縮寫
AcOH, HOAc- 乙酸
AIBN-2,2' _偶氮二異丁腈
CH3CN, ACN, MeCN- 乙腈
Aq.- 含水的
NH3- 氨
NH4Cl- 氯化銨
NH4OH- 氫氧化銨
BH3- 甲硼烷
BH3SMe2- 甲硼烷_二甲硫絡合物
Br2“ 溴
CCl4- 四氯化碳
CHCl3- 氯仿
DBU- 1，8- 二氮雜二環[5. 4. 0] i^一碳-7-烯
DCM, CH2Cl2- 二氯甲烷
Et2O- 二乙醚
DMAP-4-( 二甲基氨基)吡啶
Me2NH- 二甲胺
DAST-二乙基氨基三氟化硫
DPPA- 二苯基磷酰疊氮化物
DMF-二甲基甲酰胺
DMSO- 二甲亞砜(亦稱甲基亞砜)
DPPF- 1,1'-雙(二苯基膦基
(diphenylphosphino)) 二茂鐵
EtOAc- 乙酸乙酯
EDC- (3-二甲基氨基-丙基)_乙
基_碳二亞胺-HCl鹽
EtOH- 乙醇
HCO2H -甲酸
g _克
GC -氣相色譜
h -小時
HATU -0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N' -+
四甲基脲鐺六氟磷酸鹽
HCl -氫氯酸
H2 “氫氣
HOAt -1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HOBt -1-羥基苯并三唑
H3PO4 “磷酸
H2SO4 -硫酸
IPA, iPrOH -異丙醇
DIPEA, DIEA -二異丙基乙基胺
ISCO (柱色譜)- 使用Teledyne ISCO液相色譜
系統的柱色譜法
K2CO3 -碳酸鉀
KOtBu -叔丁醇鉀
LAH -氫化鋰鋁
LDA -二異丙基氨基化鋰
LiOH -氫氧化鋰
LHMDS -雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰
Li(NSiMe3)2
MTBE -甲基叔丁基醚
MeOH -甲醇
mL -毫升
min -分鐘
MgSO4 -硫酸鎂
Na2SO4 -硫酸鈉
NBS -N-溴代琥珀酰亞胺
N2 “氮氣
NMM -N-甲基嗎啉
NMP -1-甲基-2-吡咯烷酮
Pd/C -鈀/碳
Pd (OH) 2 -氫氧化鈀
Pd (OAc)2 -乙酸鈀
KCN -氰化鉀
KOH -氫氧化鉀
RP-HPLC -反相高壓液相色譜法
RT -室溫
SiO2 -二氧化硅
NaOAc -乙酸鈉
NaN3 -疊氮化鈉
NaHCO3 -碳酸氫鈉
NaBH4 -氫化硼鈉
NaBH(OAc)3 _三乙酰氧基硼氫化鈉
NaOH -氫氧化鈉
PPh3H2ONa2SO4PYBOPSOCl2TBAFTBTU TEA, Et3NTFATHFTLCTsClTsOH TEA, Et3N
硫酸鈉
苯并三唑-1-基-氧基 三吡咯烷基鱗六氟磷酸鹽 亞硫酰氯 氟化四丁銨
0-(苯并三唑-1-基)-隊隊&，N 四甲基脲鐺四氟硼酸鹽 三乙胺 三氟乙酸 四氫呋喃 薄層色譜 甲苯磺酰氯 甲苯磺酸 三乙胺 三苯膦 水RT, rt - 室溫實施例給出式(I)的化合物和中間體(參考)的以下制備使得本領域技術人員能夠更清 楚理解和實踐本發明。它們不應被理解為對本發明的范圍進行限制，但是僅僅是其的舉例 說明和代表。參考A合成4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(11. 7g，53. 5mmol), 4-溴-2-甲基吡啶(9. 20g，53. 5mmol)，Na2CO3(2. 83g，26. 7mmol)/50mLMeCN/50mLH20 溶液 中添加Pd(PPh3)4(l. 85g，1. 60mmol)，和在130°C使反應混合物回流15小時。使溶液冷卻， 通過過濾收集固體，濃縮殘余物并且用乙酸乙酯萃取。蒸發乙酸乙酯溶液并且將殘余物 與從過濾中獲得的固體合并。使用25% EtOAc/CH2Cl2，使粗材料經受硅膠色層分離，得到 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺。參考2合成3-甲氧基-4- (2-甲基吡啶-4-基)苯胺步驟1將4-溴-3-甲氧基苯胺(3. 70g, 18. 3匪ol ；Aldrich)溶解在N，N- 二甲基甲酰胺 (40ml,500mmol)中并且添加三乙胺(2. 68ml，19. 2mmol)。添加乙酸酐(1. 81ml，19. 2mmol) 并且攪拌反應混合物5小時。用水稀釋反應混合物并且用二乙醚萃取。有機層用Na2SO4干 燥，過濾和用己烷(hexames)稀釋。濃縮該層至最小體積，過濾所得的漿液并且用己烷洗 滌，得到N-(4-溴-3-甲氧苯基)乙酰胺，淡桃色固體。步驟2將N-(4-溴-3-甲氧苯基)乙酰胺(700mg，3mmol)和(2-甲基吡啶_4_基)硼酸(400mg,3mmol ；Asymchem)溶解在 1，2_ 二甲氧基乙燒(22ml, 220mmol)和乙醇(6. 3ml, 1 lOmmol)中。向該混合物中添加溶于水(9. 7ml，540mmol)的碳酸鈉水溶液(920mg， 8.7mmol)。使反應混合物脫氣并隨后添加四(三苯膦)鈀(0) (200mg，0. lmmol)。再次使 反應混合物脫氣并隨后將其置于在95°C預熱的油浴中。2小時后，冷卻反應混合物并且添 加溶于水的第二劑量的4-吡啶硼酸和碳酸鈉并且使反應混合物脫氣。添加第二劑量的四 (三苯膦)鈀(0)并且再次使反應混合物脫氣和將其置于在95°C預熱的油浴中過夜。冷卻 反應混合物并且在真空條件下除去揮發物。用水和DCM稀釋混合物。相分離后，再萃取水 5次以便完全從水中取出產物。合并DCM，用Na2SO4干燥，過濾并且濃縮和在硅膠柱上使用 10-30%丙酮/DCM洗脫來提純，得到N-(3-甲氧基-4-吡啶-4-基苯基)乙酰胺。步驟3將N-(3-甲氧基-4-吡啶-4-基苯基)乙酰胺(570mg，0. 0024mol)溶解在乙醇 (11ml, 0. 19mol)和2M的氫氧化鈉/水(9. 4ml)中并且在氮氣下在油浴中在70°C加熱反應 混合物過夜。除去揮發物并且所得的混合物用水和DCM稀釋。分離各相并且用DCM萃取水 另外兩次。DCM層用Na2SO4干燥，過濾并且濃縮成粗制的深色殘余物，其在硅膠柱上提純，用 0-8% MeOH/DCM洗脫，來分離3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶_4_基)苯胺，其通過重結晶可進 一步提純。參考3合成4- (2-氯吡啶-4-基)-3-甲氧基苯胺步驟1將1-溴-2-甲氧基-4-硝基苯(4. 5g,0. 019mol ；Alfa Asear)、(2_ 氯吡啶 _4_基) 硼酸(3. IOg,0. 0197mol ；Combi-Blocks)、和四(三苯膦)_ 鈀(0) (1. 9g,0. 0016mol)添加 到燒瓶并且用氮氣吹掃燒瓶。添加1，2_ 二甲氧基乙烷(150ml，1.4mol)并且使溶液脫氣。 將碳酸銫(19g，0. 060mol)溶解在水(70. 6ml, 3. 92mol)中并且該溶液被添加到該反應混合 物并且再次使反應混合物脫氣。加熱暗紅色漿液至回流(油浴，在95°C)并且固體全部在 溶液中。在回流下加熱反應混合物18小時并隨后冷卻過夜并且在室溫下保持過周末。在 真空條件下除去揮發物并且用DCM和補給水稀釋所得的漿液并且置于分液漏斗中。分離各 相并且用DCM萃取水另外兩次。合并DCM層，用Na2SO4干燥并且濃縮至褐紅色固體。向其 中添加MTBE并且研磨混合物并隨后減體積而得到漿液。漿液在冰浴中冷卻，過濾并且用 1 IMTBE/己烷清洗并隨后用己烷清洗，得到2-氯-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶。 來自上述結晶的濾液被濃縮成暗紅色固體(3. 5g)并且裝在6g硅膠(DCM)上并且通過柱色 譜法(用15-55%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)提純而得到副產物。步驟2將2-氯-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶(4. Ilg, 13. 2mmol)溶解在四氫呋喃 (40ml,500mmol)和水(20ml，Imol)中，添加甲酸銨(20g，300mmol)、和鐵(9g，200mmol)。加 熱反應混合物至回流(油浴，在82°C )2小時并隨后冷卻至室溫。通過TLC(50%乙酸乙酯 /己烷)分析反應混合物并且原材料被消耗了。除去揮發物并且混合物用DCM稀釋并且濾過硅藻土 -545，用DCM清洗。添加水并 且分離各相。使用隨后的DCM萃取來分離產物，盡管混合物是少許乳液的。粗產物(3. 18g) 被裝在硅膠(6. 2g)上并且通過柱色譜法提純，用15-50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，而得到4- (2-氯吡啶-4-基)-3-甲氧基苯胺。參考4合成3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)苯胺步驟1在25°C向3，甲氧基-4-溴硝基苯(5g,0. 026mol)/DMF(50ml)的攪拌溶液添加 4-甲基咪唑(32g，0. 038mol)、CuI (0. 49g, 0. 0026mol)和 Cs2C03 (21g, 0. 065mol)。在這一溫 度攪拌反應混合物30分鐘。向該2，4_ 二甲基中添加庚3，5_ 二酮(催化)并且在90°C攪拌 過夜。(來自 Buchwald group J. Am. Chem. Soc.，2006，128，8742-8743 的改進程序)·反應 被冷卻，在乙酸乙酯(200ml)和水之間分配。用乙酸乙酯(200ml)萃取含水部分。合并有機 層，用硫酸鈉干燥并且在真空條件下濃縮。通過柱色譜法提純產物，使用硅膠(100-200目) 和0-2%甲醇、二氯甲烷(作為洗脫液)，獲得2. Ig的1- (2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲 基-IH-咪唑步驟2在氮氣氣氛下向1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4_甲基-IH-咪唑(3. 5g， 0. 0150mol)/乙醇(45ml)的攪拌溶液添加10% Pd/C(l. 6g，0. 0015mol)。然后使用氫氣球， 施加氫氣氣氛。通過TLC監控反應過程。使反應混合物通過硅藻土，濾液被蒸發掉。從二 氯甲烷和戊烷中重結晶所獲得的固體，而獲得標題化合物。參考5合成2-(3-氟苯基)丙酸在-50°C向二異丙胺(lmL，1 Ommo 1)/THF (3ml)溶液中從注射器滴加丁基鋰，1. 6M/ 己烷(6mL，IOmrnol)。在攪拌30分鐘下，將溶液升溫至0°C，添加3-氟苯基乙酸(0. 75g， 5mmol)/THF(5ml)溶液。在室溫攪拌30分鐘后，添加碘甲烷(0. 6mL，IOmmo 1)。在室溫攪拌 反應混合物18小時，用IN HCl溶液稀釋，和用DCM萃取。DCM層用Na2SO4干燥，在真空中 濃縮而得到2- (3-氟苯基)丙酸，其被使用而無需進一步提純。參考6合成4-甲基-2-間甲苯基戊酸向間甲苯基乙酸(500mg，3. 329mmol)(與甲苯共沸的)/2ml的無水甲苯溶液中添 加雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，1. OM溶液/四氫呋喃(8. 3ml的IN溶液/THF)。在室 溫攪拌20分鐘后，滴加1-碘-2-甲基丙烷(674 μ L，3. 662mmol)。10分鐘后，用2N HCl使 反應猝滅至PH = 2，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，濾過硅膠墊而得到粗制的4-甲基-2-間 甲苯基戊酸，無色的油。粗產物被使用而無需進一步提純。參考7 合成2- (3-溴_5_氯苯基)丙酸步驟1在可靠的氮氣流動下，厚壁燒瓶裝上氫化鈉(9.5g，239mmol) (60%油分散體)/ NMP (75ml)。滴加2-氰基乙酸乙酯(27g，239mmol)。攪拌反應混合物直到觀察到不再有鼓 泡。1-溴-3-氯-5-氟苯(10.00g，48mmOl)被添加到該反應混合物。燒瓶被加蓋并且加 熱反應混合物到115°C。15小時后，反應混合物被冷卻并且用水稀釋。用2N HCl將反應混 合物的PH值調節到3并且用醚萃取。合并有機層并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水并隨后用鹽水洗滌。有機層然后用硫酸鈉干燥并且在硅膠上通過柱色譜法提純，使用 5-40% EtOAc/己烷的梯度，而得到2-(3-溴-5-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯(10. OOg, 69% 收率)，白色半固體。步驟2在室溫在氮氣下，TBAF IM THF溶液(73mL，73mmol)被添加到2-(3-溴-5-氯苯 基)-2_氰基乙酸乙酯(10. 00g, 33mmol)/DMSO (50ml)溶液。10分鐘攪拌后，慢慢地添加碘 甲烷(7. 2mL, 116mmol)至反應中。攪拌反應混合物30分鐘并隨后倒入飽和氯化銨水溶液。 用乙酸乙酯萃取反應混合物。合并有機層并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水并隨 后用鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機層，蒸發和在硅膠上通過柱色譜法提純，使用5-30% EtOAc/己烷的梯度，而得到油狀2- (3-溴-5-氯苯基)-2-氰基丙酸乙酯(9. Og, 86 %收率)， 其靜置時變為白色固體。步驟3將2-(3_溴-5-氯苯基)-2_氰基丙酸乙酯(9g)懸浮在2N NaOH(IOOml)中并且 加熱混合物到100°c。15小時后，反應被冷卻并且在冷卻下用5N HCl調節到pH = 2。用 EtOAc萃取混合物。合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水并隨后用鹽水洗滌。 然后有機層用硫酸鈉干燥，和蒸發而得到2-(3-溴-5-氯苯基)丙酸，白色固體。參考7合成(士)-2_(3_溴_5_甲基苯基)丙酸步驟1在氮氣氣氛下，向KOt-Bu(14. 8g，133mmol)/1,4-二氧雜環己烷(200ml)的懸浮 液順序地添加氰基乙酸乙酯(6g,53mmol)和3，_5_ 二溴甲苯(26. 5g，106mmol)，產生黃色 懸浮液。然后添加 Pd(0Ac)2(240mg，l. lmmol,2% )和 DPPF(1. 18g，2. lmmol)/1，4-二氧 雜環己烷(4-mL)的預制備溶液。在70°C加熱所得的混合物1小時，此時反應混合物的氣 相色譜(GC)分析表示氰基乙酸乙酯完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫并且添加甲基碘 (12ml, 187mmol)。在環境溫度攪拌所得的混合物16小時，GC分析表示2-(3-溴-5-甲基苯 基)-2_氰基乙酸乙酯的完全消耗。然后添加己烷(IOOml)并且所得的懸浮液被通過過濾。 濃縮濾液，通過柱色譜(Si02，100%己烷至10% EtOAc/己烷)提純而得到2-(3-溴-5-甲 基苯基)-2-氰基丙酸乙酯，無色的油。步驟22-(3-溴-5-甲基苯基)-2-氰基丙酸乙酯(8. 23g，28mmol) / 二氧己環(27mL)的 混合物與濃HCl(25mL，306mmol)合并并且加熱反應混合物至100°C過夜。通過氣相色譜法 監控反應。完全反應后，將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3中和，用乙酸乙酯稀釋并 且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層，合并有機層并且用飽和氯化鈉洗滌。通過快速硅膠色 譜提純粗制材料，使用0-10%己烷/乙酸乙酯梯度，而得到2- (3-溴-5-甲基苯基)丙腈， 外消旋混合物。步驟32-(3-溴-5-甲基苯基)丙腈(2730mg，12182 μ mol)與 2N 氫氧化鈉(22ml， 43856 μ mol)合并并且被加熱到100°C過夜。使反應混合物冷卻至室溫。添加IN HCl HpH 為2-4。析出(crashed out)白色固體，其被過濾，然后在DCM中吸收，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且濃縮和干燥而得到2-(3-溴-5-甲基苯基)-丙酸。使用粗制材料而沒有提純。參考8合成2- (3-溴-δ-(三氟甲基)苯基)丙酸步驟1在氮氣氣氛下在微波小瓶中向氫化鈉，60%在礦物油中的分散體(572mg， 14. 9mmol)/NMP(5ml)的漿液中慢慢地添加氰基乙酸乙酯(1. 59mL，14. 9mmol)。攪拌溶液直 到H2析出已經停止。1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.21g,4. 98mmol)被添加到小瓶，其 然后被密封。在110°C攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，與水和足量的 2NHC1混合而使pH為2-3并且用醚萃取產物。合并有機層，干燥(Na2SO4)并且濃縮。粗產 物通過Redi-S印(R)預填裝的硅膠柱(40g)色譜分離，用0%至30% EtOAc/己烷的梯度洗 脫，而得到2-(3_溴-5-(三氟甲基)苯基)-2_氰基乙酸乙酯(908mg，54%收率)，無色的 油。步驟2在95-100°C加熱2-(3_溴-5-(三氟甲基)苯基)_2_氰基乙酸乙酯(905mg， 2. 69mmol)/氫氧化鈉水溶液(538mg，13. 5mmol/10ml的水)的混合物6小時。冷卻反應混 合物并且添加足量的2N HCl以使pH為2-4。通過過濾收集所形成的沉淀物，用水洗滌，干 燥而得到2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯乙酸，灰白色固體。步驟3在0°C向2_(3_溴_5_(三氟甲基)苯基)乙酸(283mg，LOmmol)/THF (如1)溶液 中滴加1. OM雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰/THF(2. 3mL, 2. 3mmol)。攪拌30分鐘后，移去 冷卻浴并且逐漸地升溫反應混合物至室溫。然后滴加碘甲烷(75yL，1.2mm0l)。在室溫攪 拌反應混合物4小時。添加5N HCl水溶液來調節pH至1。用EtOAc萃取產物并且合并的 有機相用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并且濃縮。粗產物通過Redi-S印(R)預填裝的硅膠 柱(40g)色譜分離，用0%至60%Et0Ac/己烷的梯度洗脫，得到2-(3-溴-5-(三氟甲基) 苯基)_丙酸(52mg，18%收率)，灰白色固體。參考9合成2-(3-( 二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)丙酸步驟1向 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(5g，26mmol)、DAST (10g，65mmol)、禾Π DCM(2ml)溶 液中添加1滴MeOH。在室溫下攪拌所得的混合物過夜。通過滴加反應混合物(通過pippet) 至強力攪拌的水燒瓶，猝滅反應。所得的混合物用EtOAc稀釋，通過分液漏斗分離兩相層。 有機層用硫酸鈉干燥和蒸發，得到1- ( 二氟甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯。步驟2加熱1_( 二氟甲基)-3_氟_5-(三氟甲基)苯(6.6g，31mmol)、2-氰基丙酸乙酯 (16g，124mmol)、和碳酸銫(40g, 124mmol)/31ml的DMF溶液至100°C過夜。反應混合物用 DCM萃取并且將有機層用水和鹽水洗滌而除去DMF。有機層被干燥、濃縮和通過Biotage提 純殘余物(0-10% MeOH/DCM)。然后將分離的材料懸浮在過量的IN NaOH溶液中并且加熱 所得的混合物至105°C并且攪拌2天。用濃HCl酸化反應混合物并且用DCM和EtOAc萃取，得到2- (3- ( 二氟甲基)-5-(三氟甲基)_苯基)丙酸。參考10合成2_(苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-4-甲基戊酸在N2下向2_(苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯_5_基)乙酸(lg，6mmol)/THF溶 液中添加LHMDS (13mL，13mmol)。在室溫下攪拌所得的混合物1小時，然后添加1_碘_2_甲 基丙烷(0. 6mL,6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直到反應完成。用IN HCl猝滅反應混合 物并且用DCM萃取。通過Biotage提純(0_10% MeOH/DCM)得到標題化合物。參考11合成5-氨基-2- (2-甲基吡啶-4-基)芐腈步驟1向用氮氣吹掃的磷酸鉀水合物(2. 3g，9. 9mmol)、2_甲基吡啶_4_基硼酸(1. 2g， 8. 8mmol)、2-溴-5-硝基苯甲腈(1. 0g，4. 4mmol) / 二氧己環(45ml)和水(9ml)的混合物中 添加雙(二叔丁基苯基膦)_ 二氯鈀催化劑(0. 096g,0. 15mmol)。加熱反應混合物至100°C 過夜。反應混合物被稀釋(以)飽和Na2COjP EtOAc。分離有機相。用CHCl3 i-PrOH (3 1) 的混合物萃取水相3次。有機相用Na2SO4干燥，并且在真空中濃縮。通過硅膠色譜法提純 (25-100%，然后100% EtOAc-己烷)得到2-(2-甲基吡啶_4_基)-5-硝基苯甲腈，棕褐色 固體(0. 67g,64% )。步驟2用氫氣球吹掃2- (2-甲基吡啶-4-基)-5-硝基苯甲腈(0. 67g，2. 8mmol)、 EtOH(22ml)、CH3CN(8ml)和鈀，IOwt % /活性碳(0. 30g)的混合物并且在室溫攪拌。使 催化劑濾過硅藻土并且用DCM洗滌和在真空中濃縮該濾液而得到5-氨基-2-(2-甲基吡 啶-4-基)芐腈，淺黃色固體(0. 59g,100% )0參考13合成2- (9-甲基-9H-咔唑_3_基)丙酸步驟1向 2-(9_ 甲基-9H-咔唑-3-基)乙酸(1. 03g，4. 30mmol)/Me0H(2. 0ml)、THF(2ml) 和甲苯(IOml)溶液中滴加三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，2. OM/己烷(2. 58mL，5. 17mmol)。在 室溫攪拌反應混合物30分鐘。在真空中濃縮溶液而得到2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)乙 酸甲酯，白色固體，其被直接用于下一步(1. 09g, 100% )。步驟2在0°C 向 2-(9_ 甲基-9H-咔唑-3-基)乙酸甲酯(1. 40g，5. 5mmol)/THF (IOml)溶 液中添加雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，1. OM溶液/THF(7. 2mL, 7. 2mmol)。攪拌反應混 合物30分鐘，添加碘甲烷(0. 45mL, 7. 2mmol)，再繼續攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合 物，用NaHCO3稀釋并且用EtOAc萃取。有機相用Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過 硅膠色譜法提純粗制品(0-20% EtOAc-己烷10分鐘，然后20-25% EtOAc-己烷15分鐘) 而得到2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)丙酸甲酯，粘性油(0. 55g，37%)。步驟3向 2-(9-甲基-9H-咔唑 _3_ 基)丙酸甲酯(0. 55g，2. Immol) / THF MeOH H2O(10ml, 3 1 1)混合溶劑的混合物中添加氫氧化鋰水合物(0. 43g，lO.Ommol)。在rt攪拌反應混合物過夜。在真空中濃縮粗制品。添加2N HCl直到pH = 2，隨后添加二乙醚。通過過濾收集沉淀物并且用水洗滌和在真空烘箱中干燥過夜而得到 2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)丙酸，棕褐色固體(0. 32g，61% )。參考14合成2-(3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚_2(9H)_基)丙酸步驟1向 2,3,4,9-四氫-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚(0. 60g，3. 48mmol)/CH3CN(IOml) 和DMF(5ml)的混合物中添加2-溴丙酸甲酯(0. 43mL，3. 83mmol)和N-乙基-N-異丙基 丙-2-胺(1.21mL，6.97mm0l)。在室溫攪拌反應混合物過夜，用EtOAc稀釋并且用水和 鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過硅膠色譜法(20-50% CH3CN-CH2Cl2)提純粗制品得到2-(3，4-二氫-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚_2(9H)_基)丙酸 甲酯，褐色粘性的固體(0. 88g,98% )。步驟2向2-(3，4- 二氫-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚 _2(9H)_ 基)丙酸甲酯(0. 80g， 3. lmmol)/THF MeOH H2O(10ml, 3 1 1)的混合溶劑的混合物中添加氫氧化鋰水合 物(0. 52g，12mmol)。在室溫攪拌反應混合物3小時并且在真空中濃縮。添加2N HCl直到 PH = 2并隨后添加二乙醚。沉淀物被過濾，用水洗滌，在真空烘箱中干燥過夜而得到2-(3， 4-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)_基)丙酸，棕褐色固體(0. 64g,85% )0參考15合成2- (3-溴苯基)-4-甲基戊酸向3-溴苯基乙酸(3. 00g, 14mmol)(與甲苯共沸的)/2ml的無水甲苯溶液中添加 雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，1. OM溶液/四氫呋喃(32ml的IN溶液/THF)。在室溫攪 拌20分鐘后，滴加1-碘-2-甲基丙烷(2mL，15mmol)。10分鐘后，用2N HCl猝滅反應混 合物至PH = 2，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，過濾和蒸干。CC (Si02，DCM至DCM/EtOAc = 10 1至4 1至2 1)得到2-(3-溴苯基)-4-甲基戊酸(3.438，91%收率)，無色的 油，其靜置過夜時變成灰白色固體。實施例1合成(S) -2- (6-甲氧基萘-2-基)-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)-苯基)丙酰胺 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(50mg，0. 27mmol)/NMP (0. 5ml)溶液被添加 至Ij (S) -2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(69mg，0. 30mmol)、HATU(115mg，0. 30mmol)、 DIEA(0. 81mmol, 144uL)、和NMP (0. 9ml)溶液。搖動反應混合物24小時并且直接由 制備HPLC提純(10-60 % CH3CN/H20,用0. 1 % TFA來改性)而得到(S) -2- (6-甲氧基 萘-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，TFA鹽。[M+1] = 397.實施例2
合成2-(3，5_雙(三氟甲基)苯基)-N-(4_(2-甲基吡啶-4-基)_苯基)丙酰胺 2-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)丙酸(110mg，384ymol)、4-(2-甲基吡啶_4_基) 苯胺(77mg，418 μ mol)/DMF (IOml)被添加(到)HOBT (40mg)和 EDCO. 14g(2eq)。攪拌反應 混合物18小時。添加乙酸乙酯并且將有機層用鹽水洗滌，用Na2CO3干燥和蒸發。粗產物的 柱色譜分離提純(40-70% EtOAc/己烷)得到標題化合物。實施例3合成4-甲基-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)_2_間甲苯基戊酰胺 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(260mg，1. 411mmol)、4_甲基-2-間甲苯基 戊酸(378mg，1. 835mmol)、PYB0P(1175mg，2. 258mmol)和 二異丙基乙胺(737 μ L， 4. 234mmol)/0. 5ml的DMF溶液12小時。用飽和NaHCO3猝滅反應混合物，用EtOAc/己燒 =2 1萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和蒸干。柱色譜分離(Si02，DCM至DCM/ EtOAc = 4:1至3:1至2:1至1:1)得到4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯 基)-2-間甲苯基戊酰胺(450mg, 85. 6 %收率)，灰白色膠。MS (ESI，正離子)m/z 373 (M+1) ·實施例4合成2- (3-溴-5-氯苯基)-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺 在氮氣下在室溫攪拌2-(3-溴-5-氯苯基)丙酸(8.00g，30mmol)、4-(2-甲基批 啶-4-基)苯胺(5. 6g，30mmol)、TBTU(llg，33mmol)和 TEA (6. 3mL，46mmol)/DMF (30ml)的 混合物過夜。用水稀釋反應混合物和用DCM萃取。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、然后 用水并隨后用鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機層并且在硅膠上通過柱色譜法提純，使用 0-3% MeOH/乙酸乙酯的梯度，而得到2-(3-溴-5-氯苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶_4_基) 苯基)丙酰胺，灰白色固體。
實施例5合成2-(3-氯-5-(3，4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪 _6_ 基)苯基)-N-(4_ (2_ 甲
基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺 小瓶裝上2-(3_溴-5-氯苯基)-N-(4_(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺 (0. 140g, 0. 33mmol)、6_ (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜環戊硼烷 _2_基)-2，3- 二氫苯并 [b] [1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(0. 151g，0. 419mmol)、碳酸鈉(0. 064g，0. 65mmol)、四(三苯 膦)鈀(0. 0175g，0. 016mmol)、水(0. 4ml)和二氧己環(3. 6ml)。小瓶被加蓋并且加熱反應 到70°C。2小時后，反應混合物被冷卻并且用乙酸乙酯和水稀釋。將有機部分用飽和碳酸氫 鈉水溶液、然后用水并隨后用鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機層，還原并且在硅膠上通過 柱色譜法提純，使用40至100% EtOAc/己烷的梯度，而得到Boc保護的產物。該產物被吸 收在DCM(3ml)中并且用TFA(1.5ml)處理。攪拌反應混合物過夜。在真空條件下除去揮發 物并且殘余物在飽和碳酸氫鈉和DCM中吸收。濃縮有機部分并且通過RP-HPLC提純，使用 5% ACN 0. TFA至95% ACN 0. 1% TFA/水0. TFA的梯度。用氫氧化銨中和純級分， 在減壓除去揮發物。析出(crashed out)水層的固體被濾出，用水洗滌并且在真空烘箱中 干燥而得到2-(3-氯-5-(3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪_6_基)苯基)-N-(4-(2-甲 基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，灰白色固體。實施例6合成2-(3-氯-5-(1-環丙基-IH-吡唑-4-基)苯基)_N-(4-(2_甲基吡啶_4_基) 苯基)丙酰胺
透明的微波小瓶裝上2- (3-溴-5-氯苯基)-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)苯 基)丙酰胺(0. 150g,0. 349讓01)、1-環丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼 烷-2-基)-IH-吡唑(0. 0981g, 0. 419mmol)、四(三苯膦)鈀(0. 0202g, 0. 0175mmol)、碳酸 鈉(0. 349mL，0. 698mmol)和二氧己環(4ml)。小瓶被沖入氮氣并且加蓋。小瓶在Personal Chemistry SmithSynthesizer中加熱至110°C達10分鐘。用乙酸乙酯和水稀釋反應混合 物。將有機部分用飽和碳酸氫鈉水溶液、然后用水并隨后用鹽水洗滌。然后用硫酸鈉干燥有機層，還原并且通過RP-HPLC提純，使用5% ACN 0. TFA至95% ACN 0. 1%TFA/水0. 1% TFA的梯度。用氫氧化銨中和純級分，在減壓除去揮發物。析出(crashed out)水層的固 體被濾出，用水洗滌并且在45度在真空烘箱中干燥而得到2- (3-氯-5- (1-環丙基-IH-吡 唑-4-基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，灰白色固體。實施例7合成(士)-2-(3-甲基-5-(4-(批啶-2-基)哌嗪基)苯基)-N-(4_ (2_甲基 吡啶-4-基)苯基)丙酰胺 2- (3-溴-5-甲基苯基)-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺(129mg， 3151111101)、叔丁醇鈉(75.71^，7881111101)、2-雙環己基膦基-2'，6' - 二甲氧 _1，1'-聯 苯(12.9mg，31.5ymol)、和 1_(吡啶 _2_ 基)哌嗪(55. 2 μ L, 378 μ mol) / 甲苯與三(二苯 亞甲基丙酮)二鈀(0) (14. 4mg，15. 8 μ mol)結合。小瓶被置于Ar (g)下并且被加熱到80°C 過夜。將反應混合物冷卻至室溫，濾過微孔過濾器，通過快速硅膠色譜提純而得到標題化合 物，外消旋混合物。實施例8合成(士)-2-(3_甲基-5-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)_N-(4-(2_甲基吡 啶-4-基)_苯基)丙酰胺 磷酸鉀水合物(215mg，0.934mmol)、2_ 甲基吡啶 ~4~ 基硼酸(171mg, 1. 246mmol)、 2-(3-溴-5-甲基苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(170mg, 0. 415mmol) / 二氧己環(0.75ml)和水(0.25ml)的混合物用氬氣吹掃并隨后添加三(二苯亞甲基丙酮) 二鈀(0) (44. Img, 62. 3 μ mol)。加熱反應混合物至100°C過夜并隨后冷卻至室溫，濾過微孔 過濾器，和通過快速硅膠色譜提純，使用1. 5-4. 5% MeOH/DCM梯度，而得到標題化合物，外 消旋混合物。實施例9合成2- (7-溴-3，4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基)-N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)-苯
基)丙酰胺 向 4-(2_ 甲基吡啶-4-基)苯胺(540mg，2. 93mmol)和三乙胺(1. 22mL，8. 79mmol)/ DCM (5ml)的溶液添加2-溴丙酰氯(0. 274mL, 2. 64mmol)。攪拌10分鐘后，添加7-溴-1， 2，3，4-四氫異喹啉(808mg，3.81mmol)。攪拌反應混合物過夜，用DCM稀釋，用水洗滌，用 MgSO4干燥。過濾和濃度后，通過硅膠快速柱色譜(用CM EtOAc MeOH, 4 1 0. 1洗 脫)獲得標題化合物，黃色油。MS m/z :450(M+1).實施例10合成2-(7-(2-甲基吡啶-4-基)-3，4_ 二氫異喹啉-2 (IH)-基)-N-(4-(2-甲基 吡啶-4-基)苯基)丙酰胺 用氮氣使微波反應容器中的2- (7-溴-3，4- 二氫異喹啉_2 (IH)-基)-N- (4_ (2_甲 基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(275mg，0. 61mmol)、2-甲基吡啶-4-基硼酸(125mg， 0. 916mmol)和磷酸鉀(907mg，4. 27mmol)/甲苯(3ml)的混合物脫氣30秒。添加Pd催化 劑[(tBu) 2PPh] 2PdCl2 (34mg, 55 μ mol)，密封反應容器并且在90°C攪拌反應混合物1小時。 在較低壓下除去溶劑，用水(20ml)稀釋殘余物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。過濾和濃度 后，通過硅膠快速柱色譜(用DCM EtOAc MeOH,4 1 0. 1洗脫)獲得期望的產物， 一種半固體。MS m/z :463(M+1).實施例11合成2- (4-(異丙基氨基)苯基)-N- (4- (2_甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺 步驟1在室溫攪拌2-(4_硝基苯基)丙酸(1.36g，6. 97mmol)、CH2Cl2 (16ml)、草酰氯 (2. 44mL, 27. 9mmol)和2滴的DMF的混合物過夜。在真空中濃縮粗制的2-(4-硝基苯基) 丙酰氯，在真空干燥而得到2-(4_硝基苯基)丙酰氯，其直接用于下一步。步驟2
在室溫攪拌4-(2_ 甲基吡啶-4-基)苯胺(0. Mg，3· 2mmol)、CH2Cl2(11ml)、 2-(4-硝基苯基)丙酰氯(0. 75g，3. 5mmol)、N，N-二異丙基乙胺(1. ImL, 6. 4mmol)的混合 物過夜。用Na2CO3(50ml)稀釋反應混合物并且用CHCl3 i-PrOH(3 1)的混合物萃取。 有機層用Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過硅膠色譜法提純(0-100%，然后100% EtOAc-己烷)得到N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (4-硝基苯基)丙酰胺，灰白色固 體(0. 938，81%，兩步)。步驟3將N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2_(4_硝基苯基)丙酰胺(0. 44g，1. 2mmol)、 EtOH(12ml)和鈀(IOwt % /活性碳，65mg，0. 061mmol)的混合物連接到氫氣球并且在 室溫攪拌3小時。使粗制物濾過硅藻土并且在真空中濃縮該濾液。獲得2-(4_氨基苯 基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，灰白色固體(0.40g，99% )。步驟3在室溫向2-(4-氨基苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺(IOOmg, 0. 30mmol)、丙酮(0. 044ml, 0. 60mmol)、和 ClCH2CH2Cl (2ml)的混合物中添加三乙酰氧 基硼氫化鈉(96mg，0.45mmol)。攪拌反應混合物過夜，然后用飽和Na2CO3稀釋并且用 CHCl3 i-PrOH(3 1)的混合物萃取。有機相用Na2SO4干燥，并且在真空中濃縮。通過 硅膠色譜法提純(0-10% MeOH-CH2Cl2)得到2-(4-(異丙基氨基)苯基)-N_(4_(2-甲基 吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，白色固體。通過反相制備HPLC(Phenomenex GeminiC18 5mm 100x30mm, 5% -70% CH3CN(0. 1 % TFA)-水(含 0· 1 % TFA)，10 分鐘，30mL/min)進一步提 純產物而得到它，，白色固體(78mg,69% )0 MS(Μ+1) :374·實施例12合成N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(6_(哌啶基)吡啶_3_基)-丙 酰胺
步驟1在0°C 向 2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(1.00g,5. 83mmol)/THF (IOml)溶液中滴加雙 (三甲基甲硅烷基)氨基化鈉，1. 0M/THF(13. 4mL, 13. 4mmol)溶液。攪拌反應混合物30分 鐘。滴加碘甲烷(0. 44mL, 6. 99mmol)并且移走冷卻浴。攪拌反應混合物2小時，添加HOAc到 混合物直到PH為4。用CH2Cl2和水稀釋反應混合物。將有機相用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干 燥，過濾并且在真空中濃縮而得到2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸，淺黃色固體(0. 89g,82%)。步驟2在室溫攪拌2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸(0. Illg,0. 597mmol)、DMF(1. 5ml)、 PYBOP (0. 424g，0. 814mmol)、4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0. 1000g，0. 543mmol)、和三乙胺 (0. 151mL, 1. 09mmol)的混合物過夜。加熱反應混合物至60°C達3小時。用飽和Na2CO3稀釋反應混合物并且用CHCl3 i-PrOH(3 1)的混合物萃取。將有機相用飽和鹽水洗滌，用 Na2SO4干燥，并且在真空中濃縮。通過硅膠色譜法提純(0-10% MeOH-EtOAc)得到具有雜質 的2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，黃色固體。進一步提 純化合物(0-50% CH3CN-EtOAc)，獲得產物，白色固體(36mg，19% ) 步驟3加熱在密封管中的2- (6-氯吡啶-3-基)-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯 基)丙酰胺(23mg，0.066mmol)和哌啶(0.5ml)的混合物至110°C過夜。通過反相制備 HPLC (Phenomenex Gemini C 18 5mm 100x30mm，15%-60% CH3CN(0. 1 % TFA)-水(含 0· 1 % TFA)，15分鐘，30mL/min)提純粗制品而得到N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (6-(哌 啶-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺，白色固體(14mg，51% )。MS :401(M+1).實施例13合成N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (4_ (哌啶基)苯基)丙酰胺 在室溫向2-(4-氨基苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺(133mg， 0. 40mmol)、戊二醛，50%水溶液(105mg，1. OOmmo 1)、ClCH2CH2Cl (12ml)和 DMF (0. 5ml)的混 合物中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(187mg，0. 89mmol)。攪拌反應混合物過夜，用飽和Na2CO3 稀釋，用CHCl3 i-PrOH (3 1)的混合物萃取。有機相用Na2SO4干燥，并且在真空中 濃縮。通過硅膠色譜法提純(5-50% EtOAc-己烷)得到產物，無色的油。通過反相制備 HPLC (Phenomenex Gemini C 18 5mm 100x30mm，15%-60% CH3CN(0. 1 % TFA)-水(含 0· 1 % TFA)，15分鐘，30mL/min)進一步提純產物而得到標題化合物，白色固體(118mg，74% )。MS 400(M+1).實施例14合成3-環丙基-2-(5_(異丙基氨基)吡啶-2-基)-N-(4_(2-甲基吡 啶-4-基)_苯基)丙酰胺 步驟1向氫化鈉，60%在礦物油中的分散體(1.8g，74mmol)/THF(30ml)和二氧己環 (20ml)的混合物中添加丙二酸二甲酯(8.4mL，74mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，添加 2_氟-5-硝基吡啶(3.0g，21mmol)/二氧己環(IOml)溶液。向反應混合物添加DMF (IOml)并且攪拌過夜。5N HCl被添加到混合物直到pH為1 (40ml)。反應混合物用EtOAc萃取并 且將有機相用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過硅膠色譜法提 純(0%-50% EtOAc-己烷)得到2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯，黃色固體(5. Ig, 95% )。步驟2在0°C向氫化鈉，60%在礦物油中的分散體(0. 404g，16. 8mmol)/THF(10ml)的 混合物中添加2-(5_硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(1. 07g,4. 21mmol)/THF(IOml)和 DMF(IOml)溶液。攪拌反應混合物5分鐘，然后添加(溴乙烷)環丙烷(1. 63mL, 16. 8mmol)。 移走冷卻浴并且加熱混合物至70°C并且攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，用5NHC1中 和至pH為5，和用飽和NaHCO3中和至堿性，并且用EtOAc萃取。將有機相用水和鹽水洗滌， 用Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過硅膠色譜法(10-30% EtOAc-己烷)提純粗 制品而得到2-(環丙基甲基)-2-(5_硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯，黃色油(0.697g， 54% )。步驟3向2-(環丙基甲基)-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(0. 690g,2. 24mmol)/ DMSO(IOml)溶液中添加氯化鋰(1. 138g，26. 86mmol)和水(0. 81mL，44. 76mmol)。加熱反應 混合物至100°C并且攪拌過夜。冷卻反應混合物并且用EtOAc和鹽水稀釋。將有機相用鹽水 洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過硅膠色譜法(10-15-50% EtOAc-己烷) 提純粗制品而得到3-環丙基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙酸甲酯，黃色油(0. 209g,37%)o步驟4向 3-環丙基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙酸甲酯(0. IOOg, 0. 40mmol)/MeOH(IOml) 溶液中添加鈀，10wt% /碳(0. 043g，0. 40mmol)。將反應混合物連接到H2氣球并且攪拌2小 時。使反應混合物濾過硅藻土。在真空中濃縮該濾液而得到2-(5-氨基吡啶-2-基)-3-環 丙基丙酸甲酯(0. 080g,91% )0步驟5在室溫向2-(5_氨基吡啶-2-基)-3_環丙基丙酸甲酯(0. 066g，0. 30mmol)、丙酮 (0. 066mL,0. 90mmol)、ClCH2CH2Cl (2ml)、DMF (0. 2ml)的混合物中添加三乙酰氧基硼氫化鈉 (0. 19g，0.90mmol)。用飽和Na2CO3稀釋反應混合物并且用CHCl3 i-PrOH (3 1)的混合物 萃取。有機相用Na2SO4干燥，并且在真空中濃縮。通過ISCO提純(40g，5-50% EtOAc-己烷) 得到3-環丙基-2-(5-(異丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸甲酯，無色的油(0.066g，84%)。 MS :263(M+1).步驟6在室溫攪拌3-環丙基-2-(5_(異丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸甲酯(0. 066g， 0. 253mmol) ,THF(1. 5ml) ,MeOH(0. 5ml)、水(0. 5ml)和氫氧化鋰水合物(0. 080g, 1. 90mmol) 的混合物過夜。在真空中濃縮粗制品。添加醚并且蒸發而除去水而得到3-環丙 基-2-(5-(異丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸，灰白色固體(0.063g，100% )。步驟7在室溫攪拌3-環丙基_2-(5-(異丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸(0. 063g, 0. 25mmol) ,DMF (1. 5ml) ,PYBOP (0. 20g, 0. 38mmol)、4_ (2-甲基吡啶 _4_ 基)-苯胺(0. 070g,0. 38mmol)、和三乙胺(0. 070mL，0. 51mmol)的混合物過夜。用飽和Na2CO3稀釋反應混合物 并且用CHCl3 i-PrOH(3 1)的混合物萃取。將有機相用飽和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥， 并且在真空中濃縮。通過硅膠色譜法提純(10-100% EtOAc-己烷以除去雜質，和然后10% MeOH-CH2Cl2)，得到粗產物，黃色油，其進一步通過制備TLC提純(7% MeOH-CH2Cl2)而得到 3-環丙基-2-(5-(異丙基氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-丙酰 胺，淺黃色固體(0. 020g,19% )0實施例15合成2- (2-溴苯基氨基)-4-甲基-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)-苯基)-戊酰胺 步驟1在DCM中合并4-甲基-2-氧代戊酸(lg，anmol)和2_溴苯胺(3g，15mmol)的混 合物并且在室溫下攪拌過夜。然后向溶液中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(2g，8mmol)并且攪 拌反應混合物過夜。蒸發反應混合物并且通過Biotage提純(0-10% MeOH/DCM)而得到 2-(2-溴苯基氨基)-4-甲基戊酸。步驟2向2- (2-溴苯基氨基)-4-甲基戊酸(0. lg, 2mmol) /DMF (4ml)溶液中添加 HATU(0. 9g，2mmol)、4-(2_ 甲基吡啶 _4_ 基)苯胺(0. 4g，2mmol)、和 DIPEA (0. 4mL，2mmol) (最后)。在室溫下攪拌所得的混合物過夜。添加乙酸乙酯(50ml)并且用鹽水洗滌，干燥， 和蒸發。殘余物通過 Biotage (0-10% MeOH/DCM)并隨后通過 Biotage (0-100 % EtOAc/己 烷)提純而得到2-(2-溴苯基氨基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺。實施例16合成2- (3-溴苯基)-4-甲基-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)苯基)戊酰胺 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(1000mg，5.43mmol)、2-(3-溴苯基)-4_甲基戊酸 (1. 62g，5. 97mmol)、PYBOP(4. 52g，8. 68mmol)和二異丙基乙胺(2. 84mL, 16. 3mmol)/0. 5ml 的DMF溶液12小時。用飽和NaHCO3猝滅反應混合物，用EtOAc/己烷=2 1萃取，用鹽 水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和蒸干。柱色譜分離(Si02，DCM/EtOAc = 4 1至3 1至 2 1)得到2-(3-溴苯基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺(2. 31g，97. 3%收率)，灰白色膠。實施例17合成2- (3-聯苯)-4-甲基-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)苯基)戊酰胺 在微波輻射中在130 V加熱2-(3_溴苯基)_4_甲基-N_(4_(2-甲基吡 啶-4-基)_苯基)戊酰胺(230π^，526μπιΟ1)、苯基硼酸(76. 9mg，631 μ mol)、四(三苯膦) 鈀(60. 8mg,52. 6ymol)和碳酸鈉一水合物(58. 0 μ L，1. 05mmol)/3ml 的二氧己環 / 水= 2 1的混合物30分鐘。冷卻到室溫后，借助于過量的EtOAc，使反應混合物濾過硅膠并且 蒸干。使得殘余物經受快速色譜法(Si02，己烷至DCM/EtOAc = 3 1至2 1至1 1) 而得到2-(3-苯基苯基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺，無色的油。實施例18合成4-甲基-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)_2_ (3_嗎啉代苯基)-戊酰胺 向50ml 干燥燒瓶中裝入 CuI (3. 8mg)、Cs2C03 (65mg)和 2- (3-溴苯基)-4-甲 基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺(44mg，101 μ mol)。在N2下向該混合物中 添加嗎啉(26mg，302 μ mol)，隨后2-乙酰環己酮(5. 2 μ L，40 μ mol) (1滴)和0. Iml的 DMF。在100°C攪拌反應混合物過夜。在降溫至室溫后，將反應混合物直接加載到柱(Si02， DCM 至 DCM/EtOAc = 2:1至 1:1至 1:2至 1:3)而得到 4-甲基-N- (4- (2-甲基吡 啶-4-基)苯基)-2-(3-嗎啉代苯基)戊酰胺，黃色固體。實施例19合成2- (6-氟吡啶-2-基)-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺 步驟 1
在15分鐘內在室溫向2，6_ 二氟吡啶(1.207g,10. 486mmol)和雙(三甲代甲硅烷 基)氨基化鉀(22ml的0. 5M在甲苯中的溶液)的溶液中滴加丙酸乙酯(1. 151mL，IOmrnol)。 20分鐘后，用飽和NH4C1猝滅反應混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，過濾和蒸發。柱色 譜分離(Si02，DCM 至 DCM/EtOAc = 10 1 至 5 1 至 3 1)得到 2-(6-氟吡啶-2-基) 丙酸乙酯(820!1^，41.6%收率)，無色的油。步驟2在1001加熱2-(6-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯(150mg，0.76匪ol)/2ml 的 37% HCl 溶液的溶液1小時。冷卻后，在高真空下蒸發溶劑而得到粗制的2-(6_氟吡啶-2-基)丙 酸鹽酸鹽(150mg，95.9%收率)，一種膠。這種材料直接用于下一步。步驟34-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(70mg，0. 380mmol)、1_(3_ 二甲基氨基丙基)_3_乙基 碳二亞胺鹽酸鹽(87mg，0. 456mmol)、l-羥基苯并三唑(15mg，0. 114mmol)、三乙胺(79 μ L， 0. 570mmol)和 2- (6-氟吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽(120mg，0. 584mmol) /0. 5ml 的 DMF 溶液 12 小時。用飽和NaHCO3猝滅反應混合物，用EtOAc/己烷=2 1萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4 干燥，過濾和蒸干。柱色譜分離(Si02，DCM/)得到2-(6-氟吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡 啶-4-基)苯基)丙酰胺(100!1^，78%收率)，灰白色固體。實施例20合成N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (6_ (4_嗎啉代苯基)吡啶_2_基)-丙 酰胺 步驟1向丙腈(800mg, 14. 53mmol)和 2,6- 二氯吡啶(2579mg, 17. 430mmol)的共沸混合 物中滴加雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(34ml的0.5M在甲苯中的溶液)。1小時后，用 2N HCl猝滅反應混合物至pH = 4，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，過濾和蒸干。柱色譜分離 (Si02，DCM/己烷=1 1至2 1至純的DCM)得到2_(6_氯吡啶-2-基)丙腈(840mg， 35%收率)，無色的油和2，2-雙(6-氯吡啶-2-基)丙腈(80!1^，2.0%收率)，無色的油。步驟2在100°C加熱 2-(6_ 氯吡啶-2-基)丙腈(300mg, 1. 80mmol)/5ml 的 37% HCl 溶 液的溶液1小時。冷卻后，在高真空下蒸發溶劑而得到粗制的2-(6_氯吡啶-2-基)丙酸 鹽酸鹽(360!^，90.0%收率)，一種膠。這種材料直接用于下一步。步驟3向2- (6-氯吡啶-2-基)丙酸鹽酸鹽(188mg，0. 847mmol) /5ml的DCM的無水溶液 中添加草酰氯(116yL，1.30mmOl)隨后2滴的DMF。1小時后，蒸發溶劑，殘余物與甲苯共沸 并且再溶于5ml的無水DCM中。向其中添加4- (2-甲基吡啶-4-基)苯胺(120mg，0. 65mmol)隨后三乙胺(181 μ L，1. 303mmol)。在室溫攪拌15分鐘后，蒸發溶劑至干燥并且使殘余物 經受柱色譜分離(Si02，DCM/EtOAc = 4 1至2 1至1 1)，得到粗制的2_(6_氯吡 啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(16011^，69.8%收率)，灰白色固體。步驟4在微波輻照下在120°C加熱磷酸鉀(63mg，0. 30mmol)、雙(苯基-二叔丁基 膦)氯化鈀(II) (1. 2mg，2. 0μπιο1)、4-嗎啉代苯基硼酸(31mg,0. 15mmol)和 2-(6-氯吡 啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(35mg，0. IOmmol)/1. 5ml的二氧己 環/水=5 1的混合物30分鐘。冷卻到室溫后，蒸干反應混合物。使殘余物經受快速色 譜法(Si02，己烷至DCM/EtOAc = 3 1至1 1至純的EtOAc)而得到N-(4-(2-甲基吡 啶-4-基)苯基)-2-(6-(4-嗎啉代苯基)吡啶-2-基)丙酰胺(20mg，42%收率)，白色固 體。實施例21合成N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (2_ (4_嗎啉代苯基)吡啶_4_基)-丙 酰胺
步驟12-氰基丙酸乙酯(4mL，30mmol) /3ml的NMP的混合物小心地添加氫化鈉，60%在礦 物油中的分散體(0.8mL，31mmol) (900mg，60%，在礦物油中)并且在室溫攪拌反應混合物 直到氫析出停止。添加2-氰基丙酸乙酯(4mL，30mmol)并且密封反應混合物和在75°C加 熱3小時。冷卻后，用水猝滅反應混合物，用EA萃取，用Na2SO4干燥，過濾和蒸干。柱色譜 分離(Si02，己烷/DCM= 1 1至1 2至1 3)得到2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氰基丙 酸乙酯(1.9(^，27%收率)，粘性油。步驟2在90°C加熱2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氰基丙酸乙酯(900mg,3. 77mmol)/3ml的 37% HCl的懸浮液過夜。冷卻到室溫后，反應混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，和蒸干。 使殘余物經受柱色譜分離(Si02，DCM至DCM/MeOH = 10 1至5 1)而得到2-(2-氯吡 啶-4-基)丙酸(640!1^，91.4%收率)，白色固體。步驟3在室溫攪拌4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(255mg，1.38mm0l)、l-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(318mg, 1. 66mmol)、1-羥基苯并三唑(56. Img, 0. 415mmol)和 2-(2-氯吡啶-4-基)丙酸(257mg，l. 38mmol)/0. 5ml的DMF溶液12小時。用飽和NaHCO3猝 滅反應混合物，用EtOAc/己烷=2 1萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和蒸干。柱色 譜分離(Si02，DCM/EA = 2 1至1 1至 1 2)得到 2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)_丙酰胺(460mg，94.5%收率)，灰白色固體。步驟4在120°C在微波輻照下加熱磷酸鉀(217mg，1.02mmOl)、雙(苯基-二叔丁基 膦)氯化鈀(II) (6. 4mg，10ymol)、4-嗎啉代苯基硼酸(141mg,0. 68mmol)和 2-(2-氯口比 唳-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)丙酰胺(120mg，0. 34mmol)/2ml的二氧己 環/水=5 1的混合物30分鐘。冷卻到室溫后，蒸干反應混合物。使殘余物經受快速色 譜法(Si02，己烷至DCM/EtOAc = 3 1至1 1至純的EtOAc)而得到N-(4-(2-甲基批 唆-4-基)苯基)-2-(2-(4-嗎啉代苯基)吡啶-4-基)丙酰胺(32!1^，20%收率)，白色固 體。實施例22合成N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (4_ (4_嗎啉代苯基)吡啶_2_基)-丙 酰胺
步驟1向2-吡啶基乙酸乙酯(10. 08g，61mmol)/IOOml的THF溶液中按份添加氫化鈉， 60%在礦物油中的分散體(1. 6mL,64mmol)。在室溫攪拌10分鐘后，添加碘甲烷(4. OmL, 64mmol)，在室溫攪拌所得混合物過夜。用鹽水猝滅反應混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4 干燥，過濾和蒸干。柱色譜分離(Si02，H/E = 10 1至10 2至1 1)，得到2_( 口比 唳-2-基)丙酸乙酯(4. 2g，38%收率)和被回收的原材料。步驟2在室溫攪拌2-(卩比啶-2-基)丙酸乙酯(3. 73g，20.8mmol)和3_氯過氧苯甲酸 (4. 67g，27. lmmol)/50ml的DCM溶液3小時。濃縮后，使反應混合物直接經受快速色譜法 (Si02，DCM/Et0Ac = 2:1 至純的 EtOAc 至 DCM/MeOH = 10 1)而得到 2_(乙氧羰基-甲 基)吡啶N-氧化物(3.088，75.8%收率)，無色的油。步驟3在 100°C加熱磷氯氧化物(phosphorous oxychloride) (3. 6mL,38mmol)和 2-(乙 氧羰基_甲基)吡啶N-氧化物(1. 25g，6. 4mmol)/甲苯的混合物5小時。冷卻后，反應混 合物用EtOAc萃取，用飽和NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和蒸干。使殘余物經受柱色譜 分離(Si02，己烷/EtOAc = 5 1至3 1至1 1)而得到2-(6-氯吡啶-2-基)丙酸乙 酯(0. 320g，23%收率)和2-(4-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯(0. 16g，12%收率)，油。步驟4在1001攪拌2-(4-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯(100mg，0.47讓ol)/4ml 的 37% HCl 溶液2小時。在HPLC顯示完全轉化為酸后，在真空條件下蒸干溶劑。添加4-(2_甲基批啶-4-基)苯胺(86mg，0. 47mmol)、1-羥基苯并三唑(63mg，0. 47mmol)和N- (3- 二甲基氨基 丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(90mg,0. 47mmol)、0. 5ml的DMF和0. 5ml的DIPEA并且攪 拌所得的溶液12小時。用飽和NaHCO3猝滅反應混合物，用EtOAc/己烷=2 1萃取，用鹽 水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和蒸干。柱色譜分離(Si02，己烷/EtOAc = 2 1至1 1至 純的EtOAc)得到2- (4-氯吡啶-2-基)-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺(90mg, 55%收率)，白色膠。步驟5在120°C在微波輻照下加熱磷酸鉀(53mg，0. 25mmol)、雙(苯基-二叔丁基 膦)氯化鈀(II) (1. 6mg，2. 5μπιο1)、4-嗎啉代苯基硼酸(34mg,0. 17mmol)和 2-(4-氯吡 啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)_丙酰胺(29. 3mg，83 μ mol)/2ml的二氧己 環/水=5 1的混合物30分鐘。冷卻到室溫后，蒸干反應混合物。使殘余物經受快速色 譜法(Si02，己烷至DCM/EtOAc = 3 1至1 1至純的EtOAc)而得到N-(4-(2-甲基吡 啶-4-基)苯基)-2-(4-(4-嗎啉代苯基)吡啶-2-基)丙酰胺(34mg，85%收率)，白色固 體。實施例23合成2-(6-溴吡啶-2-基)-4_甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)_苯基)戊酰胺 步驟1向異戊基氰(2mL，15mmol)和2，6_ 二溴吡啶(4g，19mmol)/甲苯的共沸混合物中 滴加雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鉀(24ml的0.5mL在甲苯中)。1小時后，用2N HCl猝 滅反應混合物至pH = 4，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，過濾和蒸干。柱色譜分離(Si02， DCM/己烷=1 1至2 1至純的DCM)得到2_(6_溴吡啶-2-基)_4_甲基戊腈(2. 58g， 66%收率)，無色的油。步驟2在90°C攪拌粗制的 2-(6-溴吡啶 _2_ 基)_4_ 甲基戊腈(2. 58g，10. 2mmol)/10ml 的37% HCl的懸浮液3小時。蒸發溶劑至干燥。向殘余物中添加2ml的飽和NaHCO3和DCM 并且將混合物直接加載于柱(Si02，己烷至DCM至DCM/EtOAc = 3 1至1 1至DCM/MeOH =100 5)而得到2-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基戊酸(1.558，55.9%收率)，淺黃色固體。步驟34- (2-甲基吡啶-4-基)苯胺(300mg, 1. 63mmol)、1_ (3_ 二甲基氨基丙基)~3~乙 基碳二亞胺鹽酸鹽(375mg，1.95mmol)、l-羥基苯并三唑(66. Omg,0. 50mmol)和2-(6-溴 吡啶-2-基)-4_甲基戊酸(487mg, 1. 79mmol)/0. 5ml的DMF溶液12小時。用飽和NaHCO3 猝滅反應混合物，用EtOAc/己烷=2 1萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和蒸干。柱色譜分離(Si02，DCM/EtOAc = #3 1至2 1至1 1至1 2)得到2_(6_溴吡 啶-2-基)-4_甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)_戊酰胺(52011^，72.8%收率)，米 色固體。實施例24合成4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_(3_(嗎啉代甲基)-苯基)
戊酰胺 步驟1向4-甲基-N-(4_(2-甲基吡啶_4_基)苯基)_2_(3-乙烯基苯基)-戊酰 胺(700mg，1. 82mmol)、4-甲基嗎啉 4-氧化物(235mg，2. Ommo 1)和高碘酸鈉(0. 40mL, 7. 23mmol)/MeCN (20ml)和水(IOml)溶液中添加四氧化鋨，2. 5wt%，在2-甲基_2_丙醇 中的溶液(1.9yL，36ymol)(30mg)，在室溫攪拌反應混合物過夜。溶劑蒸發后，用水稀釋 殘余物，用EA萃取，用Na2SO4干燥，和蒸干。柱色譜分離(Si02，DCM/EA = 2 1至1 1 至1 2)得到2-(3_甲酰基苯基)-4_甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺 (42011^，60%收率)，膠。步驟2向2-(3_甲酰基苯基)-4_甲基-N-(4_(2-甲基吡啶_4_基)-苯基)戊酰胺 (19. 3mg,50ymol)和嗎啉(13mg，0. 15mmol) / 二氯乙烷溶液中添加丙-2-醇鈦(IV) (28mg， 0. 1 Ommol)并且在室溫攪拌所得的溶液過夜。向其中添加2ml的MeOH，隨后四氫硼酸鈉 (9. 4mg, 0. 25mmol)。用飽和NaHCO3猝滅反應混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥和蒸干。 柱色譜分離(Si02，Et0Ac 至 EtOAc/MeOH = 100 5 至 100 10 至 100 15 至 100 20) 得到4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)戊酰胺(15mg， 66%收率)。實施例25合成6-溴-2，2-二甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)_3，4_ 二氫_2H_色 烯-4-甲酰胺 步驟1向5〃 -溴-2〃 -羥苯乙酮(10. 0g，47謹ol)/甲苯(30ml)溶液中添加丙_2_酮(7. OmL, 70mmol)和吡咯烷(1. OmL, 15mmol)。在室溫攪拌反應混合物1小時，然后回流24小 時。在減壓下除去溶劑，殘余物用EtOAc稀釋，用6N HCl、2N NaOH和水洗滌，用MgSO4干燥。 過濾和濃度后，殘余物在真空下干燥過夜而得到6-溴-2，2- 二甲基-2，3- 二氫色烯-4-酮， 白色固體。產物用于下一反應而無需進一反應提純。步驟2向6-溴-2，2-二甲基-2，3-二氫色烯-4-酮(2. Og, 7. 8mmol)和碘化鋅(106 μ L,
1.6mmol)/二氯甲烷(30ml)的混合物中慢慢地添加氰化三甲基甲硅烷(1. 6ml, 11. 8mmol)。 在室溫攪拌混合物(紅色溶液)4小時。所得的混合物被帶入二氯甲烷中并且用水洗滌， 和用MgSO4干燥。過濾和濃度后，固體殘余物在己烷中研磨，過濾而得到6-溴-2，2- 二甲 基-4-(三甲基甲硅烷基)-3，4- 二氫-2H-色烯-4-腈，褐色固體。步驟3向6-溴-2，2-二甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-3，4-二氫-2H-色烯-4-腈(900mg，
2.66mmol)和氯化錫(II) (504mg，2. 66mmol)/冰醋酸(3. 07mL，53. 21mmol)的混合物中慢慢 地添加氫氯酸(3. 3mL，106mmol)。在回流下攪拌反應混合物2天，冷卻至室溫，過濾來收集 6-溴-2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2H-色烯-4-羧酸。其用于下一步而無需進一步提純。步驟4向 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(16511^，894“11101)、6-溴-2，2-二甲基-3，4-二 氫-2H-色烯-4-羧酸(255mg，0. 894mmol，根據描述于 Journal ofMedicinal Chemistry, 49(26)，7600-7602 ；2006 中的程序制備的)和 PYBOP (558mg, 1. 07mmol)/DCM(Iml)的混 合物添加DIPEA (0. 3ml)。攪拌溶液混合物過夜并且用水猝滅，用DCM萃取，用水洗滌和 用MgSO4干燥。過濾和濃度后，通過硅膠快速柱色譜(用己烷EtOAc，4 1洗脫)獲得 6-溴-2，2-二甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3，4-二氫-2H-色烯-4-甲酰胺， 固體。MS m/z :450(M+1).實施例26合成2-(1!1-吲哚-1-基)4-(4-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺 在室溫從注射器中向4-(2_甲基吡啶-4-基)苯胺(0. 5g,3mmol)/DCM(5ml)溶 液中滴加三甲基鋁，2. Om溶液，在甲苯中(2mL，4mmol)并且在室溫攪拌15分鐘后，添加 2-(1Η-吲哚-1-基)丙酸甲酯(0.577g，3mmol)。攪拌反應混合物18小時并且用飽和羅謝 爾鹽溶液，50mL，(注意，滴加羅謝爾鹽以避免反應沸溢)和DCM(50ml)稀釋。強力攪拌反應 混合物1小時并且倒入分液漏斗中。分離有機層，干燥并且濃縮。通過ISCO柱色譜分離， 使用0-4% MeOH/DCM,提純殘余物而得到2- (1H-吲哚-1-基)-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基) 苯基)丙酰胺(0. 368，36%收率)。按照上述程序，制備以下化合物 上述化合物的原材料如下制備步驟1在室溫向吲哚(1.7mL, 17mmol)/DMF(IOml)溶液中添加 NaH(0. 49g,20mmol)隨后 2_溴丙酸甲酯(4. 3g，26mmol)。攪拌懸浮液4小時，用水稀釋并且用DCM萃取。干燥DCM并且 在真空中濃縮。使用0-20% EtOAc/DCM通過ISCO柱色譜分離提純殘余物而得到2_(1Η_吲 哚-1-基)丙酸甲酯(2.828，81%收率)。步驟2在室溫從注射器向吲哚-3-乙酸甲酯(1.85g，10mmOl)/THF(5ml)溶液中滴加雙 (三甲代甲硅烷基)氨基化鋰，1. OM溶液，在四氫呋喃中(22mL，22mmol)。在15分鐘后在室 溫，添加甲基碘(lmL，21mmol)。在室溫再攪拌反應混合物2小時，用IN HCl溶液稀釋，并且 用DCM萃取。DCM層被干燥(Na2SO4)，濃縮通過ISCO柱色譜分離提純殘余物，使用0-10% EtOAc/己烷，而得到2-(1-甲基-IH-吲哚-3-基)丙酸甲酯(0. 28，9%收率)。實施例27合成2- (3- (6- (二甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)-苯
基)丙酰胺 在140 V在微波中加熱2- (3- (6-氟吡啶-3-基)苯基)-N- (4- (2-甲基吡 啶-4-基)苯基)_丙酰胺(0. 150g,0. 36mmol)和二甲胺，2. Om溶液，在甲醇中(20mL， 377mmol)的溶液1小時并且濃縮。通過ISCO柱色譜分離，使用0-50% EtOAc/DCM，提純殘 余物而得到標題化合物(0. 040g，25%收率)。1^伍31，正離子)111/^ 437. 2(M+1)按照上述程序，制備以下化合物 步驟1在_78°C在氮氣下向2-(3_甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(0. 60g，2. 2mmol) / THF(IOml)的攪拌的溶液中添加雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰，(1M，在THF中，2. 4ml， 2. 4mmol)。在攪拌15分鐘后，添加碘甲烷(0. 145ml, 2. 3mmol)。在40分鐘后移走冷卻浴并 且用飽和氯化銨(5ml)猝滅反應混合物，在乙酸乙酯(75ml)和5%碳酸氫鈉水溶液(15ml) 之間分配。有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產物2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸叔 丁酯，棕色油。步驟2含2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸叔丁酯(0.63g，2mmol)/二氯甲烷(8ml)溶液 的50ml-圓底燒瓶用三氟乙酸(4ml，54mmol)處理并且在室溫下攪拌反應混合物6小時。在 后處理期間，濃縮反應混合物至干燥，得到2-(3_甲氧基喹啉-6-基)丙酸，其被用于下一
止
少ο步驟3 實施例28合成2- (3-甲氧基喹啉-6-基)-N- (4_ (2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺
含2-(3_ 甲氧基喹啉-6-基)-丙酸(0. 125g，0. 54mmol)、4_(2-甲基吡 啶-4-基)苯胺(0. IOOg,0. 54mmol)、和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟 磷酸鹽(0. 248g，0. 56mmol)/無水DMF(7ml)溶液的50ml圓底燒瓶用N，N- 二異丙基乙胺 (0. 200ml, 1. lmmol)處理并且在室溫下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物轉移到閃 爍管，用甲醇(5ml)洗滌并且蒸干，得到紅褐色粘性殘余物。由制備HPLC提純殘余物[梯 度10-90% MeCN(0. 1% TFA)/H2O(0. 1% TFA)]而得到純產物，將其溶解在甲醇(5ml)中并 且通過使溶液通過Polymer Lab-HCO3大孔樹脂筒來中和，濃縮濾液而得到2-(3-甲氧基 喹啉-6-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，橙色油。MS(ESI正離子)m/z 398(M+1).實施例29合成2-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基) 苯基)乙酰胺
2-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙酸(76mg，280ymol)和3-甲氧基-4-(4-甲 基-IH-咪唑-1-基)苯胺(57mg，0. 28mmol) /2mlNMP被添加133mgTBTU。攪拌反應混合物 20小時，添加50ml的乙酸乙酯，將混合物用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥和蒸發。柱色譜分離提純(0-2-5% MeOH/DCM)，隨后 RP-HPLC 提純(20-100 % ACN 至 TFA 體 系)，得到標題產物。實施例30合成N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑基)苯基)_1_甲基_4_苯基-IH-咪 唑-2-甲酰胺 步驟1向三氯乙酰氯(13. 6mL，122mmol)/DCM(60ml)溶液中滴加1_甲基咪唑(9. 69mL， 122mmol)/DCM(60ml)達2小時。在室溫攪拌反應混合物4小時，冷卻0°C，和在1小時滴加 三乙胺(16. 9mL，122mmol)。添加后，在真空中蒸發溶劑并且使用直DCM通過ISCO提純殘余 物而得到2，2，2-三氯-1-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)乙酮(21.58，77.6%收率)。步驟2在-101向2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1!1-咪唑-2-基)乙酮(12.42g，54. 6mmol) / THF(40ml)的攪拌溶液添加η-溴琥珀酰亞胺(6. 95mL，81. 9mmol)。將反應混合物保持 在-10°C達2小時，在攪拌下升溫至室溫達12小時并且濃縮。使用直DCM用ISCO提純殘余物。將所獲得的固體溶解在MeOH(40mL)中，添加60 % NaH(80mg)并且將反應混合物加熱 到75°C達1小時。反應混合物被濃縮，使用0-10% EtOAc/DCM用ISCO提純殘余物而得到 4-溴-1-甲基-IH-咪唑-2-甲酸甲酯(1. 86g, 15. 6%收率)。步驟3根據實施例29由4-溴-1-甲基-IH-咪唑_2_甲酸甲酯和3-甲氧基_4-(4_甲 基-IH-咪唑-1-基)苯胺制備4-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯 基)-1_甲基-IH-咪唑-2-甲酰胺。步驟4由4-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑基)苯基)_1_甲基-IH-咪 唑-2-甲酰胺和苯基硼酸的Suzuki偶聯制備N- (3-甲氧基-4- (4-甲基-IH-咪唑-1-基) 苯基)-1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-甲酰胺(例如根據實施例20步驟4)。同樣，根據上述程序制備1-甲基-N-(4_(2-甲基吡啶_4_基)苯基)_4_苯 基-IH-咪唑-2-甲酰胺和4-溴-1-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)-1Η_咪 唑-2-甲酰胺。實施例37手性分離在其中最終的化合物具有1或2個手性中心的情況下，它們以立體異構體的混合 物的形式被合成，除非實施例中另外說明的。這些異構體可以使用各種手性柱來分離。這 里是分離在本申請中提及的一些對映異構體所用的條件。分析和制備超臨界流體
色譜(SFC)條件
分析SFC條件
柱Chiralcel OD-H (250x4. 6mm, 5 μ m)
等濃度條件
流動相80 20 (A B)
A 液體C02
B:異丙醇(0. 二乙胺(DEA))
流速3. OmL/min
出口壓力100巴
220nm波長
制備SFC條件
柱=Chiralcel OD-H(200x20mm,5 μ m)
等濃度條件
流動相85 15 (A B)
A 液體C02
B 異丙醇(0. 1% DEA)
流速50. OmL/min
出口壓力100巴
220nm波長
以30mg/mL的濃度將樣品溶解在乙醇中。每一次噴射大約0. 5ml (15mg的樣品) 的溶液。生物學實施例實施例1基于細胞的分析設計GSM基于細胞的分析來測量由過表達APP的HEK 293細胞的A β 42的調節。三個同時的基于細胞分析，S卩Aβ 42抑制或減小、Aβ 40抑制或減小和測量從中獲 得Αβ 42/40讀數的細胞的細胞生存性，一起給出了 γ分泌酶調節(GSM)的解讀。分析測 量了來自測試化合物處理的HEK 293細胞的條件培養基的A β 42和A β 40。ΗΕΚ293細胞，其穩定地表達全長淀粉狀蛋白前體蛋白(APP)，以100Κ細胞/池的 密度被置于96池板(Costar)上。在補充有10% FBS的DMEM中在37°C和5% C02的條件 下培養6小時。然后以10-點劑量響應濃度將測試化合物添加到細胞中，其中起始濃度是 IOuM0由DMSO中的儲備溶液稀釋化合物，并且細胞上測試化合物的最終的DMSO濃度是 0.1%.在用測試化合物培養24小時后，收集上層清液條件培養液并且使用夾層ELISA測定 A β 42、Α β 40含量。就A β 42或A β 40讀數來說，對從中收獲條件培養液的細胞的細胞生存 性測試(CellTiter-Blue Cell Viability(藍細胞生存性)分析，Promega)給出了細胞生 存性的指標作為假陽性A β 42或40減小或抑制讀數的可能的理由。作為測試化合物的濃 度的函數，由對照組的百分比或者A β 42或者A β 40的百分比抑制，計算化合物的IC5tl (對 八3 42或八3 40)。在用羊抗兔IgG(Pierce)預處理的96池微量滴定板中進行用于檢測A β 42或 Aβ 40的夾層ELISA。用于檢測來自細胞上層清液的Aβ 42和Αβ 40的捕獲和檢測抗體對 是兔單克隆抗體42(RabMAb42)和親合力提純的多克隆抗體40 pAB40 (Biosource)作為捕 獲抗體和生物素酰化的6E10 (Signet Labs Inc.)作為檢測抗體。在補充有0. 05% Tween 20 (Sigma)的 Superblock/TBS (Pierce)中，RabMAb 42 的最優濃度是 1 μ g/mL。在補充有 0. 05% Tween 20 (Sigma)的 Superblock/TBS (Pierce)中，pAb40 抗體的最優濃度是 3 μ g/ mL。在補充有的2%正常山羊血清和2%正常小鼠血清的Superbl0Ck/TBS(PierCe)中，檢 測抗體6E10-生物素酰化的最佳濃度是0. 5 μ g/mL。細胞上層清液用捕獲抗體在4°C培養16-20小時，隨后在TBS-tWeen(0. 05% )中 的三次洗滌步驟。在4°C檢測抗體培養3小時，同樣隨后是如前所述的洗滌步驟。使用 Delfia試劑抗生蛋白鏈菌素(Str印tavidin)-銪和增強溶液(Perkin Elmer)和EnVision Multilabel板讀數器(Perkin Elmer)，ELISA的最終讀數是時間分辨熒光(計數/分)。細胞生存性分析使用了 CellTiter-藍細胞生存性(BlueCellViability)分析 (Promega)，使用該廠家的規程。取近似值，在下表中給出了該分析中的代表號碼的式(I)的化合物的IC5tl值。實施例2在大鼠中的體內效力分析雄性Sprague-Dawley大鼠(175_200g)在12小時光照/黑暗周期上飼養，自由 接觸食物和水，直到使用。為典型的篩選研究，大鼠口服以測試化合物，按照30mg/kg，在 2% HPMC和吐溫80中。對于劑量響應研究，化合物的劑量為10，30，100和300mg/kg。 組織樣品在給藥后4小時收集。用CO2吸入2分鐘對大鼠實施安樂死，通過除去其上的 皮膚和肌肉，迅速地使小腦延髓池暴露。通過覆蓋小腦延髓池的硬腦膜，用30-號針收集 CSF(50-100uL)。丟棄具有可見血液污染的CSF樣品。通過心臟穿刺取出血液并且通過離 心作用獲得血漿以便藥物暴露。除去腦，以及CSF，立刻凍結在干冰上并且在-80°C存儲直 到使用。凍結的腦隨后在10體積(w/v)的0.5% Triton X-100/TBS(具有蛋白酶抑制劑) 中均化。在4°C以100，OOOrpm離心勻漿液30分鐘。等分上層清液并且在_80°C存儲。使 用標準夾層ELISA，利用電化學發光檢測(⑶⑶必⑶丨⑷化⑶卯巧平臺^測量々^肽水平。 捕獲抗體是生物素酰化的-4G8，用于A β 40和A β 42的檢測抗體分別是釕標記的Fab40和 釕標記的C0nFab42。對于pK分析，使用蛋白質沉淀程序，處理血液和腦樣品，而其余濾液通 過LC/MS/MS進行分析來確定藥物暴露水平，腦穿透率和ED50/EC50，在合適的情況下。A β曲線的質譜分析在IOcm盤中使細胞生長到80-100%匯合，并且再補充以IOmL具有10% FBS和測 試化合物的新鮮的介質(DMEM，獲自Invitrogen(Gibco))。在16小時后收獲條件培養液并 且在1，OOOxg下離心5分鐘。上層清液脈沖加入0. 5ml 0. 5M Hepes,pH 7. 3+20mM EDTA和 InM Αβ 1-28，隨后在4°C用抗Αβ抗體，6Ε10和4G8以及30ul羊抗鼠IgG磁珠過夜培養(抗 體購自 Covance Research Products,羊抗鼠 e 珠獲自 Invitrogen (Dynal))。使用磁力分 離器收集珠子并且用下述洗滌4次l)lx STEN, 2) Ix 0. 5M NaCl-STEN, 3)2x OTG緩沖液，和 4) 5mM Tris-HCl pH 7. 50. 1% OTG0最后洗滌以后，添加4uL MALDI基質到珠子和混合池。 在MALDI目標板(CMlO)上加樣(spotted) 2uL并且在黑暗中空氣干燥然后在Ciphergen質 譜儀上分析。100飛摩爾(femtomole)牛胰島素用作校準物。制劑實施例以下是包含式(I)的化合物的典型的藥物制劑。片劑制劑以下成分緊密混合并且壓成帶刻痕片劑。 玉米淀粉 50 交聯的羧曱基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸錢___5膠囊制劑以下成分緊密混合并且輸入硬殼的明膠膠囊。 本發明的化合物 200 噴霧干燥的乳糖 148 硬脂酸錢_2為了清楚和理解，通過例證和實施例已經詳細描述了上述發明。對于本領域技術 人員來說顯見的是在所附權利要求的范圍內可以實施改變和變化。因此，應將理解的是上 述說明書意圖舉例說明而非限制。本發明的范圍因此應當不是參考上述說明書來確定，相 反應當參考以下所附權利要求，以及這樣的權利要求的等同物的全部范圍來確定。因此本申請中引用的全部專利、專利申請和出版物以其全部內容引入作出參考， 就如同每個單獨的專利、專利申請或出版物分別地被指出一樣。
權利要求
式(I)的化合物其中n是0或1；alk是任選被環烷基或1 3個氟原子取代的1 6個碳原子的直或支鏈的亞烷基鏈；X是 CH 或 N ；R1和R2獨立地是氫，烷基，烷氧基，羥基，氰基，或鹵素；Ar1是式(iv)的環；其中R5是烷基；和Ar2是芳基，雜芳基，環烷基，螺環烷基，稠合的環烷基，通過碳原子連接到 NHCO 基團的雜環基，或稠合的雜環基，其中每一個前述環任選地被Ra、Rb或Rc取代，其中Ra是烷基，鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb與Rc獨立地選自烷基，鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，雜芳基，環烷基，雜環基，芳烷基，雜芳烷基，雜環基烷基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳氧基，雜芳烷氧基，或環烷氧基，或者當Rb和Rc在相鄰原子上時，它們可以結合而形成亞甲基二氧或亞乙基二氧；其中Ra、Rb和Rc中的芳族或脂環族的環任選地被Rd、Re或Rf取代，后者獨立地選自烷基，鹵素，鹵烷基，鹵烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羥基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任選被取代的苯基，任選被取代的雜芳基，或任選被取代的雜環基；或其藥學上可接受的鹽，前提是(i)Rb或Rc不是被取代的或未被取代的乙內酰脲環；(ii)R5沒有鍵合至吡啶基環的氮原子，(iii)當X是 CH ，R1和R2是氫，n是0，那么Ar2不是3，5 二氯苯基，3 氯苯基，1 苯基環丙 1 基，2，6 二氯吡啶 4 基，2，3， 二氫 1H 茚 2 基或1，2，3，4 四氫萘 2 基；和(iv)當X是 CH ，R1和R2是氫，n是1，alk是 CHCH3或 CH(CH2)CH3，那么Ar2不是6 氯吡啶 2 基或3 甲基苯基。FPA00001159165800011.tif,FPA00001159165800012.tif
2.權利要求1的化合物，其中n是1并且Ar1是2-烷基吡啶_4_基。
3.權利要求2的化合物，其中X是-N-。
4.權利要求2的化合物，其中X是-CH-。
5.權利要求3或4的化合物，其中R1和R2是氫。
6.權利要求2、3、4或5中任一項的化合物，其中Ar1是2-甲基吡啶_4_基。
7.權利要求2、3、4、5或6中任一項的化合物，其中alk是_CH2_。
8.權利要求2、3、4、5或6中任一項的化合物，其中alk是(R)或(S)_CH(CH3)-。
9.權利要求2、3、4、5或6中任一項的化合物，其中alk是(R)或(S)_CH(CH2環丙基)-
10.權利要求2、3、4、5或6中任一項的化合物，其中alk是(R)或(S)_CH(異丁基)-
11.權利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一項的化合物，其中Ar2是任選被Ra、Rb或Rc 取代的芳基。
12.權利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一項的化合物，其中Ar2是芳基，雜芳基，環烷基，螺環烷基，稠合的環烷基，通過碳原子連接到-NHC0-基團的雜環基，或稠合的雜環 基，其中每一個前述環任選地被Ra、Rb或f取代，其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基， 烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基， 羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基 羰基，或酰氨基并且Rb與獨立地選自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧 基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷 基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基， 雜芳基，環烷基，雜環基，芳烷基，雜芳烷基，雜環基烷基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳氧基，雜芳 烷氧基，或環烷氧基，或者當Rb和Re在相鄰原子上時，它們可以結合而形成亞甲基二氧或亞 乙基二氧；其中Ra、Rb和中的芳族或脂環族的環任選地被爐、1^或1^取代，后者獨立地選 自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羥基，氨基，單取代的氨基，雙取代 的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羥基烷氧基，烷氧 基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任選被取代的苯基，任選被取代的雜 芳基，或任選被取代的雜環基。
13.權利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一項的化合物，其中Ar2是3，5-二CF3苯 基；1- (4-F-苯基)環戊-1-基；3，4- 二氯苯基；2，4- 二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯 基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；萘-1-基；3，4_亞甲基二氧苯 基；4-氯苯基；2，3-二氫茚-2-基；聯苯-4-基；5-甲基-1H-咪唑并[l，2_a]吡啶2-基； 苯基；5-環丙基異噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；3，5- 二氟苯基；5-溴 吡啶-3-基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；3-甲氧基氯己基；2-氯-5-溴苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-甲基噻吩-2-基；2-氯苯基；3，4-亞乙基二氧雜;3，5_ 二鴨雜；2，3" 二鮮S ；3- 二暢観雜；3-籠雜；3-氯-4，5-二甲氧基苯基；2，6- 二氯吡啶-4-基；四氫呋喃-2-基；1-苯基-2-氧代吡咯 烷-4-基；環丙基；1-乙酰哌啶-4-基；咪唑-1-基；3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基 異噁唑-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-芐 基-2-氧代吡咯烷-4-基；3-甲基苯基；；6-甲氧基萘-2-基；3，5_二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯甲酰 CI苯基；4-異丁基苯基；3-氟-4-苯基苯基；苯并噻吩-3-基；5-溴-1H-吲唑-3-基；1H-吲 哚-3-基；6-甲氧基萘-2-基；吡啶-2-基；2-聯苯基；4- 二甲基氨基苯基；4，5，6，7-四 氫苯并噻唑-3-基；氯己基；1-氧代-2-苯基異吲哚啉-7-基；2-環戊基-1-氧代異吲哚 啉-7-基；3-氟苯基；2-氯-6-氟苯基；3，5- 二甲氧基苯基；2，5- 二(三氟甲基)苯基；2-氟-3-三氟甲基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-芐氧基苯基；2-芐氧基苯基；2-乙氧基苯 基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3-二氫苯并呋喃-5-基；4-甲氧基_3_甲基苯基；3-氯-2， 6- 二氟苯基；3-氯-9H-咔唑-7-基；1-氧代異吲哚啉-2-基；3-溴苯基；2-苯基苯并噁 唑-5-基；喹啉-6-基；3-(4-嗎啉-4-基苯基)-苯基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基； 4-(4-嗎啉-4-基苯基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3-(2-嗎啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-苯基；3-嗎啉-4-基苯基；3- (1-甲基哌 嗪-4-基)苯基；3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基] 苯基；2-嗎啉-4-基吡啶-6-基；3-甲基噻吩基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基) 苯基；2-(4_嗎啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；3-(3_氰基苯基)苯基； 3- (3-甲氧基苯基)苯基；3- (2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3- (4- 二甲基氨基羰基_苯基) 苯基；3-(4-甲基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-嗎啉-4-基 苯基)苯基；2-(4-三氟甲基苯基)_吡啶-4-基；3-苯基氨基苯基；3-(2-甲氧基乙基氨 基)苯基；4-氟-3-嗎啉-4-基苯基；S-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；5-氟-3- (4-嗎 啉-4-基苯基)苯基；4-(環丙基甲基氨基)_苯基；4- (N, N- 二環丙基甲基氨基)_苯基； 四氫吡喃-4-基；3-噻吩-3-基苯基；3- B引哚-5-基苯基；4-N，N- 二環丁基-氨基苯基； 3-(2-嗎啉-4-基嘧啶-5-基)苯基；2-環丙基吡啶-4-基；4-(4-甲氧基芐基氨基)-苯 基；2-(2-甲氧基乙基氨基)_吡啶-6-基；3-(2-嗎啉-4-基噻唑-4-基)苯基；2，2- 二甲基環丙-1-基；2，2- 二氟環丙-1-基；“^ ；2-吡啶-2-基苯并噁唑-5-基；4-四氫吡、廣、喃-4-基氨基-苯基；6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；1-甲 基吲哚-2-基；4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異噁唑-3-基；6-溴咪唑并[1，2_a]吡啶-2-基； 1，2，3，4_四氫萘-1-基；聯苯-3-基；4-溴苯基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；3-(4-苯 基哌嗪-1-基)-苯基；3-碘苯基；4-異丙基氨基苯基；3-芐氧基苯基；3-(4_氰基苯基)苯 基；3-(2-氰基苯基)苯基；3-(4-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基苯基)苯基；3-(4-三 氟甲氧基苯基)-苯基；3-[4-(1_叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4_哌嗪-1-基 苯基)-苯基；1-甲基吲哚-3-基；4-嗎啉-4-基苯基；9-甲基-9H-咔唑-3基；1，3，4， 9-四氫-2H-0-咔啉-2-基)；8-氟-1，3，4，5-四氫_2H_吡啶并[4，3_b]吲哚-2-基； 6-嗎啉-4-基吡啶-2-基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；8-氟-1，3，4，5-四 氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；4-二-正丙基氨基苯基；4-二乙基氨基苯基；4-(4-嗎 啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；2- (4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；3-甲基-5- (2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；5-環丙基-1H-吡唑-3-基；7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基； 8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；吡啶-3-基；1-苯基環丙-1-基；l-(4-Cl苯基)環 丙-1-基；2，4_ 二甲氧基苯基；2，5_ 二甲氧基苯基；2，5_ 二甲基苯基；3，4_ 二甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；4-聯苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；1-(2-F苯基)-環丙-1-基；1-(4-F 苯基)環丙-1-基；l-(3-F苯基)環丙-1-基；1-(苯基)-環丁-1-基；1-(苯基)環 己-1-基；4-氯吡啶-2-基；l-(3-F-苯基)環戊-1-基；1-(2_苯基乙基)-2-氧代吡咯 烷-4-基；6-氯-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；3-甲基吡啶_2_基；1H-咪唑并[l，2_a] 吡啶-2-基；2-甲氧基苯基；1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-芐基吡咯烷-2-基；1-氯己基吖丁啶-2-基；1-芐基吡啶-4-基；1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氟 苯并噻吩-2-基；5-溴-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；2-苯基環丙基(jeff需要立 體化學)；2-氟苯基；1，2，3，4_四氫萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；4-甲基苯基；噻 吩-2-基；噻吩-3-基；2，3-二甲氧基苯基；1-(4_甲氧基苯基)環丙-1-基；1-(2，4-二氯 苯基)-環丙-1-基；2-溴苯基；2-碘苯基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6-三甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯基；2，4-二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯 基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯基；4-叔丁基苯基；4-異丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯 基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6- 二氟-3-甲基 苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2-三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；卩引哚-1-基； 4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3- (1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；3-(嗎啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲基-苯基；6-氟吡啶-2-基；3-(2- 二甲基氨基苯 基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基苯基；3- (4-甲基磺酰苯基)-苯 基；3-苯基咪唑-1-基；3-溴-5-氟苯基；3-甲基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡 唑-1-基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；2-氯吡啶-4-基；4-氟-3-(2-甲氧基乙 基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基；4-異丙基甲基-氨基 苯基；吲哚-5-基；3-溴-5-氟苯基；4-溴咪唑-1-基；1，2，3，4-四氫吲哚_5_基；4-三氟 甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基) 苯基；3-(1_甲基吲哚-5-基)苯基；4-(環戊基氨基)苯基；4-環丁基氨基苯基；3R， 5S-(5-苯基)哌啶-3-基；4-N，N-二乙基氨基苯基；3-(2-羥基吡啶-4-基)苯基；4-(3， 4，5- 二甲氧基芐基-氨基)苯基；3-[4- (4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基；4-氰基苯 基；3-環丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基芐基-N-乙基氨基)苯 基；4-(環丙基氨基)苯基；4-(N，N-二環丙基氨基)苯基；6-(4-嗎啉-4-基苯基)-吡 啶-2-基；3-(6-氟吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4-(N-3，4，5-二甲氧基芐基-N-甲 基氨基)苯基；3-(3-氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)苯基；4-仲丁基氨基苯基；4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基-苯 基；2-甲基苯并咪唑-6-基；2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基 喹啉-6-基；環丁基；2-甲基環丙基；環戊基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；四 氫呋喃-3-基；2，4_ 二甲基噻唑-5-基；3-(6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲 基咪唑-1-基)-苯基；3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-異丙基氨基-苯基；6-氯吡 啶-3-基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-異丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；4-氟-3-(4-嗎啉-4-基苯基)苯基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；5-甲基-3- (2-甲氧基-嘧 啶-5-基)苯基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁 唑-5-基；3，5-二(4-三氟甲基-苯基)苯基；5-異丙基氨基吡啶-2-基；4-甲基-3-吲 哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二 甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3- (4-氰基苯基)_苯基；5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3- (2-氰基苯基)-苯基；4-異丁基氨基苯基；4-N,N- 二-異丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基芐基-N-正丙 基-氨基)苯基；3-(2_甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2_甲氧基乙基-氨基)吡 啶-3-基]-苯基；2-甲基苯并咪唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；5-甲基-3-(2-甲基嘧 啶-5-基)_苯基；苯并噻吩-2-基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；5-甲 基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯基；5-氟-3-(2-甲基吡 啶-4-基)-苯基；3- 二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲基苯基；異喹啉-5-基； 1-甲基吲哚-5-基；喹啉-5-基；苯并[d] [1,2,3]噻二唑-5-基；4-嗎啉-4-基甲基苯基； 1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；3-乙氧基苯基；3-嗎啉-4-基甲基苯基；喹啉-4-基；3-二 氟甲氧基苯基；3，5- 二甲基噻唑-4-基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基_3_(1_甲 基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二 氟哌啶-1基)苯基；3-(6-異丙基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯 吡嗪-2-基)苯基；3- (5-甲氧基-吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3- (3-氰基 苯基)-苯基；5-氯-3- (2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；5-氯-3-(4-氰基苯基)_苯基；4，6- 二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；3-乙酰氨基苯基；6-異丙基氨基吡啶-3-基；4-N-4-甲氧基芐基-N-甲基氨基苯基；4-芐 基氨基苯基；6-二甲基氨基吡啶-3-基；3-(3-甲氧基哌啶-1-基)苯基；3-(4-叔丁氧基羰 基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基；1-甲基吲唑-3-基；4-吡咯-1-基苯基；4-溴噻吩-2-基；4-N-芐基-N-甲基苯基；4-(2-甲氧基嘧啶_5_基)噻吩-2-基；5-溴 噻吩-2-基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基-甲基)苯基；3-(2- 二甲基氨基-甲基) 苯基；3_(哌啶-1-基甲基)苯基；3-羥基甲基苯基；或5-甲基吡啶-3-基。
14.權利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一項的化合物，其中Ar2是芳基或雜芳基，其 中每一個上述環任選地被Ra、Rb或取代。
15.權利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一項的化合物，其中Ar2是通過碳原子連接 到-NHC0-基團的雜環基，或者任選被Ra、Rb或f取代的稠合的雜環基。
16.選自表1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
17.一種藥物組合物，其包括權利要求1-16中任一項的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
18.—種通過調節患者中的分泌酶治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括將藥 物組合物給藥于患者，所述藥物組合物包括式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或式(I) 的化合物和其藥學上可接受的鹽的混合物和藥學上可接受的賦形劑。
19.權利要求1-16中任一項的化合物用于制備治療阿爾茨海默病用的藥物的用途。
全文摘要
本發明提供γ分泌酶調節劑的化合物并且因此可用于治療可通過調節γ分泌酶治療的疾病如阿爾茨海默病。還提供了包含這樣的化合物的藥物組合物和制備這樣的化合物的方法。
文檔編號C07D213/40GK101896461SQ200880120864
公開日2010年11月24日 申請日期2008年12月12日 優先權日2007年12月13日
發明者A·阿梅加茲, C·C·原, C·M·特格利, E·胡, F·小查韋斯, F·德莫林, J·A·亞當斯, J·J·陳, M·恩庫貝, R·孔茲, S·希奇科克, T·尼克西, T·彼得金, 劉慶艷, 朱加望, 錢文遠, 陳寧 申請人:安姆根有限公司