專利名稱：具有血管舒張活性的硝酸異山梨酯的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有強力血管舒張活性和延長的作用時間的單硝酸異山梨酯的新衍 生物。
背景技術：
有機化合物的硝酸酯，通常稱為硝化有機化合物，是已知的并且在一段時期內被 用作血管舒張劑。其中，單硝化異山梨酯和二硝化異山梨酯的效用是已知的，此外，已經描 述了具有血管活性和冠狀動脈活性的基于單硝酸異山梨酯的游離羥基的取代反應的化合 物。例如專利US-A-4891373描述了用于治療心絞痛和全身性高血壓以及肺動脈高血壓的 胺丙醇衍生物。專利US-A-5665766描述了 5_單硝酸2_乙酰水楊酸異山梨酯及其抗血小板聚集活性。上述硝化有機化合物的一個主要問題是其對與稱為快速耐受性或耐受性的現象 有關的非常敏感的事實，所述事實存在于長期治療期間對化合物效果減弱的機體反應，接 著必須謹慎地并逐漸地增加給藥劑量或進行藥理洗脫(pharmacological wash-out)中。還已知降低硝化有機化合物耐受性的一種方法是在分子中引入硫醇基，例如通過 使用含氨基酸的硫來引入硫醇基。因此，歐洲專利EP-B-0362575描述了含有半胱氨酸并主 要含有甲硫氨酸分子的硝化有機化合物。專利申請W0-A-92/04337描述了具有血管舒張活性和降低的耐受性的噻唑環的 有機硝化衍生物。專利申請W0-A-93/03037描述了大量具有降低耐受性的高度可變結構的不同的 硝化有機血管舒張化合物。專利申請W0-A-00/20420描述了單硝酸異山梨酯，其中用羧酸或硫代酸來酯化游 離羥基，其中所述酯基位于硝基的反式位置。最后，專利申請W0-A1-2005/037842描述了單硝酸異山梨酯，其中游離羥基被廣 泛的取代基取代。然而，本領域所述的化合物由于其有限的作用時間，所以并非完全令人滿意。現在已經驚奇地發現某些化合物，其中一些化合物已經在專利申請 W0-A1-2005/037842中要求但未公開，其不僅具有高抗血栓形成活性和高血管舒張活性，而 且具有比所述專利申請中描述的其結構同源物更長的作用時間。發明概述本發明的目的是提供新的3-取代6-硝氧基-六氫呋喃并[3，2_b]呋喃衍生物， 所述衍生物在血栓形成模型和冠狀動脈血管舒張模型中具有比本領域所述的其結構類似 物更佳的藥理活性，并且所述衍生物還表現出更長的作用時間。本發明的另一目的是提供包含至少一種所述3-取代6-硝氧基-六氫呋喃并[3， 2-b]呋喃衍生物的藥物組合物。
權利要求
1.式(I)的化合物，其互變異構體、藥物可接受的鹽、前藥或溶劑化物
2.如權利要求1所述的化合物，其中G表示-S(O)n-基團，η為選自1和2的整數，并 且R表示選自C2-C3烷基和C3烯基的基團。
3.如權利要求2所述的化合物，其中G表示-S(0)-基團。
4.如權利要求2所述的化合物，其中G表示-S(O)2-基團。
5.如權利要求2至4中任一權利要求所述的化合物，其中R表示選自乙基、正丙基和烯丙基的基團。
6.如權利要求1所述的化合物，其中所述R-G-基團表示CH3-(C= 0)-S-，并且所述基 團位于硝酸酯基團的順式位置。
7.藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種權利要求1至6中任一權利要求所述 的化合物，任選連同一種或多種藥物可接受的賦形劑。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其另外包含一種或多種其它的活性成分，所述其 它活性成分選自溶栓劑、抗凝劑、抗血栓形成劑、免疫球蛋白類或其片段、降血脂劑以及抗 氧化劑/自由基清除劑。
9.用于治療和/或預防動脈粥樣硬化、心臟移植物血管病、血小板激活、血栓癥、中風、 由于缺血和/或由于缺血-再灌注引起的組織損傷，和/或氧化應激在其發病機理中起重 要作用的病理疾病狀態，和/或NO不足在其發病機理中起重要作用的病理疾病狀態的權利 要求7和8中任一權利要求所述的藥物組合物。
10.權利要求1至6中任一權利要求所述的至少一種化合物作為活性成分在制備用于 治療和/或預防動脈粥樣硬化、心臟移植物血管病、血小板激活、血栓癥、中風、由于缺血和 /或由于缺血-再灌注引起的組織損傷，和/或其中氧化應激在其發病機理中起重要作用的 病理疾病狀態的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及在血栓形成和冠狀動脈缺血模型中具有優異藥理活性的新的3-取代6-硝氧基-六氫呋喃并[3，2-b]呋喃衍生物。
文檔編號C07D493/04GK102124010SQ200980132111
公開日2011年7月13日 申請日期2009年7月21日 優先權日2008年7月22日
發明者何塞·瑞波利斯莫利納, 弗朗西斯科·普比爾科伊, 瑪麗薩貝爾·莫瑞爾曼奇尼, 胡安·卡洛斯·德爾卡斯蒂洛尼圖, 莉迪亞·卡貝薩勞潤特 申請人:雷瑟爾股份有限公司