2－氰基－3，12－二氧代齊墩果烷－1，9（11）－二烯－28－羧酸的合成方法改進與流程

技術特征：

1.一種2-氰基-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)的合成工藝，以齊墩果酸(OA)為原料，通過酯化得到齊墩果酸甲酯，再通過A環氧化得到3-氧代齊墩果烷-1，13-二烯-28-羧酸甲酯，再通過C環氧化及溴和氫溴酸條件下取代-消除反應得到2-溴-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸甲酯，再經過氰基取代反應得到CDDO-Me，再經無水碘化鋰水解、柱層析、重結晶得目標物CDDO，具體制備方法為：

(1)以齊墩果酸(OA)為原料，在堿性條件下與甲基化試劑發生酯化反應制得式(I)所示的齊墩果酸甲酯；制備式(I)化合物的特征在于，采用的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉；采用的甲基化試劑選自碘甲烷、重氮甲烷或硫酸二甲酯；采用的溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、丙酮或乙酸乙酯；采用的反應時間為1-24小時；

(2)二甲基亞砜溶液中，式(I)化合物在氧化劑與氟代苯的作用下制得式(II)所示3-氧代齊墩果烷-1，13-二烯-28-羧酸甲酯；制備式(II)化合物的特征在于，采用的氧化劑為2-碘酰基苯甲酸(IBX)；IBX的投料量為式(I)化合物的2-4當量；采用的溶劑選自二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的保護氣體選自氮氣或氬氣；采用的反應溫度為30～100℃；采用的反應時間為1-30小時；

(3)式(II)化合物經氧化得式(III)及式(IV)所示3，12-二氧代齊墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯和3-氧代-12，13-環氧化齊墩果烷-1-烯-28-羧酸甲酯的混合物；制備式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化劑為間氯過氧苯甲酸(mCPBA)；mCPBA的投料量為式(II)化合物的1-5當量；采用的溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮；采用的反應時間為1-30小時；

(4)式(III)及式(IV)混合物與Br₂和HBr發生取代-消除反應制得式(V)所示的2-溴-3，12-二氧代齊墩果烷-1，9(11)-二烯-28-羧酸甲酯；制備式(V)化合物的特征在于，Br₂的投料量為式(III)與式(IV)混合物的2-5當量；采用的HBr濃度為40％或48％；采用的溶劑選自甲酸或乙酸；采用的反應溫度為20～50℃；采用的反應時間為1-30小時；

(5)式(V)化合物經氰基取代反應制得CDDO-Me；制備CDDO-Me的特征在于，采用的氰基化試劑為氰化亞銅(CuCN)；CuCN的投料量為式(V)化合物的1-3當量；采用的催化劑為碘化鉀(KI)；采用的溶劑選自二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應溫度為50～120℃；采用的反應時間為1-30小時；

(6)CDDO-Me經無水碘化鋰(LiI)的作用下反應得到CDDO；制備CDDO的特征在于，采用的水解試劑為無水碘化鋰；無水碘化鋰的投料量為CDDO-Me的1-25當量；采用的溶劑選自二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應溫度為100～160℃；采用的反應時間為1-24小時；

其合成總路線如下：

制備式(I)化合物的特征在于，采用的堿性試劑優選碳酸鉀；采用的甲基化試劑優選碘化鉀；采用的溶劑優選N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應時間為20小時。

制備式(II)化合物的特征在于，采用的氧化劑為2-碘酰基苯甲酸；2-碘酰基苯甲酸的投料量為式(I)化合物的3當量；采用的溶劑優選二甲基亞砜；采用的惰性氣體優選氮氣；采用的反應溫度優選85℃；采用的反應時間為26小時。

制備式(III)及式(IV)混合物的特征在于，采用的氧化劑為85％間氯過氧苯甲酸；85％間氯過氧苯甲酸的投料量為式(II)化合物的1.3當量；采用的溶劑優選二氯甲烷；采用的反應時間為26小時。

制備式(V)化合物的特征在于，Br₂的投料量為式(III)與式(IV)混合物的2.4當量；采用的HBr濃度為40％；采用的溶劑為乙酸；采用的反應溫度為35℃；采用的反應時間為24小時。

制備CDDO-Me的特征在于，采用的氰基化試劑為氰化亞銅；氰化亞銅的投料量為式(V)化合物的1.3當量；采用的催化劑為碘化鉀；采用的溶劑選為N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應溫度為120℃；采用的反應時間為30小時。

制備CDDO的特征在于，采用的水解試劑為無水碘化鋰；無水碘化鋰的投料量為CDDO-Me的22當量；采用的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應溫度為153℃；采用的反應時間為12小時。