氮雜二環式化合物或其鹽、含有其的醫藥、組合物及應用
【專利說明】
[0001] 本案是申請日為2010年7月9日、申請號為201080031144. 3、發明名稱為"氮雜 二環式化合物或其鹽"的分案申請
技術領域
[0002] 本發明涉及氮雜二環式化合物或其鹽、和含有氮雜二環式化合物或其鹽的醫藥組 合物，特別涉及基于HSP90抑制作用的癌等的預防劑和/或治療劑。
【背景技術】
[0003] 被稱為分子伴侶的一群蛋白質，在促進和保持其它蛋白質的功能性結構的形成、 促進正確的裝配、抑制不必要的凝集、保護其不被分解、促進分泌等多方面發揮作用（非專 利文獻1)。HSP90是占細胞內總可溶性蛋白質的約1~2%的豐富存在的分子伴侶，但與其 它的伴侶蛋白質不同，在大部分多肽的生物合成中并不需要（非專利文獻1)。作為與HSP90 相互作用從而其結構形成和穩定性受到控制的主要客戶蛋白質（clientprotein)，已知有 信號轉導相關因子（例如ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、MET、IGF1R、KDR/VEGFR、FLT3、ZAP70、 KIT、CHUK/IKK、BRAF、RAF1、SRC、AKT)、細胞周期調控因子（例如CDK4、CDK6、CyclinD、 PLK1、BIRC5)、轉錄調控因子（例如HIF-1a、p53、androgenreceptor、estrogenreceptor、 progesteronereceptor)(非專利文獻2、3)。HSP90通過維持這些蛋白質的正常的功能而 與細胞的增殖、生存密切相關。并且，由于引起癌化或癌的惡化的突變型或者嵌合型的因 子（例如BCR-ABUNPM-ALK)在其正常發揮功能中需要HSP90,所以特別是在癌化-癌的生 存-增殖-惡化-轉移的過程中顯示出HSP90的重要性（非專利文獻2)。
[0004] 如果用格爾德霉素等特異性抑制劑抑制HSP90的伴侶功能，則發生客戶蛋白質的 不活化、不穩定化和分解，作為其結果，細胞的增殖停止且凋亡被誘導（非專利文獻4)。在 HSP90的生理功能上，HSP90抑制劑具有能夠同時抑制與癌的生存、增殖相關的多個信號轉 導途徑的特征，因此HSP90抑制劑可以成為具有廣泛且有效的抗癌作用的藥劑。另外，與 來自正常細胞的HSP90相比，來自癌細胞的HSP90的活性高，對ATP和抑制劑的親和性高， 從這一見解出發，可以期待HSP90抑制劑成為癌選擇性高的藥劑（非專利文獻5)。目前， 進行著作為抗癌劑的多種HSP90抑制劑的臨床開發，最先進行開發的格爾德霉素的衍生物 17_ 稀丙基氨基 _17_ 去甲氧基格爾德霉素（17-allylamin〇-17-desmethoxygeldanamycin， 17-AAG)，除了以單劑開發之外，也實施了與各種抗癌劑的并用試驗（非專利文獻3、4)。然 而，17-AAG被指出了難溶性、溶液中的不穩定性、經口吸収性低、肝毒性等問題（非專利文 獻4、5)，因而需要新型的HSP90抑制劑。此外，也有報告指出，HSP90抑制劑不僅具有抗癌 作用，還可以成為對自身免疫疾病、炎癥性疾病、帕金森病-阿爾茨海默氏癥-亨廷頓氏病 這些中樞神經系統疾病、病毒感染性疾病、循環器官疾病等的治療劑（非專利文獻2、非專 利文獻6)。
[0005] 現有技術文獻
[0006] 專利文獻
[0007] 專利文獻1 :國際公開W02007035620號公報
[0008] 專利文獻2 :國際公開W02008024978號公報
[0009] 非專利文獻
[0010] 非專利文獻 1:NatureReviewsCancer5, 761-772 (2005)
[0011] 非專利文獻 2:TRENDSinMolecularMedicine6, 283-290 (2004)
[0012] 非專利文獻 3:ClinCanRes15,9-14(2009)
[0013] 非專利文獻 4:CurrentOpinioninPharmacology8, 370-374 (2008)
[0014] 非專利文獻 5:DrugResistanceUpdates12,17-27 (2009)
[0015] 非專利文獻 6:BMCNeuroscience9(Suppl2)，2008
【發明內容】
[0016] 發明所要解決的課題
[0017] 本發明的課題在于提供一種具有HSP90抑制作用、且具有細胞增殖抑制效果的新 型的氮雜二環式化合物。另外，本發明的另一個課題在于，基于HSP90抑制作用，提供一種 對于與該HSP90相關的疾病，特別是對于癌的預防和/或治療有用的醫藥。
[0018] 用于解決課題的方法
[0019] 本發明的發明者們對于具有HSP90抑制作用的化合物進行了深入研宄，結果發 現，在氮雜二環式化合物的4位（通式（I)中的R1)上具有不飽和雜環基的由下述通式（I) 所示的新型化合物，對HSP90具有極為優異的抑制作用，并且對癌細胞株具有優異的細胞 增殖抑制效果，從而完成了本發明。
[0020] 即，本發明提供由下述通式（I)所示的化合物或其鹽。
【主權項】
1. 一種化合物或其鹽，其特征在于： 所述化合物或其鹽選自 2-(4_羥基環己基氨基）-4-{3_異丙基-4-(4-(l-甲基-1H-吡唑-4-基）-lH-咪 唑-1-基）-lH-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺、 2- (4-羥基環己基氨基）-4- {3-甲基-4- (4-(吡啶-3-基）-1H-咪唑-1-基）-1H-吡 咯并[2, 3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺、 4_ {3-異丙基-4- (4- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑-1-基）-1H-吡唑并[3, 4-b] 吡啶-1-基}-3-甲基苯甲酰胺、 3- 乙基-4- {3-異丙基-4- (4- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑-1-基）-1H-吡唑 并[3, 4-b]吡啶-l-基}苯甲酰胺、 3-(乙基氨基）-4- {4- (4- (1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1H-咪唑-1-基）-3-(三氟甲 基）-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺、 2-(乙基氨基）-4- {4- (4-(吡啶-3-基）-1H-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）-1H-吡唑 并[3, 4-b]吡啶-l-基}苯甲酰胺、 3_ (異丙基氨基）-4- {4- (4-(吡啶-3-基）-1H-咪唑-1-基）-3-(三氟甲基）-1H-吡 唑并[3, 4-b]吡啶-l-基}苯甲酰胺。
2. -種醫藥，其特征在于： 含有權利要求1所述的化合物或其鹽。
3. 如權利要求2所述的醫藥，其特征在于： 其為抗癌劑。
4. 一種醫藥組合物，其特征在于： 含有權利要求1所述的化合物或其鹽以及藥學上可接受的載體。
5. 權利要求1所述的化合物或其鹽在制造抗癌劑中的應用。
【專利摘要】本發明提供一種具有HSP90抑制作用、且具有細胞增殖抑制效果的新型氮雜二環式化合物或其鹽、含有其的醫藥、組合物及應用。
【IPC分類】C07D471-04, A61K31-437, A61K31-444, A61P35-00
【公開號】CN104710420
【申請號】CN201510129170
【發明人】北出誠, 大久保秀一, 吉村千穗子, 山下智史, 鴛海宏美, 宇野貴夫, 河合祐一
【申請人】大鵬藥品工業株式會社
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2010年7月9日
【公告號】CA2767556A1, CN102471335A, CN102471335B, EP2452940A1, EP2452940A4, EP2452940B1, US8779142, US20120108589, US20140303162, WO2011004610A1