一種藥物中間體氮雜螺環化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種含氮化合物的合成方法，更特別地設及一種氮雜螺環化合物的合 成方法，屬于有機化學合成領域尤其是藥物中間體合成領域。
【背景技術】
[0002] 螺環分子結構廣泛存在于各類天然產物、藥物W及功能材料主體之中，同時螺環 化合物也可W作為各類絡合物的構筑單元。尤其是具有生物活性的氮雜螺環己二締酬類化 合物引起了眾多科研工作者的廣泛關注。
[0003] 近年來，有關螺環化合物的合成方法研究取得了較大的進步，并在各類刊物上均 有多報道，例如：
[0004] ZhangXiaoxia等（"SynthesisofSpiro[4. 5]trienonesbyIntramolecular ipso-Halocyclizationof4-(p-Methoxyaryl)-l-alkynes",J.Am.Chem. Soc.，2005, 127, 12230 - 12231)報道了一種3-面代螺環=締酬類化合物的合成方法，其反 應式如下： 陽0化]
[0006]TangB〇-Xiao等（"SelectiveSynthesisofSpiro[4, 5]trienylAcetates vis曰nIntr曰molecul曰rElectrophilicipso-Iodocycliz曰tionProcess"，Org曰nic Letters, 2008, 10, 1063-1066)報道了一種螺[4,引=締基乙酸醋的合成方法，其反應式如 下：
[0007]
[0008]OuyangXuan-Hui等（"Metal-FreeOxidativeIpso-Carboacylationof Alkynes:Synthesisof3-Acylspiro[4, 5]trienonesfromN-Arylpropiolamidesand Aldehydes",J.Org.Chem.，2014, 79, 4582-4589)報道了一種 3-酷基螺[4,引S締基酬的 合成方法，其反應式如下：
[0009]
[0010] 然而，運些方法還不能完全滿足數量眾所的藥物化合物或其它功能化合物的合成 需求，因而開發直接、簡便、有效的螺環化合物的合成方法至關重要，運也正是本發明得W 完成的動力所在。
【發明內容】
[0011] 為了尋求氮雜螺環化合物的新穎合成方法，本發明人進行了深入的研究和探索， 在付出了足夠的創造性勞動后，從而完成了本發明。
[0012] 具體而言，本發明的技術方案和內容設及一種可用作藥物中間體的下式（III)所 示氮雜螺環化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，在催化劑、氧化劑和助劑的 存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物發生反應，反應結束后經后處理，從而得到所述 式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，R1-R3各自獨立地為H、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基或面素。
[0015] 在本發明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔 下基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0016] 在本發明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-Ce 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0017] 在本發明的所述合成方法中，所述面素為面族元素，例如可為F、C1、化或I。
[0018] 在本發明的所述合成方法中，所述催化劑為銷化合物與聯苯二蹄的混合物，所述 銷化合物與聯苯二蹄的摩爾比為1:2-3,例如可為1:2、1:2. 5或1:3。
[0019] 其中，所述銷化合物為二亞硝基二氨合銷（Pt(NH3)2(N〇2)2)、二氯四氨合銷 (Pt(畑3) 4化）或立苯基麟氯化銷中的任意一種，最優選為Pt(畑3) 2 (N02) 2。
[0020] 在本發明的所述合成方法中，所述氧化劑為叔下基過氧化氨（TBHP)、過氧化二苯 甲酯、[雙氣乙酸）艦]苯（Phi(TFA)2)、二乙酸艦苯（Phi(OAc)2)或間氯過氧苯甲酸中 的任意一種，最優選為化IUFA)2。
[0021] 在本發明的所述合成方法中，所述助劑為獻菁銅或4, 4'，4"，4"' -四叔下基獻菁 銅，優選為4, 4'，4"，4" ' -四叔下基獻菁銅。 陽02引在本發明的所述合成方法中，所述有機溶劑為體積比為3:1的DMF(N，N-二甲基甲 酷胺）與乙二醇的混合物。
[0023] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小W方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。
[0024] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 4-2,例如可為 1:1. 4、1:1. 6、1:1. 8 或 1:2。 W25] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構成所述催化劑的銷化合物與聯苯二蹄 的總摩爾用量的比為1:0. 04-0. 08,例如可為1:0. 04、1:0. 06或1:0. 08。
[0026] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1. 5-2. 5， 例如可為1:1. 5、1:2或1:2. 5。
[0027] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2,例 如可為 1:0. 1、1:〇. 15 或 1:0. 2。
[0028] 在本發明的所述合成方法中，反應溫度為50-70°C，例如可為50°C、6(rC或70°C。
[0029] 在本發明的所述合成方法中，反應時間為4-7小時，例如可為4小時、5小時、6小 時或7小時。
[0030] 在本發明的所述合成方法中，反應結束后的后處理具體如下：反應結束后，將反應 體系自然冷卻至室溫，然后過濾，調節濾液的抑值為中性，再用飽和碳酸鋼水溶液充分洗 涂，加入丙酬萃取2-3次，合并有機相，減壓蒸饋，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，W等體 積比的乙酸乙醋和二氯甲燒的混合液進行沖洗，從而得到所述式（III)化合物。
[0031] 綜上所述，本發明提供了一種可用作藥物中間體的氮雜螺環化合物的合成方法， 該方法通過合適催化劑、氧化劑、助劑和有機溶劑的綜合選擇與協同，從而可W高產率得到 目的產物，在有機化學合成尤其是藥物中間體合成技術領域具有良好的應用前景和工業化 生產潛力。
【具體實施方式】
[0032] 下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但運些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發明的保護范圍局限于此。 陽〇3引實施例1
[0034]
[003引室溫下，向適量有機溶劑（為體積比為3:1的DMF(N，N-二甲基甲酯胺）與乙二 醇的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II)化合物、4mmol催化劑 (為 1. 33mmolPt(畑3)2(N02)2與 2. 67mmol聯苯二蹄的混合物）、150mmol氧化劑化IUFA)2 和lOmmol助劑4, 4'，4"，4" ' -四叔下基獻菁銅，然后升溫至50°C，并在該溫度下充分攬拌 反應7小時，
[0036] 反應結束后，將反應體系自然冷卻至室溫，然后過濾，調節濾液的抑值為中性， 再用飽和碳酸鋼水溶液充分洗涂，加入丙酬萃取2-3次，合并有機相，減壓蒸饋，殘留物過 300-400目硅膠柱色譜，W等體積比的乙酸乙醋和二氯甲燒的混合液進行沖洗，從而得到上 式（III)化合物，產率為98.4%。
[0037]NMR(CDCI3, 400MHz) : 5 7. 97 (d,J=8.8Hz, 2H)，7. 45 (t,J= 7. 4Hz,IH)，7. 39 (t,J= 7. 6Hz, 2H)，7. 14 (d,J= 7. 2Hz, 2H)，7. 02 (d,J= 8. 9Hz, 2H)，6. 45 ( s，4H)，3. 88(s，3H)，2. 84(s，3H)。 陽0測 實施例2
[0039]
[0040] 室溫下，向適量有機溶劑（為體積比為3:1的DMF(N，N-二甲基甲酯胺）與乙二 醇的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、6mmol催化劑 (為 1. 7mmolPt(畑3) 2 (N02) 2與 4. 3mmol聯苯二蹄的混合物）、200mmol氧化劑PhiaFA) 2和 15mmol助劑4, 4'，4"，4" ' -四叔下基獻菁銅，然后升溫至60°C，并在該溫度下充分攬拌反 應5小時，
[0041] 反應結束后，將反應體系自然冷卻至室溫，然后過濾，調節濾液的抑值為中性， 再用飽和碳酸鋼水溶液充分洗涂，加入丙酬萃取2-3次，合并有機相，減壓蒸饋，殘留物過 300-400目硅膠柱色譜，W等體積比的乙酸乙醋和二氯甲燒的混合液進行沖洗，從而得到上 式（III)化合物，產率為98. 1%。
[0042]NMR(CDCI3, 400MHz) : 58. 00 (d,J=8. 7Hz, 2H)，7. 53 (d,J= 8. 7Hz, 2H)，7. 49 (t,J= 7.甜z,IH)，7. 41-7. 38 (m, 2H)，7. 16 (d,J= 7. 2Hz, 2H)，6. 48 (d,J= 1.2Hz，4H)，2. 85(s，3H)。 柳43] 實施例3
[0044]
W45]