一種含氮稠環化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種雜環化合物的合成方法，更特別地涉及一種含氮稠環化合物的合 成方法，屬于有機中間體合成領域。
【背景技術】
[0002] 現有有機合成化學中，C-C鍵的構建反應與過渡金屬催化的C-H交叉偶聯反應都 是非常重要的反應類型。這些反應的重要意義在于，可以省去反應物料的預先官能化步驟， 從而簡化工藝流程；并且這些反應僅僅產生少量的廢棄物、具有較高的原子經濟性。
[0003] 盡管如此，其中的C-H活化反應仍然受限于少量的底物類型、且區域選擇性不夠 理想。因而，開發新型的C-H偶聯反應方法是廣大科研人員所普遍關注的問題。
[0004] 現有技術中已經報道了多種C-H功能化反應的方法，例如：
[0005]CianaClaire-Lise等（"AHighlyPara-SelectiveCopper(II)-Catalyzed DirectArylationofAnilineandPhenolDerivatives'，，Angew.Chem.Int. Ed.，2011，50, 458-462)報道了一種苯胺和苯酚衍生物的選擇性芳基化反應方法，其反應式 如下：
[0006]
[0007]DuongHungA?等（"Copper(II)-Catalyzedmeta-SelectiveDirectArylation ofa-ArylCarbonylCompounds",Angew.Chem.Int.Ed.，2011，50, 463-466)公開了一種銅 催化的、a-芳基羰基結構與二芳基碘鑰鹽的反應工藝，其反應式如下：
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[0009] 然而，類似的方法卻對含氮稠環化合物的合成卻鮮有報道。因此，急需開發高效、 低成本的含氮稠環化合物的反應方法，以充分滿足醫藥、化工領域的需求。
[0010] 針對這些問題，本發明人進行了充分的研究和探索，結合金屬催化化學的理論研 究，旨在提供一種含氮稠環化合物的合成方法，并通過多種試劑的協同作用而實現物料的 最大程度轉化，達到高反應收率的目的，具有非常廣泛的工業應用潛力。
【發明內容】
[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發明人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創造性勞動后，從而完成了本發明。
[0012] 具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種下式（II)所示含氮稠環化合物的 合成方法，
[0013]
[0014] 所述方法包括：在有機溶劑中，于雙組分催化劑、分子篩、堿和添加劑作用下，下式 (I)化合物在70-80°C下，攪拌反應4-6小時，從而得到所述式（II)化合物；
[0015]
[0016] R1Sh或硝基；
[0017] R2、R3各自獨立地選自C 烷基、未取代或帶有取代基的苯基、鹵素，所述取代基 為C1-Cj^基或鹵素。
[0018] 在本發明的所述合成方法中，除非另有規定，自始至終，C1-C6烷基的含義是指具有 1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0019] 在本發明的所述合成方法中，除非另有規定，自始至終，鹵素的含義是指鹵族元 素，非限定地例如可為F、Cl、Br或I。
[0020] 在本發明的所述合成方法中，所述雙組分催化劑為有機鈀化合物和無機鈰化合物 的混合物，其中，所述有機鈀化合物與無機鈰化合物的摩爾比為1:5-7。
[0021] 其中，所述有機鈀化合物為乙酸鈀（Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀（Pd(TFA)2)、二（三苯 基膦）氯化鈀（PdCl2(PPh3)2)、四（三苯基膦）鈀（Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮鈀（Pd(acac)2)、 1,2-雙二苯基膦乙燒氯化鈀（dppePdCl2)、1,5-環辛二稀氯化鈀（PdCl2(Cod))中的任意一 種，最優選為PdCl2(PPh3)213
[0022] 其中，所述無機鈰化合物為硝酸鈰胺、Ce(NO3) 3、CeCl3、Ce2 (SO4) 3中的任意一種，最 優選為Ce2(S04)3。
[0023] 在本發明的所述合成方法中，所述分子篩為3A分子篩、4A分子篩或5A分子篩中的 任何一種。
[0024] 在本發明的所述合成方法中，所述堿為NaOH、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鈉、乙二胺、叔 丁醇鉀、二異丙醇胺、吡啶、哌嗪中的任意一種，最優選為磷酸鈉。
[0025] 在本發明的所述合成方法中，所述添加劑為1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑溴化鹽、 1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑氯化鹽，最優選為 1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽。
[0026] 在本發明的所述合成方法中，所述有機溶劑為乙腈、甲苯、DMF(N，N-二甲基甲酰 胺）、DMSO(二甲基亞砜）、乙醇、異丙醇、NMP(N-甲基吡咯烷酮）、苯等中的任意一種，最優 選為異丙醇。
[0027] 所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可對其用量進行合適的 選擇，例如可根據使得后處理易于進行、反應順利進行的量進行合適選擇即可。
[0028] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與雙組分催化劑的摩爾比為 1:0. 04-0. 08,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構成所述催化劑的有機鈀化合物和無機 鈰化合物的總摩爾用量的比為1:0. 04-0. 08,非限定性地例如可1:0. 04、1:0. 06或1:0. 08。
[0029] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與分子篩的質量比為1:0. 1-0. 2， 例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0030] 在本發明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1-2,非限定性 地例如可為1:1、1:1. 5或1:2。
[0031] 在本發明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與添加劑的摩爾比為 1:0. 15-0. 2,非限定性地例如可為 1:0. 15、1:0. 17、1:0. 19 或 1:0. 2。
[0032] 在本發明的所述合成方法中，反應結束后的后處理具體如下：反應結束后，趁熱過 濾，濾液用去離子水充分洗滌2-3次，分離出有機相，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜純化， 以體積比為1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物為洗脫液，從而得到所述式（II)化合物。
[0033] 如上所述，本發明提供了一種含氮稠環化合物的合成方法，所述方法通過催化劑、 分子篩、堿和添加劑的綜合選擇與協同作用，從而以高產率得到了目的產物，具備廣泛的工 業化應用前景。
【具體實施方式】
[0034] 下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發明的保護范圍局限于此。
[0035] 實施例1
[0036]
[0037] 向適量有機溶劑異丙醇中，加入IOOmmol上式（I)化合物、6mmol雙組分催化劑 (為lmmolPdCl2 (PPh3)2與5mmolCe2 (SO4)3的混合物）、3A分子篩（所述式⑴化合物與 該分子篩的質量比為1 :〇.I)、IOOmmol堿磷酸鈉和15mmol添加劑1-乙酸乙酯基-3-甲基 咪唑四氟硼酸鹽，然后升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應5小時。
[0038] 反應結束后，趁熱過濾，濾液用去離子水充分洗滌2-3次，分離出有機相，減壓濃 縮，殘留物過硅膠柱色譜純化，以體積比為1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物為洗脫液，從而得 到所述式（II)化合物，產率為96. 4%。
[0039] 1HNMR(CDCl3, 400MHz) :S8. 16 (1H，d，J= 2. 4Hz)，7. 49-7. 43 (2H，m)，7. 38-7. 32 ( 3H，m)，7. 28-7. 19 (5H，m)，7. 11-7. 05 (3H，m)，4. 32 (2H，t，J= 5. 1Hz)，4. 09 (2H，t，J= 6Hz)。
[0040]HRMS(ESI) ([M+H]+) :407. 15〇
[0041] 實施例2
[0042]
[0043] 向適量有機溶劑異丙醇中，加入IOOmmol上式（I)化合物、4mmol雙組分催化劑 (為0? 5mmolPdCl2 (PPh3) 2與3. 5mmolCe2 (SO4) 3的混合物）、5A分子篩（所述式⑴化合物 與該分子篩的質量比為1 :〇. 2)、150mmol堿磷酸鈉和20mmol添加劑1-乙酸乙酯基-3-甲 基咪唑四氟硼酸鹽，然后升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應4小時。
[0044] 反應結束后，趁熱過濾，濾液用去離子水充分洗滌2-3次，分離出有機相，減壓濃 縮，殘留物過硅膠柱色譜純化，以體積比為1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物為洗脫液，從而得 到所述式（II)化合物，產率為96. 7%。
[0045] 1HNMR(DMS〇-d6, 400MHz) : 8 8. 24 (1H,d,J= 6. 6Hz), 7. 75 (1H,d,J= 7. 2Hz), 7. 46-7. 38 (8H,m), 7. 14 (2H,d,J= 7. 8Hz), 4. 63 (2H,bs), 4. 34 (2H,bs), 2. 44 (3H,s), 2. 29 (3H ,s) 〇
[0046] HRMS(ESI) ([M+H]+) :435. 17〇
[0047] 實施例3
[0048] 反應式同實施例1，具體操作過程如下：
[0049] 向適量有機溶劑異丙醇中，加入IOOmmol上式（I)化合物、8