一種含氮雜環酰基哌嗪類化合物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含氮雜環酰基哌嗪類化合物及其制備方法與應用，屬于有機化合 物合成及醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 蛋白激酶B(protein kinase B，PKB，亦稱Akt)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，Akt存 在三種亞型--Aktl/ΡΚΒα，Akt2/PKB0和Akt3/PKBy。它們具有相似的結構：一個N末 端的普列克底物蛋白同源（pleckstrin homology，PH)域，一個位于中心的激酶催化域（CAT domain)，和一個C-末端的延長部分（EXT)，EXT含有一個調控的疏水基序（hydrophobic mofit，HM)。這三種亞型，在激酶催化域約90%同源，ATP結合位點有97-100%同源。Akt 的三種亞型具有相互重疊但又各不相同的功能：Aktl主要促進細胞的存活和增殖；Akt2除 具有促進細胞存活和增殖功能外，還參與胰島素介導的糖原代謝過程;Akt3對維持大腦的 正常體積和重量有關。這三種亞型共同作用的結果是阻斷細胞的凋亡，促進細胞生長和 增殖° (參見 Dezhi Y, ；Peng W ：Design, synthesis and evaluation of novel indole derivaives as AKT inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2014, 22:366-373。）Akt 是磷脂 酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase, PI3K) /Akt信號通路的關鍵激酶，該信號 通路過度激活在實體瘤和惡性慢性白血病中常見；該通路的激活是腫瘤發生的早期事件， 正常細胞暴露于致癌物質下，該通路可以很快地被激活并引起持續增殖；該通路的持續過 度活化在很多腫瘤中是預后不好的標志；該通路的激活與腫瘤治療耐藥性有關，抑制該通 路可增加化療或放療的效果。（參見 Nakanishi K ;Sakamoto M :Akt phosphorylation is a risk factor for early disease recurrence and poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Cancer. 2005, 103:307-312。）因此，抑制Akt是腫瘤分子靶向治療的重要策略。
【發明內容】
[0003] 針對上述現有技術，本發明的目的是提供一種含氮雜環酰基哌嗪類化合物，該類 化合物具有良好的細胞生長抑制活性和對Aktl的抑制活性。
[0004] 本發明的另一目的是提供該含氮雜環酰基哌嗪類化合物的制備方法及其用途。
[0005] 為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：
[0006] 一種含氮雜環酰基哌嗪類化合物或其藥用鹽，其結構如通式a所示：
[0007]
【主權項】
1. 一種含氮雜環酰基哌嗪類化合物或其藥用鹽，其結構如通式a所示：
其中，R1為取代苯基或取代萘基；R2為氫，氯，溴，甲基或乙基。
2. 如權利要求1所述的含氮雜環酰基哌嗪類化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述R i 為苯基、對氯苯基、對溴苯基、對氟苯基、對甲氧基苯基、對叔丁基苯基、3-溴苯基、3, 4-二 氣苯基、2, 4_二氣苯基、2_蔡基或1-蔡基；R2為氛、氣、漠或甲基。
3. 如權利要求1所述的含氮雜環酰基哌嗪類化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述含 氮雜環酰基哌嗪類化合物或其藥用鹽選自下列化合物： 1-(4-(5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(3-溴苯基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-氯苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-溴苯基）乙酮； 1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-氯苯基）乙酮； 1-(4-(5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(4-甲氧基苯基）乙 酮； 1-(4-(5-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-苯基乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-(叔丁基）苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (3-溴苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-(叔丁基）苯基） 乙酮； 1- (4- (5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-溴苯基）-乙酮； 1- (4- (5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (3-溴苯基）-乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(4-甲氧基苯基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (3, 4-二氯苯基）乙 酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-1-基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-2-基）乙酮； 1- (4- (5-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-2-基）乙酮； 1- (4- (5-溴-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(萘-2-基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (2, 4-二氯苯基）乙酮； I- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2- (4-氟苯基）乙酮； I-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）哌嗪-1-基）-2-(4-溴苯基）乙酮。
4. 權利要求1至3任一項所述的含氮雜環酰基哌嗪類化合物或其藥用鹽的制備方法， 其特征在于，步驟如下： ⑴將4-氯-5-取代-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶溶解在DMF溶液中，加入三乙胺和Boc 保護的哌嗪，進行反應，萃取，水洗，干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，柱層析分離純化得中間體c， 加入的4-氯-5-取代-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶、三乙胺和Boc保護的哌嗪的摩爾比為1 : I. 5 ：1. 1 ； (2) 將中間體c加入4mol/L氯化氫二氧六環溶液中，反應液室溫攪拌，除去甲醇，過 濾，濾餅用乙酸乙酯洗，干燥，得中間體d ;中間體c與氯化氫二氧六環溶液加入量的比為 lmmol:15ml ； (3) 將取代乙酸溶解在無水四氫呋喃中，室溫攪拌，加入EDCI，接著加入HOBT和DIEA， 將反應混合物在室溫下攪拌，冷卻，中間體d加入分批加入到反應中，室溫下攪拌，TLC監測 反應完成后，乙酸乙酯稀釋反應物，有機層用碳酸氫鈉溶液洗，水洗，飽和氯化鈉溶液洗，無 水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，柱層析分離提純得目標化合物a ;上述反應中，取代乙酸、EDCI、 HOBT、DIEA、中間體 d 的摩爾比為 I : I. I : I. I :6 :1。
5. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，反應的溫度為IKTC，反應 時間為16h。
6. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，柱層析的洗脫劑為石油醚： 乙酸乙醋=1:1~1:3。
7. 權利要求1至3任一項所述的含氮雜環酰基哌嗪類化合物或其藥用鹽在制備抗腫瘤 藥物中的應用。
8. 如權利要求7所述的應用，其特征在于，所述抗腫瘤藥物為抗前列腺癌的藥物。
9. 一種具有Aktl激酶抑制活性的藥物制劑，其特征在于，該藥物制劑含有有效量的權 利要求1至3任一項所述的含氮雜環酰基哌嗪類化合物或其藥用鹽。
10. 如權利要求9所述的藥物制劑，其特征在于，該藥物制劑還含有一種或多種藥學上 可接受的載體和/或賦形劑。
【專利摘要】本發明公開了一種含氮雜環酰基哌嗪類化合物或其藥用鹽，其結構如通式a所示其中，R1為取代苯基或取代萘基；R2為氫，氯，溴，甲基或乙基。本發明還公開了該化合物或其藥用鹽的制備方法。本發明的含氮雜環酰基哌嗪類化合物或其藥用鹽不含側鏈氨基，這是與當前眾多該類抑制劑最為主要的區別。通過這種設計改造方式，得到了具有Akt1激酶抑制活性的化合物，對PC-3細胞株和LNCaP細胞株表現出較好的抑制活性。
【IPC分類】A61K31-519, A61P13-08, A61P35-00, C07D487-04
【公開號】CN104876933
【申請號】CN201510240055
【發明人】王少卿, 尹燕振, 張景雅, 劉洋, 艾文, 王成龍
【申請人】煙臺萬潤藥業有限公司
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年5月12日