ke-氨基已 酸#、7-氨基庚酸*、心蛋氨酸諷#*、心正亮氨酸*、心正鄉氨酸*、p-硝基-心苯丙氨酸*、心徑基 脯氨酸#、k琉基脯氨酸*、苯丙氨酸（Phe)的甲基衍生物（如4-甲基-Phe*、五甲基-Phe*、k Wie(4-氨基)#、kTyr(甲基)*、kPhe(4-異丙基)*、1^-11。（1，2,3,4-四氨異哇嘟-3-簇酸)*、 k二氨基丙酸#和レPhe(4-芐基)*)。上文使用*標記來表示所述衍生物的疏水性質，而使 用#來表示所述衍生物的親水性質，#*表示兩親特性。
[0239] 如上所述，本發明設及式1表示的化合物：
[0240]
式1
[0241] 其中a、b、Z和巧日上所述。
[0242] 申請人已經證明了將式1表示的已經修飾的二氨基酸衍生物引入膚序列是非常有 利的，并且導致合成后修飾或樹脂上修飾的常見副產物的減少，其中在其他未受保護的氨 基官能團的存在下(如膜島素），對特定氨基官能團的選擇性修飾通常是非常困難的。
[0243] 可通過本領域已知的方法將式1的衍生物引入膚鏈中。
[0244] 例如，本發明的一個優選的實施方案設及制備式22表示的膚衍生物的方法，所述 方法包括W下步驟：
[0245] (i)使式H-Aaa廣Aaa2-….Aaan-樹脂表示的結合樹脂的膚與式1表示的化合物反 應，從而形成式20表示的化合物；
[0246] (ii)從式20表示的化合物中移除保護基團，并與具有游離或活化的簇酸官能團的 至少N端保護的氨基酸或膚偶聯，并任選地重復該步驟W得到式21表示的化合物；
[0247] (iii)從所述樹脂上移除式21表示的化合物W形成式22表示的化合物，
[024引
.U
[0249] 優選地，上述方法的第一步包括使用DIC/冊化的偶聯反應。
[0250] 在一個優選的實施方案中，Z為式2表示的基團。
[0251 ]在另一個優選的實施方案中，Z為式4表示的基團。
[0252]在另一個優選的實施方案中，Z為式5表示的基團。
[0253] 在另一個優選的實施方案中，Z為式6表示的基團。
[0254] 在另一個優選的實施方案中，Z為式7表示的基團。
[02W]在另一個優選的實施方案中，Z為式8表示的基團。
[0256] 在另一個優選的實施方案中，Z為式37表示的基團。
[0257] 在另一個優選的實施方案中，Z為式10表示的基團。
[0258] 在另一個優選的實施方案中，Z為式11表示的基團。
[0259] 在另一個優選的實施方案中，Z為式12表示的基團。
[0260] 在一個優選的實施方案中，Y為式2'表示的基團。
[0%1]在另一個優選的實施方案中，Y為式6'表示的基團。
[0262] 在另一個優選的實施方案中，Y為式7'表示的基團。
[0263] 在另一個優選的實施方案中，Y為式8'表示的基團。
[0264] 在另一個優選的實施方案中，Y為式10'表示的基團。
[0265] 在另一個優選的實施方案中，Y為式11'表示的基團。
[0266] 在另一個優選的實施方案中，Y為式12'表示的基團。
[0267] 在一個優選的實施方案中，二氨基酸衍生物如式13所示：
[0%引
[0269] 其中Pr為保護基團，并且a、r和R如上所述。優選地，Pr表示對酸非常敏感的Ξ苯甲 基型的基團。
[0270] 更優選地，Pr表示Ξ苯甲基(化t)、或2-氯Ξ苯甲基和RtBu。與式1類似，運些新的 二酸衍生物可W容易地引入到膚鏈中。
[0271] 在一個優選的實施方案中，Ri為0-烷基，更優選為WBu。
[0272] 在一個優選的實施方案中，b為1或2或3,更優選為1或2,甚至更優選為2。
[0273] 在另一個優選的實施方案中，b為0,即Y不存在。
[0274] 在一個優選的實施方案中，a為1至5的整數，更優選為2或3或4,甚至更優選為2。在 一個高度優選的實施方案中，a為4。
[02巧]在一個優選的實施方案中，Z為選自式2、4、5、6、7、8、9、11和12的基團。
[0276] 在一個優選的實施方案中，Z為選自式2、5、6、7、8、9、11和12的基團。
[0277] 在一個優選的實施方案中，各個Y為獨立地選自式2'、11'和12'的基團。
[027引在一個優選的實施方案中，各個Y為獨立地選自式式11'和12'的基團。
[0279] 本發明的一個優選的實施方案設及式1表示的化合物或其鹽，但前提是，當a為4 時，b為1，Υ為式2'，其中r為2并且Ri為0R3、R3為烷基并且Z為式4，k為11至19W外的數。
[0280] 本發明的一個優選的實施方案設及式1表示的化合物或其鹽，但前提是，當a為4 時，b為1，Υ為式2'，其中r為2并且Ri為0R3,并且Z為式4，k為11至19W外的數。
[0281] 本發明的一個優選的實施方案設及式1表示的化合物或其鹽，但前提是，當a為4 時，b為1，Υ為式2'，其中r為2并且Ri為WBu，并且Z不為-C(0)-Ci2-2〇-烷基。
[0282] 本發明的一個優選的實施方案設及式1表示的化合物或其鹽，但前提是，當a為4 時，b為1，Υ為式2'，其中r為2并且Ri為WBu，并且Z不為-C(0)-C礎33。
[0283] 在一個特別優選的實施方案中，式1表示的化合物選自如下化合物：
[0284]
[0285]
[0286] 式1表示的化合物的優選特征也適用于本發明的其它方面。
[0287] 本發明的一個方面設及制備如上所述的式1表示的化合物(參見實施例1和2)，所 述方法包括使式19表示的化合物與式Z-(Y)b-〇H表示的化合物反應。
[028引在本發明的一個實施方案中，通過使式14的新的氨基二酸衍生物與如下所述的二 氨基酸衍生物偶聯而制備式13表示的化合物：
[0289]
[0290] 因此，本發明的一個實施方案設及制備式13表示的化合物的方法，所述方法包括 W下步驟：
[0291] (i)使式14表示的受保護的二酸衍生物與式19表示的護-保護的二氨基酸衍生物 偶聯；W及
[0292] (ii)任選地將步驟(i)中形成的產物水解W形成式13表示的化合物，其中R不是H。
[0293] 優選地，Pr為可W在tBu-型基團存在下選擇性被移除的酸敏感性保護基團。優選 地，Pr選自Ξ苯甲基-型基團，甚至更優選為Trt或C11。
[0294] 在一個高度優選的實施方案中，本發明的化合物如式16表示：
[0295]
[0296] 其中Z、Y、a、b、r和化如上所述。
[0297] 在一個實施方案中，根據如下方案制備式16表示的化合物，其中Y為氨基二酸。
[029引
[0299] 因此，本發明的一個實施方案設及制備式16表示的化合物的方法，所述方法包括 W下步驟：
[0300] (i)將式15表示的受保護的二酸衍生物與式19表示的護-保護的二氨基酸衍生物 偶聯；W及
[0301] (ii)任選地將步驟(i)中形成的產物水解W形成式16表示的化合物，其中R不是H。
[0302] 在另一個實施方案中，從結合樹脂的氨基二酸開始，將基團Z-Y引入式15的氨基二 酸的護-官能團上，其中所述二酸的側鏈簇基官能團結合在對酸非常敏感的樹脂上，并且所 述側鏈簇基被作為OR'或N出的形式受到保護，其中R'為烷基、芳基或芳烷基。
[0303]
[0304] 因此，本發明的一個實施方案設及制備式15表示的化合物，其中r為1至12的整數， 更優選為2至6的整數，所述方法包括W下步驟：
[0305] (i)使式24表示的化合物與樹脂反應W形成式23表示的結合樹脂的化合物，式24 中Ri為畑2或0R3，其中R3選自H、烷基、芳基和芳烷基；
[0306] (ii)對所述式23表示的化合物脫保護W形成式17表示的化合物；
[0307] (iii)通過與式Z-(Y)b-〇H表示的化合物反應，將式17表示的所述化合物轉化為式 18表示的化合物；W及
[0308] (iv)通過用弱酸處理，從所述樹脂上移除式15表示的所述化合物W形成式18表示 的化合物。
[0309] 優選地，步驟(i)包括使式24表示的化合物與DCM或THF中的樹脂反應。
[0310] 優選地，步驟(ii)是在堿的存在下進行的，并且更優選地在DIPEA的存在下進行。
[0311] 步驟(iii)可W在多個步驟中進行，或者在單個反應步驟中進行。
[0312] 優選地，步驟(iv)是在弱酸的存在下進行的。
[0313] 優選地，樹脂為二苯甲基型或Ξ苯甲基型的TFA-可裂解樹脂。
[0314]更優選地，所述樹脂選自如下所示的樹脂:Ξ苯甲基樹脂、2-氯-Ξ苯甲基樹脂、4- 甲基-二苯甲基樹脂和4-甲氧基-二苯甲基樹脂，其中，Q可W不存在，或為二苯甲基基團和 聚合物基體P之間的連接子，例如簇基。
[0315]
[0316] 本發明的另一個方面設及由式18表示的化合物(或"樹脂綴合物"）：
[0317]
式18
[031引其中Z、Y、b、r、Ri和樹脂如上定義。
[0319] 本發明的另一個方面設及由式19表示的化合物(或"樹脂綴合物"）：
[0320]
Λ 19
[0321] 其中Z、Y、b、r、化和樹脂如上定義。
[0322] 在一個優選的實施方案中，酸敏感性樹脂選自Ξ苯甲基樹脂、2-氯-Ξ苯甲基樹 月旨、4-甲基-Ξ苯甲基樹脂和4-甲氧基-Ξ苯甲基樹脂，更優選為2-氯Ξ苯甲基樹脂。
[0323] 在一個高度優選的實施方案中，式18表示的化合物選自W下化合物：
[0324]
[0325] 其中P為聚合物基體，
[0326] 其中P為聚合物基體。
[0327] 本發明的另一個方面設及如上定義的式Z-(Y)b-〇H表示的化合物(或"中間體"）。 [032引式Z-(Y)b-0H的高度優選的化合物包括如下化合物：
[0329]
[0330]
[0336] 如上所述的式Z-(Y)b-〇H表示的化合物可用于制備如上所述的式1的化合物，例如 通過與式19表示的化合物反應。
[0337] 本發明的另一個方面設及如上所述的化合物在制備膚、或其片段或變體中的應 用。
[0338] 本發明的另一個方面設及如上所述的樹脂綴合物在制備膚、或其片段或變體中的 應用。
[0339] 另一個方面設及一種制備膚、或其片段或變體的方法，其包括使用根據本發明所 述的方法。
[0340] 另一個方面設及一種膚或其片段或變體，其中所述膚或其片段中至少一個氨基酸 殘基被衍生自Z-(Y)b-〇H的膚修飾劑側鏈連接而修飾，其中Ζ、Υ和b如上所述。優選地，衍生 自Z- (Y) b-OH的膚修飾劑通過賴氨酸殘基的側鏈連接。
[0341 ]在一個優選的實施方案中，所述膚、或其片段或變體具有式38:
[0；342]
[0；343]其中；
[0344] a、b、Z和Y如權利要求1所限定；
[0345] 化和化各自獨立地為末端基團；W及
[0346] AaaxAaay· · 'Aagiz和AaaiAaa2…Aaan各自獨立地為含有1至100個天然或非天然氨基 酸殘基的天然膚或合成膚，其各自任選地被保護。
[0347] 優選地，Qi為Η或保護基團。
[cm引優選地，Q勸0H或畑2。
[0349] 在一個高度優選的實施方案中，所述的膚或其片段選自W下：
[0350] (i)Boc-Phe-Val-Asn(T;rt)-Gln(T;rt)-His(T;rt)-Leu-切 s(T;rt)-Gly-Se;r(tBu)- 化3(1'1'1:)-1^611-￥日1-6111(11311)-41日-1^611-了71'(11311)-1^611-￥日]_-切3(化1:)-617-6111(11311)-八'邑 (Pbf) -G ly-Phe-Phe-Tyr (tBu) -Τ'虹（1:Bu) -Pro-Ly S (H-G lu-〇1:Bu) -OH;
[0351] (ii)
9'
[0355] (iv)H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu- Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Palm-Glu-〇H)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly- OH；
[0356] (v)
[0357]
[035引（W)
[0372] (xi i i)在Lys"上修飾的 F^izeon:
[0373] N-乙酉先基-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln- Gln-Glu-Lys(X)-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp- Asn-T'巧-I%e-N 出；其中 X 為 34-(叔下氧基幾基巧-9-基）-55，55-二甲基-3，11，15， 31，36，53-六氧代-2，13，20，23，26，54-六氧雜-44-硫代-4，10，16，30，35-五氮雜五十六燒- 5-幾基）。
[0374] 藥物組合物
[0375] 本發明的另一個方面設及一種藥物組合物，其包含本文所述的膚、或其片段或變 體，并混有可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
[0376] 盡管本發明的膚(包括其可藥用的鹽、醋和可藥用的溶劑化物)可W單獨使用，它 們通常與藥學載體、賦形劑或稀釋劑混合在一起而施用，特別是在用于人類治療中。該藥物 組合物可W在人類和獸醫學中用于人類或動物使用。
[0377] 用于本發明所述的藥物組合物的各種不同形式的此類合適的賦形劑的例子可見 于由A Wade和PJ Weller編輯的巧andbook of 曲armaceutical Excipients,第二版， (1994)。
[0378] 用于治療用途的可接受的載體或稀釋劑是藥學領域中所熟知的，例如在 Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co .(A .R.Gennaro edit. 1985)中有所描述。
[0379] 合適的載體的例子包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸儀、甘露醇、山梨 醇等。合適的稀釋劑包括乙醇、甘油和水。
[0380] 藥學載體、賦形劑或稀釋劑的選擇可W根據意向給藥路徑和標準藥學實踐來進行 選擇。藥物組合物可W包括任意合適的粘結劑、潤滑劑、懸浮劑、涂層劑、增溶劑作為載體賦 形劑或稀釋劑，或者除了載體、賦形劑或稀釋劑W外包括任意合適的粘結劑、潤滑劑、懸浮 劑、涂層劑、增溶劑。
[0381] 合適的粘結劑的例子包括淀粉、明膠、天然糖（如葡萄糖、無水乳糖、游離乳糖、β- 乳糖、玉米甜味劑）、天然和合成瓜爾膠(如阿拉伯樹膠、黃著膠或海藻酸鋼）、簇甲基纖維素 和聚乙二醇。
[0382] 合適的潤滑劑的例子包括油酸鋼、硬脂酸鋼、硬脂酸儀、苯甲酸鋼、乙酸鋼、氯化鋼 等。
[0383] 藥物組合物中可W加入防腐劑、穩定劑、染料、甚至調味劑。防腐劑的例子包括苯 甲酸鋼、山梨酸和對徑基苯甲酸醋。也可W使用抗氧化劑和懸浮劑。
[0384] 給藥
[0385] 本發明的藥物組合物可W通過口服、直腸、陰道、腸胃外、肌肉內、腹腔、動脈內、銷 內、支氣管內、皮下、皮內、靜脈內、鼻內、口腔內或舌下路徑給藥。
[0386] 對于口服給藥，特定用途是制成壓片、丸劑、片劑、膠囊(gellules)、滴劑和膠囊 劑。給藥的其它形式包括可通過靜脈內、動脈內、銷內、皮下、皮內、腹腔或肌肉內注射的溶 液或乳液，并且可由滅菌溶液或可滅菌溶液制備。本發明的藥物組合物還可W是栓劑、陰道 栓、混懸劑、乳劑、洗劑、軟膏劑、霜劑、凝膠劑、噴霧劑、溶液或粉狀散劑的形式。經皮給藥的 可選方式是使用皮膚貼劑。
[0387] 組合物可W配制成單位劑量形式，即含有單位劑量的離散部分、或單位劑量的多 個單元或子單元的形式。
[038引 劑量
[0389] 無需過度實驗，本領域技術人員能夠容易地確定對受試者給藥的一種已經配制好 的組合物的合適劑量。通常，醫師將能夠確定最適合個體患者的實際劑量，并且運將取決于 一系列因素：包括所采用的的特定化合物的活性、該化合物的代謝穩定性和作用時長、年 齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄速率、藥物組合、特定狀況的嚴重程 度、W及接受治療的個體。本文公開的劑量為示例性的平均情況。運些當然是個體的情況， 其中可W包含更高或更低的劑量范圍，并且運些均包括在本發明的范圍內。
[0390] 下面通過非限定性例子進一步描述本發明。 實施例
[0391] 縮寫
[0392] DCM 二氯甲燒
[0393] Hex 己燒
[0394] TFA Ξ氣乙酸 [03巧]RE旋轉蒸發
[0396] RT 室溫
[0397] DMF二甲基甲酯胺 [039引 MeOH甲醇
[0399] EtAc乙酸乙醋
[0400] DMAP二甲基氨基化晚 [0401 ] D邸二乙酸
[0402] PE石油酸
[0403] IPA異丙醇
[0404] NMP N-甲基化咯燒酬
[0405] 冊化徑基苯并Ξ挫
[0406] Die N，N'-二異丙基碳二亞胺
[0407] DTT二硫蘇糖醇 [040引 TES Ξ乙基硅烷
[0409] 冊Su N-徑基班巧酷亞胺
[0410] DCC N，N'-二環己基碳二亞胺
[0411] DIPEA N，N-二異丙基乙胺
[0412] 實施例1:通過酷化Fmoc-Lys-OH，在水性溶液中合成具有通式1的側鏈修飾的二氨 基酸衍生物的的通用方法
[0413] 向 18.4g Fmoc-Lys-OH中加入200ml二嗯燒/10%-N址C〇3( 1:1)。然后將所得混合 物冷卻至〇-5°C，然后加入在100ml二嗯燒中的等摩爾量的Z-(Y)b-〇H，在0-5°C下攬拌所述 混合物化并在室溫下攬拌化。然后用0.1N-HC1稀釋混合物，并用EtAc提取。然后用5%- 化肥化、此(K0.1N-HC1、此0和面水洗涂有機層，在無水化2S化上干燥，并在旋轉蒸發儀中濃 縮。通過添加〇邸或石油酸或水，所得油狀產品析出。過濾所得固體，并用0邸或口6或水洗涂， 并真空干燥。產率60%-95%。
[0414] 實施例2:通過酷化Fmoc-Lys-OH，在有機溶液中合成具有通式1的側鏈修飾的二氨 基酸衍生物的通用方法
[0415] 在〇°C下，向在200ml DCM中的 18.4g Fmoc-Lys-OH的懸浮液中加入5.4ml MesSiCl 并攬拌化。然后加入12.9ml DIPEA并再攬拌30min。然后加入溶于100ml無水DMF的等摩爾量 的Z- (Y) b-OH、EDAC. HC巧日冊Su的溶液，并在10-15 °C下攬拌該混合物地。然后用1N-HC1稀釋 混合物，并用化Ac提取。然后用5 % -化H0)3、此0、0.1N-HC1、此0和面水洗涂有機層，在無水 化2S化上干燥，并在旋轉蒸發儀中濃縮。通過添加 D邸或石油酸或水，所得油狀產品析出。過 濾所得固體，并用DEE和正己燒洗涂，并真空干燥。產率65%-95%。
[0416] 實施例3: Ν-Ξ苯甲基-谷氨酸α-叔下基醋(ht-Glu-O巧U)的合成。式化.2 ' -1。
[0417]
[041引將40.6g H-Glu-(OtBu)懸浮在400ml DCM中，并冷卻至0°C。然后滴加21.7g的Ξ甲 基氯硅烷，攬拌混合物直到獲得清澈的溶液。然后加入52g DI陽A，之后加入56g化t-Cl，并 在0°C下再攬拌該混合物化，并溫熱至室溫并再攬拌化。然后加入20ml MeOH，并真空濃縮混 合物，然后加入500ml DEE并用酸堿提取法提取并純化產品。真空濃縮有機溶液并得到漿狀 物Trt-Glu-OtBu。產率:86.0g( 76.7 % )。可通過將所得漿狀物溶于350ml D邸并向溶液中加 入15g DEA從而將漿狀物轉化為固體二乙胺鹽。
[0419] 實施例 4: Trt-Glu(0Su)-0 巧 U 的合成。式化.2-1。
[0420]
[0421] 將漿狀物形式的44.0g的化t-Glu-化Bu溶于125g THF中并冷卻至10°C。然后加入 在125ml THF中的20.6g DCC，并在室溫下攬拌該溶液化。然后加入0.5g AcOH和0.5ml出0， 并再攬拌該混合物Ih并過濾。所得溶液在旋轉蒸發儀中濃縮。通過加入DEE/己燒，淡黃色固 體析出，過濾并在真空中干燥。
[0422] 實施例5:在水性溶液中合成2-(((9H-巧-9-基）甲氧基)幾基氨基)-6-(5-叔下氧 基-5-氧代-4- (Ξ苯甲基氨基)戊酷胺）己酸[Fmoc-Ly S (TYt-Glu-OtBu) -OH，從 Fmoc-Ly S-OH 開始得到式化.13-1。
[0423]
[0424] 向 18.4g Fmoc-Lys-OH中加入200ml二嗯燒/10%-N址C〇3( 1:1)。然后將所得混合 物冷卻至〇-5°C，然后加入溶于100ml二嗯燒的27.2g化t-Glu(0Su)-0tBu，并在0-5°C下攬 拌所述混合物化和在室溫下攬拌化。然后用5%巧樣酸稀釋混合物，并用化Ac提取。然后用 5 % -Na肥化、此0、3 %巧樣酸、此0和面水洗涂有機層，在無水化2S化上干燥，并在旋轉蒸發儀 中濃縮。通過添加 DEE，所得油狀產品析出。過濾所得固體，并用D趾和己燒洗涂，并真空干 燥。產率34.7g = 87.3%。烙點范圍在85-105°C (分解）。
[0425] 實施例6:在有機溶液中合成2-(((9H-巧-9-基）甲氧基)幾基氨基)-6-(5-叔下氧 基-5-氧代-4- (Ξ苯甲基氨基)戊酷胺）己酸[Fmoc-Ly S (TYt-Glu-OtBu) -OH，從 Fmoc-Ly S-OH 開始得到式化.13-1。
[04%]
[0427]在〇°C下，向在200ml DCM的 18.4g Fmoc-Lys-OH的懸浮液中加入5.4ml MesSiCl并 攬拌化。然后加入12.9ml DIPEA并再攬拌30min。然后加入溶于100ml無水DMF的27.2g TYt- Glu(0Su)-0tBu，并在10-15°C下攬拌該混合物4h。然后用5%巧樣酸稀釋混合物，并用化Ac 提取。然后用5 % -NaHC〇3、出0、3 %巧樣酸、出0和面水洗涂有機層，在無水Na2S〇4上干燥，并在 旋轉蒸發儀中濃縮。通過添加 DEE，所得油狀產品析出。過濾所得固體，并用0邸和己燒洗涂， 并真空干燥。產率35.7g = 89.8%。烙點范圍在85-105°C (分解）。
[042引實施例7:(4-聚苯乙締基苯基）（口-甲苯基）甲基2-(((9護巧-9-基）甲氧基)幾基氨 基)-6-(5-叔下氧基-5-氧代-4-(Ξ苯甲基氨基)戊酷胺）己酸醋的合成，[化oc-Lys(時t- Glu-0巧11)-0-4-甲基二苯甲基-聚苯乙締基醋]，式化.19-1。
[0429]
[0430] 向在ILt DME中的100g(170mmol)4-甲基-聚苯乙締基漠化樹脂的懸浮液中加入 80g( 100.Ommol)Fmoc-Lys(ht-Glu-0巧u)-〇H和56g DI陽A，并在室溫下振搖混合物 12h。然 后加入100ml MeOH，并在室溫下再振搖混合物地。然后用DCM/MeOH/DI陽A(85:10:5)、DMF、 iPrOH和己燒洗涂所得樹脂，并在真空中干燥。產率143.4g，通過分光光度計確定共載有 43.0mmol Fmoc-基團（43%)。
[0431] 實施例8:(2-氯苯基）（苯基）（口-聚苯乙締基苯基）甲基2-(((9護巧-9-基）甲氧基） 幾基氨基）-6-(5-叔下氧基-5-氧代-4-(Ξ苯甲基氨基）戊酷胺）己酸醋[Fmoc-Lys(Trt- Glu-0巧11)-0-2-氯Ξ苯甲基-聚苯乙締基醋]的合成，式化.19-2。
[0432]
[0433] 向在ILt DME中的100.0g(160mmol)2-氯Ξ苯甲基-聚苯乙締基漠化樹脂的懸浮液 中加入80g(100.0mmol)Fmoc-Lys(Tパ-Glu-0tBu)-OH和56gDI陽A，并在室溫下振搖混合物 池。然后加入50ml MeOH，并在室溫下再振搖混合物化。然后用DCM/Me0H/DIPEA(85:10:5)、 DMF、iPrOH和己燒洗涂所得樹脂，并在真空中干燥。產率170.1g，通過分光光度計確定共載 有0.65mmol Fmoc-基團（80%)。
[0434] 實施例9:1-叔下基5-(2-氯苯基）（苯基）（P-聚苯乙締基苯基）甲基2-氨基戊二酸 醋陽-Glu(2-氯Ξ苯甲基-聚苯乙締基醋)-0巧U]，式化.18-1。
[0435]
[0436] 在標準條件下，將在ILt DCM中的100g(160mmol)CTC-氯化樹脂用43g(1.0mol) Fmoc-レGlu-0tBu醋化，之后除去Fmoc-基團。產率130.3g，通過分光光度計確定共載有 81.2mmol Fmoc-基團（81%)。
[0437] 實施例10:十四酷基-Glu-0巧U的合成，式化.2'-2。
[0438]
[0439] 向在6ml DMF的0.78g(0.63mmol)H-Glu(2-氯Ξ苯甲基-聚苯乙締基醋）-〇tBu的懸 浮液中加入0.23g(lmm〇l)十四酸、〇.15g DIC和0.1