含有肽修飾劑的氨基二酸的制作方法_3

5g冊化，并在室溫下振搖混合物地。然 后過濾樹脂，并用DMF洗涂4次用DCM洗涂6次。然后該樹脂用1%TFA處理6次，并且合并的濾 液用水提取，并在逐漸滴加己燒的同時在旋轉蒸發儀中濃縮。過濾析出的產物，用己燒洗涂 并真空干燥。產率〇.28g(95%)的無定形固體。
[0440] 實施例11(A) :2-(((9H-巧-9-基）甲氧基)幾基氨基)-6-(5-叔下氧基-5-氧代-4- 十四燒酷胺基戊酷胺）己酸[Fmoc-Ly S (My;r-Glu-01:Bu) -0扣式化.1 -1。
[0441]
[0442] 將在20ml DMF中的5.39g 1-叔下基5-(2,5-二氧代化咯燒-1-基)2-十四燒酷胺基 戊二酸醋的混合物與4.05g(l〇mmol)的2-(((9H-巧-9-基）甲氧基)幾基氨基)-6-氨基己酸 鹽酸鹽和2.58g (20mmo 1 )DIPEA反應，在室溫下攬拌混合物4h。向該產品混合物中加入面水 和化Ac，在標準處理下得到6.65g(87% )的產品。
[0443] (B) :2-(( (9H-巧-9-基）甲氧基)幾基氨基)-6-(5-叔下氧基-5-氧代-4-棟桐酷胺 戊酷胺）己酸[Fmoc-Lys(F*al-Glu-01:Bu)-0 扣式1-2。
[0444] 實施例12:5-叔下氧基-5-氧代-4-棟桐酷胺戊酸。式化.2 ' -3。（棟桐酷-Glu-OtBu) 分子量:441.6
[0445]
[0446] 向在6ml DMF的0.78g(0.63mmol)H-Glu(2-氯Ξ苯甲基-聚苯乙締基醋）-〇tBu的懸 浮液中加入0.26g(Immo 1)的棟桐酸、0.15g DIC和0.15g HOBt，并在室溫下振搖混合物4h。 然后過濾樹脂，并用DMF洗涂四次用DCM洗涂六次。然后該樹脂用1%TFA處理6次，并且合并 的濾液用水提取，并在逐漸滴加己燒的同時在旋轉蒸發儀中濃縮。過濾析出的產物，用己燒 洗涂并真空干燥。產率〇.28g(95%)的無定形固體。
[0447] 實施例 13:1-(9H-巧-9-基)-3，19-二氧代-2，8，11，14，21-五氧雜-4，18-二氮雜二 十Ξ燒-23-酸。式化.12-1。
[044引 分子量:558.6
[0449]
式！ 2-1
[0450] 在5°C下，向在600ml DCM中的220.3邑（謹〇1)3,3'-(2,2'-氧二（乙燒-2，1-二基）雙 (氧））二丙-1-胺(BASF)中加入217.2gS甲基氯硅烷和258.Og DI陽A，并在室溫下攬拌化。 在：TC下冷卻所得混合物，然后在化內滴加在1200ml DCM中的175.0g(676.5mmol)的Fmoc- 氯化物的溶液，并在室溫下再攬拌化。混合物在旋轉蒸發儀中濃縮，并在水和〇邸之間分層。 水層用DEE再提取一次，并向所得水相中加入固體碳酸鋼和固體化C1直到形成的（9H-巧-9- 基）甲基3-(2-(2-(3-氨基丙氧基）乙氧基）乙氧基）丙基氨基甲酸醋分離形成淡黃色油狀 物，用DCM提取該油狀物。然后所得DCM溶液在旋轉蒸發儀中濃縮，并將油狀殘余物溶于 750ml DMF。然后加入58.5g(0.5Mol)的1,4-二嗯燒-2,6-二酬（乙醇酸酢)和130g DI陽A，并 將混合物加熱至60°C并攬拌化。在標準處理下得到215.4g(38.5% )的1-(9H-巧-9-基)-3， 19-二氧代-2，8，11，14，21-五氧雜-4，18-二氮雜二十 Ξ 燒-23-酸。
[0451] 實施例14:1-(9H-巧-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧雜-4,18-二氮雜二十 二燒-22-酸的新制備方法。式化.12-2。
[0452] 分子量：542.6
[0453]
[0454] 在5°C下，向在600ml DCM中的220.3邑（謹〇1)3,3'-(2,2'-氧二（乙燒-2，1-二基）雙 (氧））二丙-1-胺(BASF)中加入217.2gS甲基氯硅烷和258.Og DI陽A，并在室溫下攬拌化。 在3 °C下冷卻所得混合物，然后在化內滴加溶于1200ml DCM的175.0g(676.5mmol)的Fmoc- 氯化物的溶液，并在室溫下再攬拌化。混合物在旋轉蒸發儀中濃縮，并在水和〇邸之間分層。 水層用D邸再提取一次，并向所得水相中加入固體碳酸鋼和固體化C1直到形成的（9H-巧-9- 基）甲基3-(2-(2-(3-氨基丙氧基）乙氧基）乙氧基）丙基氨基甲酸醋分離形成淡黃色油狀 物，用DCM提取該油狀物。然后所得DCM溶液在旋轉蒸發儀中濃縮，并將油狀殘余物溶于 750ml DMF。然后加入50.0g(0.5Mol)的1，二氨巧喃-2,5-二酬(下二酸酢)和130g DI陽A，并 將混合物加熱至60°C并攬拌化。在標準處理下得到228.4g(42.1 % )的1-(9H-巧-9-基)-3， 19-二氧代-2，8，11，14-四氧雜-4，18-二氮雜二十二燒-22-酸。
[04對實施例15: (2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締基）甲基1-(9H-巧-9-基)-3-氧代-2,7， 10-Ξ氧雜-4-氮雜十二燒-12-酸醋。式化.11-1。
[0456]
[0457] 在標準條件下，用38.5g( lOOmmol)的1-(9H-巧-9-基)-3，19-二氧代-2，8，11，14， 21-五氧雜-4，18-二氮雜二十Ξ燒-23-酸對在ILt DCM中的100.00g(leOmmol)CTC-氯化樹 脂的懸浮液進行醋化，隨后除去Fmoc-基團。產率:115.5g，共載有79mmol(79% )。
[045引實施例16: (2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締基）甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-Ξ氧 雜-14-氮雜十八簇酸-18-醋。式化.12-3.
[0459]
[0460] 在標準條件下，用54.3g( lOOmmol)的1-(9H-巧-9-基)-3，19-二氧代-2，8，11，14- 四氧雜-4，18-二氮雜二十二燒-22-酸對在ILt DCM中的100.00g( leOmmol)CTC-氯化樹脂的 懸浮液進行醋化，隨后除去Fmoc-基團。產率:117.7g，共載有84mmol (79 % )。
[0461 ]實施例 17:1-(9H-巧-9-基)-3，19-二氧代-2，8，11，14，21-五氧雜-4，18-二氮雜二 十Ξ燒-23-酸2-氯Ξ苯甲基醋的合成。式化.12-4。
[0462]
[0463] 在標準條件下，用55.8g( lOOmmol)的1-(9H-巧-9-基)-3，19-二氧代-2，8，11，14， 21-五氧雜-4，18-二氮雜二十Ξ燒-23-酸對在ILt DCM中的100.00g(leOmmol)CTC-氯化樹 脂的懸浮液進行醋化，隨后除去Fmoc-基團。產率:128.0肖，共載有88皿〇1(88%)。
[0464] 實施例18:1-叔下基5-(2-氯苯基）（苯基）（4-聚苯乙締苯基）甲基2-(1-(9護巧-9- 基)-3，12-二氧代-2，7，10，16，19-五氧雜-4，13-二氮雜二^^一燒酷胺)戊二酸醋。式化.18- 2。
[04 化]
[0466] 將在5ml DMF中的l.OOg H-Glu(2-氯Ξ苯甲基-聚苯乙締醋）-0tBu(0.61mmol)的 懸浮液與0.38g( Immol)的1-(9H-巧-9-基)-3-氧代-2，7，10-Ξ氧雜-4-氮雜十二燒-12-酸 偶聯，隨后照常除去Fmoc-基團，并且用相同量的1-(9H-巧-9-基)-3-氧代-2,7，10-Ξ氧雜- 4-氮雜十二燒-12-酸進行第二次偶聯。對樹脂進行標準洗涂和干燥后，得到1.45g，共載有 0.58mmol(95%)〇
[0467] 實施例19:23-(叔下氧基幾基）-1-(細-巧-9-基)-3，12,21-^氧代-2,7，10，16， 19-五氧雜-4，13，22-Ξ氮雜二十六燒-26-酸。式化.2 ' -4。
[0468] 分子量:715.8
[0469]
[0470] 根據上述工藝對得到的1.45g(0.58mmol)樹脂進行處理并照常處理(work up),從 而得到受保護的修飾劑。產率0.38g(91.5% )。
[0471 ]實施例20:1-叔下基5-(2-氯苯基）（苯基）（4-聚苯乙締苯基）甲基2-( 1-(9H-巧-9- 基)-3，19-二氧代-2，8，11，14-四氧雜-4，18-二氮雜二十二燒氨基)戊二酸醋。式化.18-3。
[0472]
[0473] 將在5ml DMF中的l.OOg H-Glu(2-氯Ξ苯甲基-聚苯乙締醋）-0tBu(0.61mmol)的 懸浮液與 0.54g( Immol)的 1-(9H-巧-9-基)-3，19-二氧代-2，8，11，14-四氧雜-4，18-二氮雜 二十二燒-22-酸偶聯。在對樹脂進行標準洗涂和干燥后，得到1.74g，共載有0.59mmol (96.7%)。
[0474]實施例 21:24-(叔下氧基幾基)-1-(9H-巧-9-基)-3，19,22-Ξ 氧代-2，8,11，14-四 氧雜-4，18，23-Ξ氮雜二十屯燒-27-酸。式化.2 ' -5。
[04巧]分子量:727.8
[0476]
[0477] 根據上述工藝對得到的1.74g(0.59mmol)樹脂進行處理并照常處理，從而得到受 保護的修飾劑。產率0.42g(96.6 % )。
[047引實施例22:1-叔下基5-(2-氯苯基）（苯基）（4-聚苯乙締苯基）甲基2-(l-(9H-巧-9- 基）-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧雜-4,18-二氮雜二十Ξ燒酷胺基）戊二酸醋。式 化.18-4。
[0479]
[0480] 將在5ml DMF中的l.OOg H-Glu(0CTC-樹脂-0tBu(0.61mmol)的懸浮液與0.56g (Immol)的 1-(9H-巧-9-基)-3，19-二氧代-2，8，11，14，21-五氧雜-4，18-二氮雜二十Ξ燒- 23-酸偶聯。對樹脂進行標準洗涂和干燥后，得到1.61 g，共載有0.54mmo 1 (88.5 % )。
[0481] 實施例23:25-(叔下氧基幾基）-1-(細-巧-9-基)-3，19,23-^氧代-2,8，11，14， 21-五氧雜-4，18，24-Ξ氮雜二十八燒-28-酸。式化.2 ' -6。
[0482] 分子量:743.8
[0483]
或 2，-6
[0484] 將 1.60g (Immo 1)的H-Glu (0CTC-樹脂）-OtBu與 1.12g (2mmo 1)的 1 - (9H-巧-9-基）- 3，19-二氧代-2，8，11，14，21-五氧雜-4，18-二氮雜二十Ξ燒-23-酸偶聯。然后按照標準工 藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:〇.71g(95.46%)。
[04化]實施例24:5-(叔下氧基幾基)-1-(9H-巧-9-基)-3,8-二氧代-2,12,15-Ξ氧雜-4， 9-二氮雜十屯燒-17-酸。式化.11 -2。
[04化]分子量：570.6
[0487]
或 11-2
[048引將如上所述得到的1.45g(1.0mm0l)的（2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締基）甲基2-(2- (2-氨基乙氧基）乙氧基）乙酸醋與0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-0巧U偶聯。然后根據得到受保 護的修飾劑的標準工藝處理樹脂。產率0.52g(91.1 % )。
[0489] 實施例 25:5-(叔下氧基幾基)-1-(9H-巧-9-基)-3,8，17-Ξ 氧代-2，12，15,21，24- 五氧雜-4,9，18-Ξ氮雜二十六燒-26-酸。式化.ll-3。
[0490] 分子量:715.8
[0491]
式 11-3
[0492] 將如上所述得到的1.45g(1. Ommo 1)的（2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締基）甲基2-(2- (2-氨基乙氧基）乙氧基）乙酸醋與0.77g(2mmol)的1-(9H-巧-9-基）-3-氧代-2,7，10-Ξ氧 雜-4-氮雜十二燒-12-酸偶聯，然后移除化OC-基團，并且該樹脂與0.85g(2mmol)的化OC- Glu-0巧U偶聯。然后根據得到受保護的修飾劑的一般工藝處理樹脂。產率0.69g(96.4% )。
[0493] 實施例 26:5-(叔下氧基幾基)-1-(9H-巧-9-基)-3，8，24-Ξ 氧代-2，13，16，19，26- 五氧雜-4，9，23-Ξ氮雜二十八燒-28-酸。式化.12-5。
[0494] 分子量:743.8
[04 巧]
式 12-5
[0496] 為了移除Fmoc-基團，將根據上述實施例制備的1.67g(lmmol)樹脂用贓晚處理。然 后將所得樹脂與0.85g的化oc-Glu-OtBu偶聯，并處理W得到受保護的修飾劑。產率:0.65g (87.4%)。
[0497] 實施例 27:5-(叔下氧基幾基)-1-(9H-巧-9-基)-3，8，24-Ξ 氧代-2，13，16，19-四 氧雜-4，9，23-Ξ氮雜二十屯燒-27-酸。式化.12-6。
[0498] 分子量:727.8
[0499]
乂] 2-6
[0500] 將1.40g(lmmol)(2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締基）甲基1-氨基-15-氧代-4,7，10- ミ氧雜-14-氮雜十八簇酸-18-醋與0.85g(2mmol)的F'moc-Glu-0tBu偶聯，并處理W得到受 保護的修飾劑。產率:0.69g(94.8 % )。
[0如1 ]實施例28:4-(叔下氧基幾基)-6，15-二氧代-8，11-二氧雜-5，14-二氮雜Ξ十燒- 1-酸。式化.2'-7。
[0如2] 分子量：586.8
[ο如 3] 巧 2'-7
[ο 如 4]將1.60旨（1111111〇1化-6111(0(：1'(：-樹脂）-化郵依次與0.72旨（2111111〇1)的1-(9護巧-9- 基)-3-氧代-2，7，10-Ξ氧雜-4-氮雜十二燒-12-酸和0.51g的棟桐酸偶聯。然后根據標準工 藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:0.53g(89.83% )。
[0如5] 實施例29:4-(叔下氧基幾基)-6，15，24-Ξ氧代-8，11，17，20-四氧雜-5，14，23-Ξ 氮雜Ξ十九燒-1-酸。式化.2'-8。
[0如 6]
[0 如 7]將 1.60gαmmol)H-Glu(0CTC-樹脂）-0tBu依次與0.72g(2mmol)的l-(9H-巧-9- 基)-3-氧代-2,7，10-Ξ氧雜-4-氮雜十二燒-12-酸、0.72g(2mmol)的l-(9H-巧-9-基)-3-氧 代-2，7，10-Ξ氧雜-4-氮雜十二燒-12-酸和0.51g的棟桐酸偶聯。然后根據標準工藝從樹脂 上裂解受保護的修飾劑。產率:0.71 g(97.00 % )。
[0如引實施例30:4-(叔下氧基幾基)-6，10，26-Ξ氧代-8，15，18，21-四氧雜-5，11，25-Ξ 氮雜四^^一燒-1-酸。式化.2 ' -9。
[0如9]
[0510] 將 1.60g(lmmol)H-Glu(0CTC-樹脂）-0tBu 依次與 1.12g(2mmol)的 1-(9H-巧-9- 基)-3-氧代-2，7，10-Ξ氧雜-4-氮雜十二燒-12-酸和0.51g的棟桐酸偶聯。然后根據標準工 藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:0.68g(89.47 % )。
[0511] 實施例31:4-(叔下氧基幾基)-6，9，25-Ξ氧代-14，17，20-Ξ氧雜-5，10，24-Ξ氮 雜四十燒-1-酸。式化.2'-10。
[0512]
[0513] 將 1.60g(1.0mmol 化-Glu(0CTC-樹脂）-0tBu 依次與 1.09g(2.0mmol)的 1-(9H-巧- 9-基)-3，19-二氧代-2，8，11，14-四氧雜-4，18-二氮雜二十二燒-22-酸和0.51g的棟桐酸偶 聯。然后根據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:〇.71g(95.43%)。
[0514]實施例32:13-(叔下氧基幾基)-10,15-二氧代-3,6-二氧雜-9,14-二氮雜^十燒- 1-酸。式化.11-4。
[0515]分子量:586.8
[0516]
[0517]將1.45g(lmmol)的（2-氯苯基Κ苯基）（聚苯乙締）甲基2-(2-(2-氨基乙氧基）乙氧 基）乙酸醋依次與0.85g(2.0mmol)的Fmoc-Glu-01:Bu和0.5lg(2.00mmol)的棟桐酸偶聯。然 后根據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:0.51g(86.91 % )。
[051引實施例33:24-(叔下氧基幾基）-12，21，26-Ξ氧代-3，6，11，14，17-五氧雜-9，20， 25-^氮雜四^^一燒-1-酸。式化.11-5。
[0519] 分子量:762.0
[0520]
郵別]將1.45g(lmmol)的（2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締基）甲基2-(2-(2-氨基乙氧基）乙 氧基）乙酸醋依次與0.77g(2mmol)的1-(9H-巧-9-基)-3-氧代-2，7，10-Ξ氧雜-4-氮雜十二 燒-12-酸、0.85g(2.0mmol)的Fmoc-Glu-0tBu、和0.51g(2.00mmol)的棟桐酸偶聯。然后根據 標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:0.72g(94.49%)。
[0522] 實施例34:24-(叔下氧基幾基)-5，21，26-Ξ氧代-3，10，13，16-四氧雜-6，20，25- Ξ氮雜四^^一燒-1 -酸。式化.12-7。
[0523] 分子量:760.0
[0524]
[052引將1.65g(lmmol)的（2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締基）甲基1-(9H-巧-9-基）-3,19- 二氧代-2，8，11，14，21-五氧雜-4，18-二氮雜二十Ξ燒-23-酸醋依次與0.85g(2mmol)的 Fmoc-Glu-OtBu和0.51g的棟桐酸偶聯。然后根據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。 產率:0.69g(90.79%)。
[0526] 實施例 35:23-(叔下氧基幾基)-4，20，25-Ξ 氧代-9，12，15-Ξ 氧雜-5，19，24-Ξ 氮 雜四十燒-1-酸。式化.12-8。
[0527] 分子量:744.0
[052引
[0529] 將1.40旨（1111111〇1)的（2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締）甲基1-氨基-15-氧代-4,7，10- Ξ氧雜-14-氮雜十八簇酸-18-醋依次與0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu和0.51g棟桐酸偶 聯。然后根據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:〇.69g(92.74%)。
[0530] 實施例36:5-叔下氧基-4-(8-(辛硫基)辛酷胺)-5-氧代戊酸。式化
[0531]
[0532] 將 1.6g(1.00)的 H-Glu(0CTC-樹脂）-0tBu 與 0.29g(lmmol)8-(辛硫基）辛酸（由 1- 辛硫醇和8-漠辛酸反應得到）偶聯。然后根據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產 率:0.39g(82.38%)。
[0533] 實施例37:4-(叔下氧基幾基)-6,15-二氧代-8,11-二氧雜-23-硫代-5,14-二氮雜 燒-1-酸。式化.2'-12。
[0534] 分子量:618.9
[0535]
[0536] 將 1.60gαmmol)H-Glu(0CTC-樹脂）-0tBu依次與0.77g(2mmol)的l-(9H-巧-9- 基)-3-氧代-2,7，10-Ξ氧雜-4-氮雜十二燒-12-酸和0.58g(2mmol)的8-(辛硫基）辛酸偶 聯。然后根據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:0.58g(93.71 % )。
[0537] 實施例38:4-(叔下氧基幾基)-6，15，24-Ξ氧代-8，11，17，20-四氧雜-32-硫代-5， 14，23-Ξ氮雜四十燒-1-酸。式化.2 ' -13。
[053引分子量:764.0
[0539]
[0540] 將 1.60gαmmol)H-Glu(0CTC-樹脂）-0tBu依次與0.77g(2mmol)的l-(9H-巧-9- 基)-3-氧代-2,7，10-Ξ氧雜-4-氮雜十二燒-12-酸、0.77g(2mmol)的l-(9H-巧-9-基)-3-氧 代-2,7，10-立氧雜-4-氮雜十二燒-12-酸和0.58旨(2111111〇1)的8-巧硫基）辛酸偶聯。然后根 據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:0.75g(98.17 % )。
[0541 ] 實施例39:4-(叔下氧基幾基)-6，10，26-Ξ氧代-8，15，18，21-四氧雜-34-硫代-5， 11，25-^氮雜四十二燒-1-酸。式化.2'-14。
[0542] 分子量:792.1
[0543]
[0544] 將 1.60g(lmmol)H-Glu(0CTC-樹脂）-0tBu 依次與 1.12g(2mmol)的 1-(9H-巧-9- 基)-3，19-二氧代-2，8，11，14，21-五氧雜-4，18-二氮雜二十 Ξ 燒-23-酸和 0.58g(2mmol)的 8-(辛硫基）辛酸偶聯。然后根據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率：0.79g (92.16%)。
[0545] 實施例40:4-(叔下氧基幾基)-6，9，25-Ξ氧代-14，17，20-Ξ氧雜-33-硫代-5，10， 24-Ξ氮雜四^^一燒-1 -酸。式化.2 ' -15。
[0546] 分子量:776.1
[0547]
Λ 2'-15
[054 引 將 1.60g(lmmol)H-Glu(0CTC-樹脂）-0tBu 依次與 1.08g(2mmol)的 1-(9Η-巧-9- 基)-3，19-二氧代-2，8，11，14-四氧雜-4，18-二氮雜二十二燒-22-酸和 0.58g(2mmol)的 8- (辛硫基）辛酸偶聯。然后根據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率：0.79g (92.16%)。
[0549]實施例41:13-(叔下氧基幾基)-10,15-二氧代-3,6-二氧雜-23-硫代-9,14-二氮 雜^^^一燒-1-酸。式化.11-6。
[0巧0] 分子量:618.9
[0551]
式Π -冶 郵對將1.46g(lmmol)的（2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締基）甲基2-(2-(2-氨基乙氧基）乙 氧基）乙酸醋依次與0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-0tBu和0.58g(2mmol)的8-(辛硫基）辛酸偶 聯。然后根據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:〇.55g(89.00%)。
[0巧3]實施例42:22-(叔下氧基幾基)-10，19，24-Ξ氧代-3，6，12，15-四氧雜-32-硫代- 9，18,23-^氮雜四十燒-1-酸。式化.11-7。
[0巧4] 分子量:764.0
[0555]
乂 11-7
[0556] 將1.46g(lmmol)的（2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締基）甲基2-(2-(2-氨基乙氧基）乙 氧基）乙酸醋依次與0.77g(2mmol)的1-(9H-巧-9-基)-3-氧代-2，7，10-Ξ氧雜-4-氮雜十二 燒-12-酸、0.85g(2mmol)的 Fmoc-Glu-OtBu 和 0.58g(2mmol)的 8-(辛硫基)辛酸偶聯。然后根 據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:0.70g(93.83%)。
[0巧7] 實施例43:24-(叔下氧基幾基)-5，21，26-Ξ氧代-3，10，13，16-四氧雜-34-硫代- 6，20，25-Ξ氮雜四十二燒-1 -酸。式化.12-9。
[0巧引 分子量:792.1
[0559]
式 12-9
[0560] 將1.45g( Immol)的（2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締基）甲基19-氨基-5-氧代-3，10， 13,16-四氧雜-6-氮雜十九燒-1-酸醋依次與0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu和0.58g (2mmol)的8-(辛硫基)辛酸偶聯。然后根據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率： 0.77g(97.21%)〇
[0561 ] 實施例44: 23-(叔下氧基幾基)-4，20，25-Ξ氧代-9，12，15-Ξ氧雜-33-硫代-5， 19,24-^氮雜四^-一燒-1-酸。式化.12-10。
[0562] 分子量:776.1
[0563]
乂] 2-10
[0564] 將1.40g(lmmol)的（2-氯苯基）（苯基）（聚苯乙締基）甲基1-氨基-15-氧代-4,7， 10-Ξ氧雜-14-氮雜十八簇酸-18-醋依次與0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu和0.58g 8-(辛 硫基)辛酸偶聯。然后根據標準工藝從樹脂上裂解受保護的修飾劑。產率:〇.73g(93.99%)。
[0565] 實施例45 :5-叔下氧基-4-( 16-叔下氧基-16-氧代十六酷胺）-5-氧代戊酸。式 化.2'-16。
[0566] 分子量:527.7
[0567]
Λ 2'-16
[056引將在6ml DMF中的lg(0.7mmolA-谷氨酸α-(2-氯Ξ苯甲基-聚苯乙締基）醋與 0.34g(l.00mmol)的叔下基氧幾基十五酸(通過對相應的單甲基醋進行叔下基化之后進行 皂化反應制備）、0.15g DIC和0.15g冊化反應。在室溫下攬拌混合物4h。然后過濾樹脂，并 用DMF洗涂4次和用DCM洗涂6次。然后該樹脂用1%TFA處理6次，并且合并的濾液用水提取， 并逐漸滴加己燒在旋轉蒸發儀中濃縮。過濾析出的產物，用己燒洗涂并真空干燥。產率 0.32g(86.2%)的無定形固體。
[0569] 實施例46:29，29-二甲基-10，27-二氧代-3，6，28-Ξ氧雜-9-氮雜Ξ十燒-1-酸。