還原(NR)步驟(ii)、硫代橫酸形成(TSAF)步驟(iii)和氧化偶 聯(0C)步驟(iv)可全部在同一反應容器中實施。在步驟(ii)與步驟（iii)之間無需實施過 濾。
[0136] -般而言，當表示合成中的后續步驟發生在"同一反應容器"或"同一罐"中時，此 意為反應步驟發生在同一容器中。僅將合成中的后續步驟的試劑添加至前一步驟的產物 中，而無需將產物轉移至另一容器中。具體地，不包括通過過濾器將反應產物轉移至另一容 器中。對于全部在同一反應容器中發生的反應，該反應可稱為一鍋法（1-pot method)。類似 地，在存在從第一容器單次轉移至第二容器的情況下，其可稱為二鍋法。存在兩次轉移的合 成可稱為二鍋法等。
[0137] 省略步驟（ii)與步驟（iii)之間的過濾節省了時間且因此增加了反應產量。運還 意味著與現有技術方法相比而言需要更少的反應容器。產生較少廢水，因為不存在對所過 濾固體的洗涂。已另外觀察到，相對于實施該過濾的反應而言，消除此過濾步驟導致MTC產 物的產率增加。在優選情況中，未損失產物化合物的純度。
[0138] (至少）在氧化偶聯(0C)步驟中使用CHVI)Xr(VI)為高毒性，且Cr(VI)污染在預 定藥用的產品中為不可接受的。進一步地，Cr(VI)可使兩性離子中間體不穩定并阻礙后續 環閉合(RC)步驟，從而減少最終二氨基吩嚷嗦鐵化合物的產率。在W0 2006/032879方法中， 因此需要通過添加連二亞硫酸鋼(Na2S2化)或通過pH調節將殘余化(VI)還原成化（III)。
[0139] 在本發明方法中，省略NR與TSAF步驟間的過濾步驟意為未移除亞硝酷基還原(NR) 中所使用的還原劑。本發明的發明人已意外發現，此還原劑可用于在氧化偶聯(0C)后還原 Cr(VI)。
[0140] 因此，在一些情況中，可在與NR、TSAF和0C步驟的同一反應容器中進行氧化偶聯后 的銘酸鹽還原步驟。在運些情況中，不必添加進一步還原劑(如化2S2O4)或調節pH。因此，使 用更少的材料并產生更少的廢料。在優選情況中，未損失產物化合物的純度。
[0141] 在一些情況中，亦可在與亞硝酷基還原（NR)、硫代橫酸形成（TSAF)和氧化偶聯 (0C)步驟的同一反應容器中完成亞硝酷基化步驟(NO)和/或環閉合(RC)。
[0142] 在同一反應容器中完成環閉合（RC)步驟是特別有利的，運是由于其消除了 W02006/032879方法中的額外的過濾步驟，從而減少廢料，增加產率并節省時間。進一步地， 消除該過濾步驟意為不必將水性鹽酸添加至綠色固體過濾產物中W形成漿液(如W02006/ 032879的步驟(V)，如上文所示）。其進一步減少了材料使用和廢料。
[0143] 因此，在一些實施方案中，合成方法包括W下次序的步驟：
[0144] 亞硝酷基還原(NR);
[0145] 硫代橫酸形成(TSAF);
[0146] 氧化偶聯(0C);
[0147] 其中在同一反應容器中完成運些步驟。
[0148] 在一些實施方案中，任選地，在經歷環閉合步驟(RC)前，分離和純化(例如，通過過 濾)氧化偶聯步驟(0C)中所形成的兩性離子中間體。
[0149] 在一些實施方案中，合成方法包括W下次序的步驟：
[01加]亞硝酷基化(N0S);
[0151] 亞硝酷基還原(NR);
[0152] 硫代橫酸形成(TSAF);
[0153] 氧化偶聯(0C);
[0154] 其中在同一反應容器中完成運些步驟。
[0155] 在一些實施方案中，合成方法包括W下次序的步驟：
[0156] 亞硝酷基還原(NR);
[0157] 硫代橫酸形成(TSAF);
[0158] 氧化偶聯(0C);
[0159] 環閉合(RC);
[0160] 其中在同一反應容器中完成運些步驟。
[0161] 在一些實施方案中，合成方法包括W下次序的步驟：
[0162] 亞硝酷基化(N0S);
[0163] 亞硝酷基還原(NR);
[0164] 硫代橫酸形成(TSAF);
[0165] 氧化偶聯(0C);
[0166] 環閉合(RC);
[0167] 其中在同一反應容器中完成運些步驟。
[016引在一些實施方案中，在第一反應容器中完成N0、NR、TSAF和OC步驟，在第二反應容 器中完成環閉合(RC)步驟，且在第Ξ反應容器中完成鹽形成(CSF)(和任選地重結晶(RX))。 換言之，此為"Ξ鍋'法。
[0169] 在一些實施方案中，在第一反應容器中完成^)、順、了54。、0(：和亂步驟，且在第二罐 中完成鹽形成(例如，氯化物鹽形成CS巧（和任選地重結晶(RX))。換言之，此為"二鍋法"。
[0170] 在本發明的又一方面中，提供一種合成方法，該方法包括W下次序的步驟：
[0171] 硫代橫酸形成(TSAF);
[0172] 氧化偶聯(0C);
[0173] 環閉合(RC);
[0174] 其中在硫代橫酸形成步驟(TSAF)期間或該步驟前添加活化劑。
[0175] 在一些實施方案中，合成方法包括W下次序的步驟：
[0176] 亞硝酷基還原(NR);
[0177] 硫代橫酸形成(TSAF);
[0178] 氧化偶聯(0C);
[0179] 環閉合(RC);
[0180] 其中在硫代橫酸形成步驟(TSAF)期間或該步驟前添加活化劑。
[0181] 在一些實施方案中，合成方法包括W下次序的步驟：
[0182] 亞硝酷基化(N0S);
[0183] 亞硝酷基還原(NR);
[0184] 硫代橫酸形成(TSAF);
[0185] 氧化偶聯(0C);
[0186] 環閉合(RC);
[0187] 其中在硫代橫酸形成步驟(TSAF)期間或該步驟前添加活化劑。
[0188] 在一些實施方案中，任選地，在經歷環閉合步驟(RC)前，分離和純化(例如，通過過 濾)氧化偶聯步驟(0C)中所形成的兩性離子中間體。
[0189] 任選地，在此方面中，二氨基吩嚷嗦鐵化合物并非化Cl2復鹽。
[0190] 亞硝酷基化(N0S)
[0191] 在此步驟中，N，N-二取代的-3-任選取代的苯胺，1，經4-亞硝酷基化W得到N，N-二 取代的-3-任選取代的-4-亞硝酷基苯胺，2，如W下方案所示：
[0192]
[0193] 在一些實施方案中，N，N-二甲基苯胺，Γ，經4-亞硝酷基化W得到N，N-二甲基-4- 亞硝酷基苯胺，2'，如W下方案所示：
[0194]
[01巧]在一些實施方案中，使用亞硝酸鹽實施亞硝酷基化。
[0196] 在一些實施方案中，亞硝酸鹽為^2^或包含^2^
[0197] 在一些實施方案中，亞硝酸鹽為堿金屬亞硝酸鹽或包含堿金屬亞硝酸鹽。
[0198] 在一些實施方案中，亞硝酸鹽為亞硝酸鋼或亞硝酸鐘或包含亞硝酸鋼或亞硝酸 鐘。
[0199] 在一些實施方案中，亞硝酸鹽為亞硝酸鋼(NaN〇2)。
[0200] 在一些實施方案中，亞硝酸鹽與苯胺，1，的摩爾比為0.8至1.5。
[0201] 在一些實施方案中，該摩爾比為1.0至1.5。
[0202] 在一些實施方案中，該摩爾比為1.1至1.5。
[0203] 在一些實施方案中，該摩爾比為1.1至1.3。
[0204] 在一些實施方案中，在酸性條件下實施亞硝酷基化。
[0205] 在一些實施方案中，在1或更小的pH實施亞硝酷基化。
[0206] 在一些實施方案中，在1至-1的pH實施亞硝酷基化。
[0207] 在一些實施方案中，在1至0的pH實施亞硝酷基化。
[0208] (除非另有指定，在室溫測量所有pH值。）
[0209] 在一些實施方案中，使用強酸獲得酸性條件。
[0210] 在一些實施方案中，使用肥K肥1具有一個強酸質子)獲得酸性條件。
[0211] 在一些實施方案中，酸質子與苯胺，1，的摩爾比為1至4。
[0212] 在一些實施方案中，該范圍為2至4。
[0213] 在一些實施方案中，該范圍為3至4。
[0214] 在一些實施方案中，該摩爾比為約3.2。
[0215] 在一些實施方案中，該范圍為2至3。
[0216] 在一些實施方案中，該范圍為2.25至2.75。
[0217] 在一些實施方案中，該摩爾比為約2.5。
[021引在一些實施方案中，在水性介質中實施該反應。
[0219] 在一些實施方案中，反應溫度為2至25°C。
[0220] 在一些實施方案中，反應溫度為2至15°C。
[0221] 在一些實施方案中，反應溫度為2至10°C。
[0222] 在一些實施方案中，反應溫度為約5°C。
[0223] 在一些實施方案中，反應時間為10至240分鐘。
[0224] 在一些實施方案中，反應時間為30至120分鐘。
[0225] 在一些實施方案中，反應時間為約60分鐘。
[0226] 在一些實施方案中，在反應步驟期間攬拌反應混合物。
[0。7] 亞硝酷基還原(NR)
[0228] 在此步驟中，N，N-二取代的-3-任選取代的-4-亞硝酷基苯胺，2,經還原形成N，N- 二取代的-1，4-二氨基-5-任選取代的苯，3，如W下方案所示：
[0229]
[0230] 在一些實施方案中，N，N-二甲基-4-亞硝酷基苯胺，2'，經還原形成N，N-二甲基-1， 4-二氨基-苯，3 '，如W下方案所示：
[0231]
[0232] 在一些實施方案中，該還原是通過與還原劑反應。
[0233] 在一些實施方案中，還原劑為化(0)或包含化(0)。
[0234] 在一些實施方案中，還原劑為金屬鐵或包含金屬鐵。
[0235] 在一些實施方案中，還原劑為金屬鐵。
[0236] 可從商業上獲得金屬鐵，例如為金屬屑。
[0237] 在一些實施方案中，Fe(0)與苯胺，1，的摩爾比為1.0至4.0。
[023引在一些實施方案中，該范圍為1.5至4.0。
[0239] 在一些實施方案中，該范圍為1.5至3.0。
[0240] 在一些實施方案中，該范圍為1.5至2.5。
[0241] 在一些實施方案中，該范圍為1.5至3.5。
[0242] 在一些實施方案中，該范圍為2.0至3.0。
[0243] 在一些實施方案中，該摩爾比為約2.4。
[0244] 在一些實施方案中，所使用的還原劑過量足W從后續氧化偶聯(0C)步驟還原任何 殘余 Cr(VI)。
[0245] 在一些實施方案中，在酸性條件下實施反應。
[0246] 在一些實施方案中，在1或更小的pH實施反應。
[0247] 在一些實施方案中，在1至-1的pH實施反應。
[0248] 在一些實施方案中，在1至0的pH實施反應。
[0249] 在一些實施方案中，使用強酸獲得酸性條件。
[0250] 在一些實施方案中，使用肥K肥1具有一個強酸質子)獲得酸性條件。
[0251] 在一些實施方案中，酸質子與苯胺，1，的摩爾比為1至4。
[0252] 在一些實施方案中，該范圍為2至4。
[0253] 在一些實施方案中，該范圍為3至4。
[0254] 在一些實施方案中，該摩爾比為約3.2。
[02W] 在一些實施方案中，該范圍為2至3。
[0巧6] 在一些實施方案中，該范圍為2.25至2.75。
[0257] 在一些實施方案中，該摩爾比為約2.5。
[025引在一些實施方案中，在水性介質中實施該反應。
[0259] 在一些實施方案中，在2至35°C的溫度實施反應。
[0260] 在一些實施方案中，在10至30°C的溫度實施反應。
[0%1]在一些實施方案中，在約10°C的溫度實施反應。
[0262] 在一些實施方案中，實施該反應歷時10至240分鐘。
[0263] 在一些實施方案中，實施該反應歷時30至180分鐘。
[0264] 在一些實施方案中，實施該反應歷時約120分鐘。
[0265] 在一些實施方案中，在反應步驟期間攬拌反應混合物。
[0266] 與W02006/032879的方法相比，當還原劑為金屬鐵時，在反應完成后并未通過過濾 從反應混合物中移除過量金屬鐵。
[0267] 硫代橫酸形成(TSAF)
[0268] 在該步驟中，在硫代硫酸鹽存在下氧化N，N-二取代的-1,4-二氨基-5-任選取代的 苯，3, W得到硫代硫酸S-{2-(氨基)-3-(任選取代的）-5-(二取代的-氨基)-苯基}醋，4,如 W下方案所示：
[0269]
[0270] 在一些實施方案中，在硫代硫酸鹽存在下氧化N，N-二甲基-1,4-二氨基-苯，3'，W 得到硫代硫酸S-{2-(氨基)-5-(二甲基氨基)-苯基}醋，4'，如W下方案所示：
[0271]
[0272] 硫代硫酸鹽為S2O3-2或包含S2化-2。
[0273] 在一些實施方案中，硫代硫酸鹽為Na2S2化或包含Na2S2化。
[0274] 在一些實施方案中，硫代硫酸鹽為Na2S2化或其水合物。
[02對可從商業上獲得Na2S203，例如作為無水鹽或為五水合物。
[0276] 在一些實施方案中，硫代硫酸鹽與二胺，3，的摩爾比為0.8至1.5。
[0277] 在一些實施方案中，該摩爾比為1.0至1.5。
[027引在一些實施方案中，該摩爾比為1.1至1.5。
[0279] 在一些實施方案中，該摩爾比為1.1至1.3。
[0280] 在一些實施方案中，該氧化是通過與氧化劑反應。
[ο%1]在一些實施方案中，氧化劑為化(VI)或包含化(VI)。
[0282] 在一些實施方案中，氧化劑為化2〇7-2或包含化2〇7一2。
[0283] 在一些實施方案中，氧化劑為Na2化地7或包含Na2化地7。
[0284] 在一些實施方案中，氧化劑為Na2化地7或其水合物。
[02化]可從商業上獲得船2吐2化，例如作為二水合物。
[02化]在一些實施方案中，化(VI)與二胺，3,的摩爾比為0.2至2.0。
[0287] 在一些實施方案中，摩爾比為0.2至1.0。
[0288] 在一些實施方案中，摩爾比為0.2至0.8。
[0289] 在一些實施方案中，摩爾比為0.3至0.7。
[0290] 在本文所描述的一些方法中，可在硫代橫酸形成步驟前或硫代橫酸形成步驟期間 添加活化劑。其活化硫代硫酸根離子，從而增加其反應性。最終二氨基吩嚷嗦鐵化合物的產 率增加。在一些情況中，相對于省略活化劑的反應，存在活化劑的反應產率增加至少約 10%，優選地約20 %，和更優選約25 %。
[0291 ]不希望受理論所局限，認為活化劑促進硫代硫酸根離子的親核性，因此增加硫代 橫酸的產率(在TSAF步驟中）。
[0292] 活化劑可包含化合物或由化合物組成，該化合物包含侶陽離子。化合物優選為水 溶性侶鹽。假設陰離子并未干擾該反應，則陰離子的性質并非決定性的。所述化合物包括但 不限于硫酸侶。不希望受理論所局限，認為硫代硫酸侶為高度解離W使得其作為游離硫代 硫酸而有效地反應（參見化ns Eduard Fierz-David博:t 的 "The F^mdamental Processes Of Dye Chemistry"）。
[0293] 舉例來說，由硫酸侶十六水合物組成的活化劑可使產率增加約25%。
[0294] 相對于試劑起始物質（即，N，N-二烷基苯胺）的摩爾數，優選地將約0.20與約2.0摩 爾當量之間的活化劑添加至混合物中。
[0295] 因此，在一些實施方案中，在活化劑的存在下實施反應。
[0296] 在一些實施方案中，活化劑包含A1 (III)。
[0297] 在一些實施方案中，活化劑包含Al2(S化)3。
[029引在一些實施方案中，活化劑包含Al2(S化)3的水合物。
[0299] 在一些實施方案中，活化劑包含Al2(S化)3十六水合物。
[0300] 在一些實施方案中，Al(m)與二胺的摩爾比為從約0.05至約2.0。
[0301] 在一些實施方案中，Al(m)與二胺的摩爾比為從約0.10至約2.0。
[0302] 在一些實施方案中，摩爾比為從約0.05至約1.0。
[0303] 在一些實施方案中，摩爾比為從約0.10至約1.0。
[0304] 在一些實施方案中，摩爾比為從約0.05至約0.8。
[03化]在一些實施方案中，摩爾比為從約0.10至約0.8。
[0306] 在一些實施方案中，摩爾比為從約0.05至約0.6。
[0307] 在一些實施方案中，摩爾比為從約0.10至約0.6。
[0308] 在一些實施方案中，摩爾比為從約0.15至約0.5。
[0309] 在一些實施方案中，摩爾比為約0.15。
[0310] 在一些實施方案中，摩爾比為約0.5。
[0311] 在一些實施方案中，在強酸的存在下實施該反應。
[0312] 任選地，可將酸添加至氧化劑中。
[0313] 可替換地，在用氧化劑處理前，可將酸添加至二胺中。
[0314] 在一些實施方案中，強酸為硫酸化2S化)(硫酸具有兩個強酸質子）。
[0315]在一些實施方案中，酸質子與二胺，15,的摩爾比化.0至4.0。
[0316] 在一些實施方案中，該范圍為1.5至2.5。
[0317] 在一些實施方案中，該范圍為約2.0。
[031引在一些實施方案中，在水性介質中實施該反應。
[0319] 在一些實施方案中，反應溫度為2至25°C。
[0320] 在一些實施方案中，反應溫度為2至15°C。
[0321] 在一些實施方案中，反應溫度為2至10°C。
[0322] 在一些實施方案中，反應溫度為約5°C。
[0323] 在一些實施方案中，反應時間為10至240分鐘。
[0324] 在一些實施方案中，反應時間為30至120分鐘。
[0325] 在一些實施方案中，反應時間為約60分鐘。
[0326] 在一些實施方案中，在反應步驟期間攬拌反應混合物。
[0扣7] 氧化偶聯(0C)
[0扣引在該步驟中，使用Cr(VI)或包含Cr(VI)的氧化劑使硫代硫酸S-{2-(氨基)-3-(任 選取代的）-5-(二取代的氨基)-苯基}醋，4,經氧化偶聯至N，N-二取代的-3-任選取代的-苯 胺，5, W得到[4-{2-(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任選取代的)-苯基-亞氨基}-3- (任選取代的)-環己-2,5-二締亞基]-N，N-二取代的錠，6,如W下方案所示：
[0329]
[0330] 在一些實施方案中，使用Cr(VI)或包含化(VI)的氧化劑使硫代硫酸S-{2-(氨基)- 5-(二甲基氨基)-苯基}醋，4'，經氧化偶聯至N，N-二甲基-苯胺，5'，W得到[4-{2-(硫代硫 酸根)-4-(二甲基氨基)-苯基-亞氨基}-環己-2,5-二締亞基]-N，N-二甲基錠，6'，如W下方 案所示：
[0331]
[0332] 在一些實施方案中，先添加醋，4,然后添加苯胺，5。
[0333] 在一些實施方案中，氧化劑為化2〇72-或包含化2〇72-。
[0334] 在一些實施方案中，氧化劑為Na2化地7或包含Na2化地7。
[03巧]在一些實施方案中，氧化劑為船2吐2化。
[0336] 在一些實施方案中，醋，4,與苯胺，5,的摩爾比為0.5至1.5。
[0337] 在一些實施方案中，該范圍為0.8至1.2。
[0338] 在一些實施方案中，該范圍為約1.0。
[0339] 在一些實施方案中，化(VI)與苯胺，5,的摩爾比為0.4至4.0。
[0340] 在一些實施方案中，該范圍為0.6至3.0。
[CX341]在一些實施方案中，該范圍為0.8至3.0。
[0342] 在一些實施方案中，該范圍為約1.0。
[0343] 在一些實施方案中，在酸性條件下實施反應。
[0344] 在一些實施方案中，在1或更小的pH實施反應。
[0345] 在一些實施方案中，在1至-1的pH實施反應。
[0346] 在一些實施方案中，在1至0的pH實施反應。
[0347] 在一些實施方案中，在反應步驟結束時的pH為2至6。
[0348] 在一些實施方案中，在反應步驟結束時的pH為3至5。
[0349] 在一些實施方案中，在反應步驟結束時的pH為約4。
[0350] 在一些實施方案中，在反應步驟結束時的pH為約3.94。
[0351 ]在一些實施方案中，使用強酸獲得酸性條件。
[0352] 在一些實施方案中，使用出S化化2S〇4具有兩個強酸質子)獲得