例如，約10(TC)中干燥適 宜時間（例如，約2小時）。
[0巧引組合物
[0759] 本發明的一個方面設及組合物，運些組合物包含本文所描述的二氨基吩嚷嗦鐵化 合物。
[0760] 本發明的一個方面設及組合物，運些組合物包含通過本文所描述的方法獲得的或 可通過本文所描述的方法獲得的二氨基吩嚷嗦鐵化合物。
[0761]在一些實施方案中，組合物進一步包含藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
[076。滅活病原體的方法
[0763] 本發明的一個方面設及本文所描述的二氨基吩嚷嗦鐵化合物在滅活樣品（例如， 血液或血漿樣品）中病原體的方法中的用途，該方法包括向樣品引入化合物并使樣品暴露 于光下。
[0764] 本發明的一個方面設及通過本文所描述的方法獲得的或可通過本文所描述的方 法獲得的二氨基吩嚷嗦鐵化合物在滅活樣品（例如，血液或血漿樣品）中病原體的方法中的 用途，該方法包括向樣品引入化合物和使樣品暴露于光下。
[0765] 醫學治療方法
[0766] 本發明的一個方面設及通過療法用于人或動物機體的（例如，疾病病癥)治療方法 中的本文所描述的二氨基吩嚷嗦鐵化合物。
[0767] 本發明的一個方面設及通過療法用于人或動物機體的（例如，疾病病癥)治療方法 中的通過本文所描述的方法獲得的或可通過本文所描述的方法獲得的二氨基吩嚷嗦鐵化 合物。
[0768] 本發明的一個方面設及本文所描述的二氨基吩嚷嗦鐵化合物在制備用于治療疾 病病癥的藥物中的用途。
[0769] 本發明的一個方面設及通過本文所描述的方法獲得的或可通過本文所描述的方 法獲得的二氨基吩嚷嗦鐵化合物在制備用于治療疾病病癥的藥物中的用途。
[0770] 本發明的一個方面設及治療患者疾病病癥的方法，該方法包括向該患者施用治療 有效量的本文所描述的二氨基吩嚷嗦鐵化合物。
[0771] 本發明的一個方面設及治療患者疾病病癥的方法，該方法包括向該患者施用治療 有效量的通過本文所描述的方法獲得的或可通過本文所描述的方法獲得的二氨基吩嚷嗦 鐵化合物。
[077。疾病病癥
[0773] 在一些實施方案中，疾病病癥為τ蛋白病。
[0774] "τ蛋白病"是其中τ蛋白（和其異常功能或處理)在其中起作用的病癥。阿爾茨海默 病是τ蛋白病的實例。神經變性疾病如匹克病（Pick's disease)和進行性核上性麻搏 (Progressive Supranuclear F*alsy,PSP)的發病機理看起來與病理性截短的τ聚集體分別 在新皮質的齒狀回（dentate gyrus)和星狀錐體細胞中的聚集相互關聯。其它癡呆病包括 額顛癡呆（fronto-temporal dementia,FTD);與染色體相關的帕金森綜合征 (parkinsonism linked tochromosome 17,FTDP-17);去抑制-癡呆-帕金森-萎縮綜合征 (disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophycomplex,DDPAC);核-腦橋-黑質變 性（pal 1 id〇-pont〇-nigral degeneration ,PPND) ;ALS-關島癡呆綜合征（Guam-ALS syn化ome);核-黑質-蒼白球變性（pallido-nigro-luysian degeneration,PMJ));皮質-基 底變性（cortico-basal degeneration,CBD)及其它（例如，參見Wischik等人，2000年，尤其 其中的表5.1)。所有運些疾病都稱為"τ蛋白病"，該疾病的特征主要或部分為異常τ聚集。
[0775] 在一些實施方案中，該疾病病癥為阿爾茨海默病(AD)。
[0776] 在一些實施方案中，該疾病病癥為皮膚癌。
[0777]在一些實施方案中，該疾病病癥為黑素瘤。
[077引在一些實施方案中，該疾病病癥為病毒、細菌或原蟲病。
[0779] 在一些實施方案中，原蟲病病癥為追疾。在此實施方案中，治療可與另一種抗微生 物制劑聯合，例如氯哇或阿托伐釀(atovaquone)。
[0780] 在一些實施方案中，病毒疾病病癥由丙型肝炎、HIV或西尼羅病毒所導致。
[0781]
[0782] 本發明治療疾病語境中的術語"治療"總體上與治療和療法有關，不管是針對 人類還是動物(例如獸用），其中獲得某些所需的治療效果，例如抑制病癥發展，并包括減慢 發展速度、使發展停止、病癥消退、病癥改善和病癥治愈。也包括作為預防措施（即預防、防 治）的治療。
[0783] 本文使用的術語"治療有效量"設及DAPTZ化合物的量或含有DAPTZ化合物的物質、 組合物或劑型的量，當根據所述的治療方案給藥后所述量足W產生某些所需的治療效果， 與合理的益處/風險比例相稱。
[0784] 術語"處置或治療"包括聯合治療和聯合療法，其中將兩種或多種治療劑或療法例 如連續或同時聯合。治療和療法的實例包括但不限于化學療法(給藥活性制劑包括如藥物、 抗體(例如在免疫療法中那樣）、前藥(例如光敏療法中那樣、GDEPT、ADEPT等）；外科手術;放 射療法和基因療法。
[07財給藥途徑
[0786] 可通過任何便利的給藥途徑向受試者/患者施用二氨基吩嚷嗦鐵化合物或包含該 化合物的藥物組合物，無論全身/外周或局部給藥(即在所希望起作用的部位)都是可W的。
[0787] 給藥途徑包括但不限于口服(例如攝入(ingestion));含服;舌下;經皮(包括如通 過貼劑(patch)、膏劑(plaster)等）；透粘膜(包括如通過貼劑、膏劑等）；鼻內（例如通過鼻 腔噴霧）；眼部(例如通過滴眼劑）；肺部(例如通過例用如氣溶膠的吸入或吹入療法，如通過 如嘴或鼻）；直腸 (例如通過栓劑或灌腸劑）；陰道(例如通過陰道栓劑）；非腸道方式如通過 注射包括皮下注射、皮內注射、肌內注射、靜脈注射、動脈內注射、屯、內注射、膜內注射、椎內 注射、囊內注射、囊下注射、眼眶內注射、腹膜內注射、氣管內注射、表皮下注射、關節內注 射、蛛網膜下注射和胸骨內注射(包括如內腔式注射到腦內）；通過埋入庫(depot)或膽器 (reservoir)，例如皮下或肌內埋入。
[0刪受試者/患者
[0789] 受試者/患者可W是動物、哺乳動物、胎生哺乳動物、曬齒目動物(例如豚鼠、侖鼠、 大鼠、小鼠）、鼠科動物(例如小鼠）、兔形目動物(例如家兔）、禽類(例如鳥）、犬類(例如狗）、 貓科動物(例如貓）、馬科動物(例如馬）、豬科動物(例如豬）、羊族動物(例如綿羊）、牛族動 物(例如母牛）、靈長類(動物）、猿類(例如猴子或猿）、猴子(例如滅猴、拂拂）、猿(例如大猩 猩、黑猩猩、猩猩(orangutang)、長臂猿(gibbon))，或人類。
[0790] 進一步，受試者/患者可W處于其成長的任何階段，例如胎兒。
[0791 ]在一個優選實施方案中，受試者/患者為人。
[0792]
[0793] ^可單獨使用(例如給藥)二氨基吩嚷嗦鐵化合物，但通常優選的是將其用在組 合物或制劑中。
[0794]在一些實施方案中，所述組合物為含有本發明所述二氨基吩嚷嗦鐵化合物和藥用 載體、稀釋劑或賦型劑的藥物組合物(例如制劑(f ormu 1 ation)、制品（pr邱aration)、藥物 (medicament))。
[07M]在一些實施方案中，所述組合物為含有至少一個本發明所述二氨基吩嚷嗦鐵化合 物和一種或多種其它本領域技術人員已知的藥用成分的藥物組合物，所述藥用成分包括但 不限于藥用載體、稀釋劑、賦型劑、輔料、填充劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、穩定 劑、助溶劑、表面活性劑(例如潤濕劑）、掩蔽劑、著色劑、調味劑和甜味劑。
[0796] 在一些實施方案中，該組合物進一步包含其他活性劑，例如其他治療或預防藥物。
[0797] 合適的載體、稀釋劑、賦型劑等可在標準藥物教材中找到。參見，例如化iKibook of Pharmaceutical Additives，第2版（Μ. Ash和I. Ash編輯），2001 (Synapse Information Resources,Inc.，Endicott，New York,USA)'Remington's Pharmaceutical Sciences，第 20版，Lippincott，Wi 11 iams&Wilkins 出版，2000 ;和Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，1994。
[0798] 本發明的另一方面設及制備藥物組合物的方法，包括將至少一種本發明所述的 [lie]-放射標記的吩嚷嗦或吩嚷嗦樣化合物與一種或多種其它本領域技術人員已知的藥用 成分混合，所述藥用成分如載體、稀釋劑、賦型劑等。如果W單個單位(例如片劑等)進行配 審IJ，每個單位含有預定量(劑量)的活性化合物。
[0799] 本發明使用的術語"藥用的"設及化合物、成分、物質、組合物、劑型等，其在合理的 醫學判斷范圍內適用于與出問題的受試者(例如人）的器官接觸，而不會產生過量的毒性、 刺激、過敏性應答或其它問題或病癥，與合理的益處/風險比例相稱。每一種載體、稀釋劑、 賦型劑等在與制劑的其它成分相容方面必須也是"可接受的"。
[0800] 所述制劑可W通過制藥領域已知的任何方法進行制備。運些包括如下步驟:將活 性化合物與作為一種或多種附加成分的載體混合。通常，所述制劑是通過將活性化合物與 載體(例如液體載體、細顆粒固體載體，等)均勻而又緊密(intimately)混合在一起，然后根 據需要將產物成型。
[0801] 所述制劑可經制備實現快速或緩慢釋放；即釋、延遲釋放、定時釋放或持續釋放； 或它們的組合。
[0802] 適用于腸胃外給藥(例如通過注射)的制劑包括含水或不含水、等滲、無熱原、無菌 液體、（例如溶液、懸浮液），其中將所述活性化合物溶解、懸浮或W其它方式提供(例如采用 微脂粒或其它微粒形式）。運些液體還含有其它藥用成分，如抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩 定劑、抑菌劑、助懸劑、增稠劑和使制劑與意在接受者的血液(或其它相關體液)等滲的溶 質。賦型劑的例子包括如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于運些制劑中的合適等滲載體 包括氯化鋼注射液、林格溶液或乳酸林格注射液。典型地，活性化合物在液體中的濃度為約 Ing/ml至約lOmg/ml，例如從約lOng/ml至約Img/ml。所述制劑可置于單位劑量或多劑量密 封容器中，例如置于安飯瓶(ampoule)和小瓶(vial)中，并且可儲存在冷凍干燥(凍干的）的 條件下，此時僅需要在使用之前即時加入無菌液體載體，例如加入注射用水。臨時注射溶液 和懸浮液可由無菌粉末、顆粒和片劑制備。
[080引優選制劑的實例
[0804]本發明一個方面設及含有20至300mg本發明披露的二氨基吩嚷嗦鐵化合物和藥用 載體、稀釋劑或賦型劑的劑量單位(例如藥物片劑或膠囊）（例如，通過本發明方法獲得，或 可通過本發明方法獲得;具有本發明披露的純度;等等）。
[0805] 在一些實施方案中，劑量單位為片劑。
[0806] 在一些實施方案中，劑量單位為膠囊。
[0807] 在一些實施方案中，該量為30至200mg。
[080引在一些實施方案中，該量為約30mg。
[0809] 在一些實施方案中，該量為約60mg。
[0810] 在一些實施方案中，該量為約lOOmg。
[0811] 在一些實施方案中，該量為約150mg。
[0812] 在一些實施方案中，該量為約200mg。
[0813] 在一些實施方案中，所述藥用載體、稀釋劑或賦型劑為如下物質或包括如下物質 的一種或兩種都包括:甘油醋（例如Gelucire44/14殺；月桂酷聚乙二醇-32甘油醋PhEur， USP)和膠體二氧化娃（例如2%Aerosil 200猶；Colliodal Silicon Dioxide PhEur，USP)。
[0814]
[0815] 本領域技術人員能夠理解的是，二氨基吩嚷嗦鐵化合物和含有該二氨基吩嚷嗦鐵 化合物的組合物的合適劑量會根據病人的不同而不同。最佳劑量的確定通常包括平衡治療 益處對任何風險或有害副反應的水平。所選擇的劑量水平會依賴于各種因素，包括但不限 于特定化合物的活性、給藥途徑、給藥時間、化合物的代謝速度、治療的持續時間、聯合使用 的其它藥物，化合物和/或物質、疾病的嚴重程度和物種、患者的性別、年齡、體重、病狀、一 般健康狀況和先前治療史。化合物的量和給藥途徑最終由醫生、獸醫或臨床醫師決定，盡管 總的來說，所選的劑量水平是為了能在作用部位實現局部濃度，該濃度能起到所需的效果 而不產生大量有害或毒副反應。
[0816] 在整個治療階段可采用一次劑量連續或間歇給藥(例如W合適的間隔分份劑量）。 確定最有效途徑和給藥劑量的方法是本領域技術人員已知的，并隨用于治療的制劑、治療 目的、進行治療的目標細胞和進行治療的受試者而變化。單一或多次給藥可W根據由醫生、 獸醫或臨床醫師選擇的劑量水平和模式進行。
[0817] 一般而言，活性化合物的適宜劑量在每日受試者每千克體重的約lOOng至約25mg (更典型為約化g至約lOmg)的范圍內。在活性化合物為鹽、醋、酷胺、前藥等的情況下，在母 體化合物的基礎上計算給藥量，且因此成比例增加所使用的實際重量。
[0818] 在一些實施方案中，根據W下劑量方案向人患者施用活性化合物(例如，MTC):約 lOOmg，每日3次。
[0819] 在一些實施方案中，根據W下劑量方案向人患者施用活性化合物(例如，MTC):約 150mg，每日2次。
[0820] 在一些實施方案中，根據W下劑量方案向人患者施用活性化合物(例如，MTC):約 200mg，每日2次。
[0821] 實施例
[0822] 提供W下實施例僅用于示例說明本發明且并不意在限制本文所描述的本發明的 范圍。
[082；3] 實施例1
[0824] W下為方案1中所描述的3-鍋法。
[0825]
[08%]方案1-通過3鍋法的合成
[0827] 表1概括了用于WlOg規模（即，從lOg二甲基苯胺開始)得到MTC的試劑和溶劑的 量。
[0828] 表1-在每個合成步驟使用的試劑的量
[0829]
[0830] 括號內的產率將起始物質和/或產物純度考慮在內。
[0831] N，N-二甲基-對苯二胺的合成(化合物3,步驟一和步驟二）
[0832] 向配備有滴液漏斗和溫度計且固定在冰浴中的Ξ頸1升圓底燒瓶中添加水 (lOOmL)和二甲基苯胺(MW 121.18，10 . OOg，82.52mmol)。攬拌混合物直至溫度為5°C ( ± 2 °C )，并在5分鐘時間內添加濃鹽酸（32 %，24. OOmL，2.4倍體積）。一旦溫度返回到5°C ( ± 2 °C )，且二甲基苯胺完全溶解，向滴液漏斗中添加亞硝酸鋼(MW 69.00，6.30g，91.30mmol)在 水(50mL，5.0倍體積）中的溶液。在25分鐘時間內滴加該無色溶液，從而使得反應混合物變 為渾濁和澄色。在完成添加后，將混合物在5°C(±2°C)攬拌1小時。在該時期結束時開始步 驟2。一次性向混合物添加濃鹽酸(32% ,24.0mL，2.4倍體積）。隨后在25分鐘時間內開始分 批添加鐵(麗63.50，12. lOg，190.55mmol)。在添加期間，在混合物的表面上觀察到鼓泡泡 沫且溫度升至l〇°C。在完成鐵添加后，將混合物留置攬拌，保持在10-12°C達2小時。通常，將 該反應混合物攬拌過夜，并獲得深紅-褐色溶液。
[0833] N，N-二甲基-對苯二胺的硫代橫酸的合成(化合物4,步驟Ξ)
[0834] 在上文所描述的同一容器中繼續反應，無需過濾鐵殘余物。將圓底燒瓶固定在冰 浴中W將溫度降低至5°C(±2°C)。作為干固體添加硫酸侶十六水合物(MW 630.39,7.80g， 12.38mmol)，并將混合物留置攬拌5分鐘W使得發生溶解。隨后一次性添加硫代硫酸鋼五水 合物(MW 248.10，22.52g，90.77mmo 1)于水(25. OmL，2.5倍體積）中的溶液。隨后向滴液漏斗 中添加重銘酸鋼二水合物(麗298.00，10.08g，33.83mmol)在水(40.0 mL，4.0倍體積）中的 溶液，并在25分鐘時間內將該溶液滴加到反應混合物中。在該操作期間，混合物溫度略微增 加 (通常增至%~)。在完成添加操作后，將反應混合物攬拌1小時。在該時期結束時，直接在 同一燒瓶中實施下一步驟。
[0835] 賓雪德拉氏綠的硫代橫酸的合成(化合物5,步驟四）
[0836] 通過向二甲基苯胺和水的冰冷混合物中分批添加硫酸來制備二甲基苯胺（MW 121.18，10.0 Og，82.52mmol)、水（10.0 mL，1.0倍體積)和硫酸的溶液。在整個添加期間監測 溫度W使得溫度不升到15°CW上。在添加酸的最后部分后，將溶液留置冷凍到5°C(±2°C)。 隨后一次性將溶液添加至反應混合物中，并向滴液漏斗中添加重銘酸鋼二水合物（MW 298.00，27.05g，90.77mmol)在水(70.0血，7.0倍體積）中的溶液。在25分鐘時間內實施重銘 酸鹽溶液的滴加，且該添加操作伴隨有塊狀反應混合物中出現紫色表面光澤和綠色著色。 隨后將混合物在5°C ( ± 2°C )留置攬拌2小時。在該時期結束時，向燒瓶中添加 SCAR-0-FL0C 纖維素過濾劑（10.0 g)，并攬拌混合物直至形成勻和漿液。隨后過濾漿液，并用水（100.0 mL， 10.0倍體積)洗涂殘余物。在下一步驟中直接使用該殘余物，無需進一步處理。
[0837] 甲基梳氯化物的合成(化合物6,步驟五）
[0838] 在0.01M鹽酸(250.OmL, 25.0倍體積）中使獲得的綠色殘余物再漿化并倒回至配備 有溫度計、冷凝器和擋塊的1升圓底燒瓶中。向燒瓶中的漿液中添加硫酸銅五水合物(MW 249.69，2.06g，8.25mmol)，并將深綠色混合物加熱至85°C且保持1小時。在該時期結束時， 混合物已變為深藍色，表明已形成亞甲藍。
[0839] 通過"鹽析"分離甲基梳氯化物(化合物6，步驟六）
[0840] (在85°C的反應溫度)趁熱過濾反應混合物，得到深藍色濾液和深藍色殘余物。隨 后用熱水(約60°C ,4X100.0mL，4X 10.0倍體積)洗涂殘余物，并將合并的濾液添加至燒杯 中。
[0841 ]向燒杯中的合并的濾液中添加氯化鋼(MW 58.44，100.0 Og，1.7Imol)并在溫熱但 關閉的加熱板上放置該混合物，并留置攬拌最少Ξ小時，但通常攬拌過夜，W使得MTC結晶 析出。
[0842]隨后通過過濾分離產物，得到深綠/藍/金色固體，歷經16小時在50°C真空烘箱中 干燥該固體。
[0843] W55 %產率(52 % )獲得MTC。[括號內的產率將試劑和/或產物純度考慮在內。]
[0844] 實施例2
[0845] 將實施例1的操作擴增至使用20g二甲基苯胺。在合成結束(使用氯化鋼"鹽析"操 作)時，W63%產率(56%)獲得MTC。[括號內的產率將試劑和/或產物純度考慮在內。]
[0846] 實施例3
[0847] 使用實施例1的操作，除了通過W下操作實現MTC的分離(最后一步)之外。
[0848] (在85°C的反應溫度)趁熱過濾反應混合物，得到深藍色濾液和深藍色殘余物。隨 后用熱水(約60 °C，4 X 100.0 mL，4 X 10. Ονο 1.)洗涂殘余物，并將合并的濾液添加至燒杯中。
[0849] 使用濃鹽酸將合并的濾液的pH調節為ρΗ=1，并在環境溫度將混合物留置攬拌最 少Ξ小時，但通常攬拌過夜，W使得MTC結晶析出。
[0850] 隨后通過過濾分離產物，得到深綠/藍/金色固體，歷經16小時在50°C真空烘箱中 干燥該固體。
[0851 ] W44% 產率(39%)獲得 MTC。
[0化。實施例4
[0853]將實施例3的操作擴增至使用20g二甲基苯胺，除了在步驟五處利用25.0vol.的漿 液體積之外。在合成結束(使用鹽酸"鹽析"操作)時，W 56 %產率(50 % )獲得MTC。
[0化4] 實施例5a
[0855] W下為方案2a所示的2-鍋法：
[0856]
[0857] 方案2a:兩個反應器的MTC法
[085引表2a概括了使用實施例5a的方法用于mog規模（即，由lOg二甲基苯胺開始)得到 MTC的試劑和溶劑的量。
[0859]表2a:試劑的量
[0860]
[0化2]向圓底燒瓶（RBF)中添加 N，N-二甲基苯胺（C6H5N(CH3)2，MW 121.2，10g， 0.0825mo 1)、水（150cm3)和HCl (32 %，24cm3)。將混合物冷卻至約5°C。在25分鐘時間內向該 混合物中滴加亞硝酸鋼(NaN〇2，MW 69. ο，6.3g，00.0913mo 1)在水（100cm3)中的水溶液。在低 溫（5-10°C)將所得懸浮液攬拌1小時。將混合物冷卻至大約5°CdW -等分試樣添加 HCl (32%，2如1113)。^一等分試樣部分添加鐵屑巧6，]\^ 55.85，12.1旨，0.217111〇1)。在低于301： 的溫度將混合物攬拌2小時。
[0863] 將混合物冷卻至大約5°C。用硫酸侶十六水合物（Al2(S〇4)3 · 16H20，MW630.42， 26g，0.412mol)處理混合物。用硫代硫酸鋼五水合物（Na2S203 ·5出0，MW 248.2,