中，在水性介質中實施處理。
[0573] 在一些實施方案中，在堿性條件實施處理。
[化74] 在一些實施方案中，在9至12的pH實施處理。
[化巧]在一些實施方案中，在10至11的pH實施處理。
[化76] 在一些實施方案中，在約10.5的pH實施處理。
[0577] 在一些實施方案中，實施處理W使得反應混合物的pH達到至少9至12。
[0578] 在一些實施方案中，實施處理W使得反應混合物的pH達到至少10至11。
[0579] 在一些實施方案中，實施處理W使得反應混合物的pH達到至少約10.5。
[化80] 在一些實施方案中，在約l(rC(例如，10±2°C)的溫度和約10.5的pH實施處理，或 實施處理W使得反應混合物的pH達到至少約10.5。
[0581 ]在一些實施方案中，在反應步驟期間攬拌反應混合物。
[0582] 舉例來說，在一些實施方案中，在約65°C溫度將粗MTC產物完全溶解于水中，溶液 濃度為約0.1M。冷卻溶液。任選地過濾冷卻溶液。用約0.1當量的含水硫化鋼或足W達到約 10.5(例如，10.5±0.5)的抑的量的含水硫化鋼處理溶液。將所得混合物攬拌(例如，約10分 鐘）、過濾并收集濾液。在一些實施方案中，在攬拌下將大量過剩氯化鋼(例如，約23當量)添 加至濾液中，并收集所得析出物。或者，在另一實施方案中，使用HC1將冷卻（例如，約2(TC) 溶液的抑調節至約抑1，并收集所得析出物。
[0583] 在一些實施方案中，在用硫化物處理后(例如，和用氯化物處理前），用有機溶劑另 外洗涂產物(例如，溶液中的產物）。
[0584] 在一些實施方案中，有機溶劑選自二氯甲燒、1,2-二氯乙燒、氯仿、乙酸乙醋、乙 酸、氯苯、石油酸(例如，40:60)、苯、甲苯和乙酸甲醋。在一些實施方案中，有機溶劑為二氯 甲燒。
[0585] 在一些實施方案中，例如在用有機溶劑洗涂后，將所洗涂產物的溶液的抑調節到 約4.5至約5.5或約5.0。在一些實施方案中，將溶液(例如，另外)加熱/冷卻至大約20°C且隨 后經歷冷酸重結晶(例如，使用HC1將抑調節至約1，并收集所得析出物）。在可替換的實施方 案中，將溶液(例如，另外)加熱至大約65Γ并經歷熱鹽析。
[0586] 舉例來說，在一些實施方案中，在約60°C溫度將粗MTC產物完全溶解于水中，溶液 濃度為約ο. 06M。冷卻溶液。任選地過濾冷卻溶液。用約ο. 07當量含水硫化鋼處理溶液。將所 得混合物攬拌(例如，約15分鐘）、過濾，并收集濾液。用二氯甲燒(例如，若干次)洗涂濾液。 在一些實施方案中，將洗涂濾液加熱至約60°C，并在攬拌下將大量過剩氯化鋼(例如，約260 當量)添加至（熱）濾液中。允許非常緩慢地冷卻熱溶液，并收集(高度結晶）析出物（例如， "熱鹽析"）。或者，在另一實施方案中，使用HC1將冷卻（例如，約2(TC)洗涂濾液的抑調節至 約抑1，并收集所得析出物。
[0587] 二甲基二硫代氨基甲酸鹽處理(DT)
[0588] 在此步驟中，用二甲基二硫代氨基甲酸鹽處理3,7-二（二取代的-氨基)-1,9-(任 選取代的）-吩嚷嗦-5-鐵鹽，7，或3，7-二(二取代的-氨基)-1，9-(任選取代的）-吩嚷嗦-5- 鐵氯化物鹽，8。
[0589] 在一些實施方案中，用二甲基二硫代氨基甲酸鹽處理鹽，7。
[0590] 在一些實施方案中，用二甲基二硫代氨基甲酸鹽處理氯化物鹽，8。
[05川二甲基二硫代氨基甲酸鹽為(C出)2NCS2-或包含(C出)2NCS2-。
[0592]在一些實施方案中，二甲基二硫代氨基甲酸鹽為（CH3)2NCS2Na或包含（畑3) 2NCS2Na。
[化93] 在一些實施方案中，二甲基二硫代氨基甲酸鹽為(C出)2NCS2Na。
[化94]在一些實施方案中，二甲基二硫代氨基甲酸鹽的量為0.01至0.20當量。
[化巧]在一些實施方案中，該范圍為0.05至0.15當量。
[0596] 在一些實施方案中，該范圍為約0.1當量。
[化97] 在一些實施方案中，鹽7或8的（初始)濃度為0.005至0.25M。
[化9引在一些實施方案中，該范圍為0.02至0.30M。
[0599] 在一些實施方案中，該范圍為0.05至0.20M。
[0600] 在一些實施方案中，（初始)濃度為約0.10M。
[0601] 在一些實施方案中，該處理為用二甲基二硫代氨基甲酸鹽和氯化物處理。
[0602] 在一些實施方案中，氯化物為NaCl或包含NaCl。
[0603] 在一些實施方案中，氯化物為NaCl。
[0604] 在一些實施方案中，存在摩爾過量的氯化物。
[0605] 在一些實施方案中，氯化物的量為5至40當量。
[0606] 在一些實施方案中，氯化物的量為5至30當量。
[0607] 在一些實施方案中，氯化物的量為約20當量。
[0608] 在一些實施方案中，在水性介質中實施該處理。
[0609] 在一些實施方案中，在反應步驟期間攬拌反應混合物。
[0610] 舉例來說，在一些實施方案中，在約65°C溫度將粗MTC產物完全溶解于水中，溶液 濃度為約0.1M。冷卻溶液。任選地過濾冷卻溶液。用約0.1當量水性二甲基二硫代氨基甲酸 鋼鹽處理溶液。將所得混合物攬拌(例如，約10分鐘）、過濾，并收集濾液。在攬拌下將大量過 剩氯化鋼(例如，約23當量)添加至濾液中，并收集所得析出物。
[0611] 在一些實施方案中，在用二甲基二硫代氨基甲酸鹽處理后(例如，和用氯化物處理 前），用有機溶劑另外洗涂產物(例如，溶液中的產物），如上文對于硫化物處理所描述。
[0612] 在一些實施方案中，例如在用有機溶劑洗涂后，將所洗涂產物的溶液的抑調節到 約4.5至約5.5或約5. ο，如上文對于硫化物處理所描述。
[061引碳酸鹽處理(CT)
[0614] 在此步驟中，用碳酸鹽處理3,7-二(二取代的-氨基)-1,9-(任選取代的）-吩嚷嗦- 5-鐵鹽，7，或3，7-二(二取代的-氨基)-1，9-(任選取代的)-吩嚷嗦-5-鐵氯化物鹽，8。
[0615] 在一些實施方案中，用碳酸鹽處理鹽，7。
[0616] 在一些實施方案中，用碳酸鹽處理氯化物鹽，8。
[0617] 碳酸鹽為CO32-或包含CO32-。
[061引在一些實施方案中，碳酸鹽為堿金屬碳酸鹽或包含堿金屬碳酸鹽。
[0619] 在一些實施方案中，碳酸鹽為碳酸鋼或包含碳酸鋼。
[0620] 在一些實施方案中，碳酸鹽為碳酸鋼。
[0621] 在一些實施方案中，碳酸鋼的量為0.01至0.20當量。
[0622] 在一些實施方案中，該范圍為0.05至0.15當量。
[0623] 在一些實施方案中，該量為約0.1當量。
[0624] 在一些實施方案中，鹽7或8的(初始)濃度為0.005至0.25M。
[0625] 在一些實施方案中，該范圍為0.02至0.30M。
[0626] 在一些實施方案中，該范圍為0.05至0.20M。
[0627] 在一些實施方案中，（初始)濃度為約0.10M。
[06%]在一些實施方案中，該處理為用碳酸鹽和氯化物處理。
[06巧]在一些實施方案中，氯化物為NaCl或包含NaCl。
[0630] 在一些實施方案中，氯化物為NaCl。
[0631 ]在一些實施方案中，存在摩爾過量的氯化物。
[0632] 在一些實施方案中，氯化物的量為5至40當量。
[0633] 在一些實施方案中，氯化物的量為5至30當量。
[0634] 在一些實施方案中，氯化物的量為約20當量。
[0635] 在一些實施方案中，在水性介質中實施該處理。
[0636] 在一些實施方案中，在反應步驟期間攬拌反應混合物。
[0637] 舉例來說，在一些實施方案中，在約65°C溫度將粗MTC產物完全溶解于水中，溶液 濃度為約0.1M。冷卻溶液。任選地過濾冷卻溶液。用約0.1當量水性碳酸鋼處理溶液。將所得 混合物攬拌(例如，約10分鐘）、過濾，并收集濾液。在攬拌下將大量過剩氯化鋼(例如，約23 當量)添加至濾液中，并收集所得析出物。
[0638] 在一些實施方案中，在用碳酸鹽處理后(例如，和用氯化物處理前），用有機溶劑另 外洗涂產物(例如，溶液中的產物），如上文對于硫化物處理所描述。
[0639] 在一些實施方案中，例如在用有機溶劑洗涂后，將所洗涂產物的溶液的抑調節到 約4.5至約5.5或約5.0，如上文對于硫化物處理所描述。
[0640] 乙二胺四乙酸處理化DTAT)
[0641 ] 在該步驟中，用乙二胺四乙酸巧DTA)或抓TA鹽處理3,7-二(二取代的-氨基)-1,9- (任選取代的)-吩嚷嗦-5-鐵鹽，7，或3，7-二(二取代的-氨基)-1，9-(任選取代的)-吩嚷嗦- 5-鐵氯化物鹽，8。
[0642] 在一些實施方案中，用邸TA或邸TA鹽處理鹽7。
[0643] 在一些實施方案中，用邸ΤΑ或邸ΤΑ鹽處理氯化物鹽8。
[0644] 在一些實施方案中，邸ΤΑ鹽為邸ΤΑ堿金屬鹽或包含邸ΤΑ堿金屬鹽。
[0645] 在一些實施方案中，邸ΤΑ鹽為邸ΤΑ二鋼鹽或包含邸ΤΑ二鋼鹽。
[0646] 在一些實施方案中，邸ΤΑ鹽為邸ΤΑ二鋼鹽。
[0647] 在一些實施方案中，EDTA的量為0.01至0.20當量。
[064引在一些實施方案中，該范圍為0.05至0.15當量。
[0649] 在一些實施方案中，該量為約0.1當量。
[0化日]在一些實施方案中，鹽7或8的（初始)濃度為0.005至0.25Μ。
[0化1] 在一些實施方案中，該范圍為0.02至0.30Μ。
[0化2] 在一些實施方案中，該范圍為0.05至0.20Μ。
[0653]在一些實施方案中，（初始)濃度為約0.10Μ。
[0化4] 在一些實施方案中，該處理為用邸ΤΑ或邸ΤΑ鹽和氯化物處理。
[0化日]在一些實施方案中，氯化物為NaCl或包含NaCl。
[0化6] 在一些實施方案中，氯化物為NaCl。
[0657]在一些實施方案中，存在摩爾過量的氯化物。
[005引在一些實施方案中，氯化物的量為5至40當量。
[0659] 在一些實施方案中，氯化物的量為5至30當量。
[0660] 在一些實施方案中，氯化物的量為約10當量。
[0661] 在一些實施方案中，在水性介質中實施該處理。
[0662] 在一些實施方案中，在反應步驟期間攬拌反應混合物。
[0663] 舉例來說，在一些實施方案中，在約65°C溫度將粗MTC產物完全溶解于水中，溶液 濃度為約0.1M。將溶液冷卻至室溫，且隨后用約0.1當量水性抓TA二鋼鹽處理溶液。將所得 混合物攬拌(例如，約1小時）、過濾，并收集濾液。在攬拌下將大量過剩氯化鋼(例如，約10當 量)添加至濾液中，并收集所得析出物。
[0664] 在一些實施方案中，在用抓TA處理后(例如，和用氯化物處理前），用有機溶劑另外 洗涂產物(例如，溶液中的產物），如上文對于硫化物處理所描述。
[0665] 在一些實施方案中，例如在用有機溶劑洗涂后，將所洗涂產物的溶液的抑調節到 約4.5至約5.5或約5.0，如上文對于硫化物處理所描述。
[066引有機萃取(0E)
[0667] 在此步驟中，用有機溶劑處理(例如，用有機溶劑洗涂)水溶液或懸浮液中的3,7- 二(二取代的-氨基)-1,9-(任選取代的)-吩嚷嗦-5-鐵鹽，7,或3,7-二(二取代的-氨基)-1， 9-(任選取代的)-吩嚷嗦-5-鐵氯化物鹽，8。
[0668] 在一些實施方案中，用有機溶劑處理(例如，用有機溶劑洗涂)水溶液或懸浮液中 的鹽，7。
[0669] 在一些實施方案中，用有機溶劑處理(例如，用有機溶劑洗涂)水溶液或懸浮液中 的氯化物鹽，8。
[0670] 在一些實施方案中，有機溶劑為二氯甲燒(C出Cb，DCM)。
[0671 ] DCM為"II類"化學品，允許的每日暴露量(permitted daily exposure;PDE)為6毫 克/日。
[0672] 在一些實施方案中，鹽7或8的水溶液或懸浮液與有機溶劑(例如，DCM)的體積比為 0.1 至 10。
[0673] 在一些實施方案中，體積比為0.5至5。
[0674] 在一些實施方案中，體積比為0.5至2。
[0675] 在一些實施方案中，使用多個等分試樣的有機溶劑(例如，DCM)重復實施處理(例 如，洗涂）。
[0676] 舉例來說，在一些實施方案中，用50mL DCM洗涂250mL鹽7或8的水溶液五次，總體 積為250mL DCM，且體積比為1。
[0677] 在一些實施方案中，鹽7或8的水溶液或懸浮液具有8至12的pH。
[067引在一些實施方案中，pH范圍為9至12。
[0679] 在一些實施方案中，pH范圍為9至11。
[0680] 在一些實施方案中，pH范圍為約10.8。
[0681] 在一些實施方案中，在2至20°C的溫度實施處理(例如，洗涂）。
[0682] 在一些實施方案中，溫度范圍為2至15°C。
[0683] 在一些實施方案中，溫度為約10°C。
[0684] 可例如使用反應容器實施處理(例如，洗涂），該反應容器配備有與帶獎的軸附接 的頂置式機械攬拌器W及燒瓶底部的排泄接頭。在容器中放置鹽7或8的水溶液或懸浮液， 并添加等分的有機溶劑(例如，DCM)并將非均勻混合物攬拌適宜時間。使層分離，并通過排 泄接頭棄去較低(有機溶劑)層。添加另一等分的有機溶劑(例如，DCM)并重復該方案例如若 干次。
[0685] 有機萃取(0E)在大大降低最終獲得的固體(例如，結晶)產物的有機雜質含量方面 特別有效。
[0686] 在一些實施方案中，先實施選自ST、DT、CT和抓TAT的一或多個額外處理步驟，然后 實施有機萃取(0E)。
[0687] 重結晶（RX)
[068引在此步驟中，使3，7-二(二取代的-氨基)-1，9-(任選取代的）-吩嚷嗦-5-鐵鹽，7， 或3,7-二(二取代的-氨基)-1,9-(任選取代的)-吩嚷嗦-5-鐵氯化物鹽，8,重結晶。
[0689] 在一些實施方案中，使鹽7重結晶。
[0690] 在一些實施方案中，使氯化物鹽8重結晶。
[0691] 重結晶步驟進一步改進純度且還提供具有合適粒度（例如，適用于后續醫藥配制 劑的粒度)的產物。
[0692] 為了避免疑問，應注意，本文可互換使用"結晶"和"重結晶"，意為從溶液或懸浮液 形成固體析出物(例如，結晶），且術語"重結晶"中的"再"并不要求新結晶產物先前為固體 或結晶形式。
[0693] 在一些實施方案中，在重結晶后，將結晶產物過濾且隨后用洗涂溶液在過濾器上 洗涂該產物。
[0694] 在一些實施方案中，洗涂溶液為稀的含水酸。
[0695] 在一些實施方案中，洗涂溶液為冷卻的酸化水。
[0696] 在一些實施方案中，洗涂溶液為約1的抑。
[0697]在一些實施方案中，洗涂溶液處于約5°C的溫度。
[069引在一些實施方案中，用從約1至約5倍體積（1vol.至5vol.)的洗涂溶液實施洗涂。
[0699] 在一些實施方案中，用約4倍體積(4vol.)的洗涂溶液實施酸洗。
[0700] 在一些實施方案中，用2 X 4vol.的洗涂溶液實施酸洗。
[0701] 冷酸性重結晶(RX-CAR):
[0702] 在一些實施方案中，重結晶為在相對較冷溫度通過將pH調節至相對較低pH由水 (例如，由水溶液或水懸液)重結晶(例如，"冷酸性結晶"）。
[0703] 在一些實施方案中，使用肥1調節抑。
[0704] 在一些實施方案中，相對較冷溫度為2至40°C。
[0705] 在一些實施方案中，相對較冷溫度為2至30Γ。
[0706] 在一些實施方案中，相對較冷溫度為5至30°C。
[0707] 在一些實施方案中，相對較冷溫度為10至30°C。
[070引在一些實施方案中，相對較冷溫度為15至30°C。
[0709] 在一些實施方案中，相對較冷溫度為20至30°C。
[0710] 在一些實施方案中，相對較冷溫度為約25°C。
[0711] 在一些實施方案中，相對較低抑為-1至3。
[0712] 在一些實施方案中，相對較低pH為0至3。
[0713] 在一些實施方案中，相對較低pH為0至2。
[0714] 在一些實施方案中，相對較低抑為約1。
[0715] 在一些實施方案中，將抑緩慢調節至相對較低抑。
[0716] 在一些實施方案中，在5至120分鐘的時間調節pH。
[0717] 在一些實施方案中，在5至60分鐘的時間調節抑。
[0718] 在一些實施方案中，在5至30分鐘的時間調節抑。
[0719] 在一些實施方案中，在約10分鐘的時間調節抑。
[0720] 冷酸性重結晶(RX-CAR)在大大減少所得固體(例如，結晶）產物的金屬含量方面特 別有效。
[0721] 熱鹽析（RX-服 0):
[0722] 在一些實施方案中，重結晶為在氯化物(如氯化鋼)存在下W初始高溫由水(例如， 由水溶液或水懸液)重結晶(例如，"熱鹽析"）。
[0723] 在一些實施方案中，鹽7或8的(初始)濃度為0.002至0.05M。
[0724] 在一些實施方案中，該范圍為0.005至0.04M。
[07巧]在一些實施方案中，該范圍為0.01至0.04M。
[07%]在一些實施方案中，（初始)濃度為約0.03M。
[0727] 在一些實施方案中，初始高溫為30至90°C。
[0728] 在一些實施方案中，該范圍為40至80°C。
[07巧]在一些實施方案中，該范圍為50至8(TC。
[0730] 在一些實施方案中，初始高溫為約65°C。
[0731] 在一些實施方案中，氯化物(氯化鋼)的（初始)濃度為0.1至3.0M。
[0732] 在一些實施方案中，該范圍為0.5至2.5M。
[0733] 在一些實施方案中，該范圍為1.0至2.2M。
[0734] 在一些實施方案中，（初始)濃度為約2.0M。
[0735] 在一些實施方案中，存在大摩爾過量氯化物(氯化鋼）。
[0736] 在一些實施方案中，氯化物(氯化鋼)與鹽7或8的摩爾比為5至100。
[0737] 在一些實施方案中，摩爾比為20至80。
[0738] 在一些實施方案中，摩爾比為50至80。
[0739] 在一些實施方案中，摩爾比為約65。
[0740] 在一些實施方案中，重結晶包括重結晶（高度結晶）析出物的后續干燥，例如在適 宜溫度(例如，50至120°C)的烘箱中干燥適宜時間（例如，1至24小時）。
[0741 ] 舉例來說，在一些實施方案中，在大約65°C將粗MTC產物或經處理的粗MTC產物溶 解于出0中，溶液濃度為約0.03M。任選地，過濾溶液。添加氯化鋼。允許將混合物緩慢(例如， 歷經1至10小時)冷卻（例如)至約室溫。收集所得(高度結晶）析出物，且任選地例如在烘箱 (例如，約75°C)中干燥適宜時間（例如，約16小時）。
[0742] 研磨（RX-TRIT):
[0743] 在一些實施方案中，重結晶為在四氨巧喃(THF)存在下W初始高溫由水(例如，由 水溶液或水懸液)重結晶(例如，研磨）。
[0744] 在一些實施方案中，鹽7或8的(初始)濃度為0.002至0.20M。
[0745] 在一些實施方案中，該范圍為0.01至0.20M。
[0746] 在一些實施方案中，該范圍為0.05至0.15M。
[0747] 在一些實施方案中，（初始)濃度為約0.13M。
[0748] 在一些實施方案中，初始高溫為30至90°C。
[0749] 在一些實施方案中，該范圍為40至80°C。
[0750] 在一些實施方案中，該范圍為50至8(TC。
[0751] 在一些實施方案中，初始高溫為約65°C。
[0752] 在一些實施方案中，水與THF的體積比為20:1至2:1。
[0753] 在一些實施方案中，該范圍為10:1至2:1。
[0754] 在一些實施方案中，該范圍為7:1至3:1。
[0巧5] 在一些實施方案中，該比率為約5:1。
[0756] 在一些實施方案中，重結晶包括重結晶（高度結晶）析出物的后續干燥，例如在適 宜溫度(例如，50至120°C)的烘箱中干燥適宜時間（例如，1至24小時）。
[0757] 舉例來說，在一些實施方案中，在大約65°C將粗MTC產物或處理的粗MTC產物溶解 于水中，溶液濃度為約0.13M。任選地，過濾溶液。允許緩慢冷卻混合物，且當溫度達到約25 °C時，W約5:1的水:THF體積比添加 THF。再使混合物緩慢(例如，歷經1至10小時)冷卻（例 如短約fTC。收集所得(高度結晶）析出物，且任選地例如在烘箱(