酸性條件。
[0353] 在一些實施方案中，酸質子與苯胺，5，的摩爾比為1.0至4.0。
[0巧4]在一些實施方案中，該范圍為1.5至2.5。
[03W]在一些實施方案中，該范圍為約2.0。
[0356] 在一些實施方案中，在水性介質中實施該反應。
[0357] 在一些實施方案中，反應溫度為2至20°C。
[0358] 在一些實施方案中，反應溫度為2至15°C。
[0359] 在一些實施方案中，反應溫度為約5°C。
[0360] 在一些實施方案中，反應時間為10分鐘至12小時。
[0361] 在一些實施方案中，反應時間為30分鐘至4小時。
[0362] 在一些實施方案中，反應時間為約2小時。
[0363] 在一些實施方案中，在反應步驟期間攬拌反應混合物。
[0364]在一些實施方案中，苯胺，5，與苯胺，1，是相同的。
[03化]兩性離子中間體的分離和純化(IAP0ZI)
[0366] 在該步驟中，當存在時，分離和純化兩性離子中間體，6。
[0367]
[0368] 在一些實施方案中，分離和純化是通過過濾。
[0369] 在一些實施方案中，分離和純化是通過過濾，然后洗涂。
[0370] 在一些實施方案中，洗涂是用出0洗涂。
[0371] 在一些實施方案中，洗涂是用出0和四氨巧喃(THF)洗涂。
[0372] 在一些實施方案中，出0與THF的體積比為1:1至10:1，優選地4:1。
[0373] 在一些實施方案中，分離和純化是通過過濾，然后洗涂和干燥。
[0374] 在一些實施方案中，干燥為風干。
[03巧]在一些實施方案中，干燥為風干2至72小時。
[0376] 在一些實施方案中，干燥為風干2至48小時。
[0377] 在一些實施方案中，干燥為風干2至24小時。
[037引在一些實施方案中，干燥為烘箱干燥。
[0379] 在一些實施方案中，干燥為烘箱干燥2至72小時。
[0380] 在一些實施方案中，干燥為烘箱干燥2至48小時。
[0381] 在一些實施方案中，干燥為烘箱干燥2至24小時。
[0382] 在一些實施方案中，干燥是在30至60°C烘箱干燥2至48小時。
[0383] 舉例來說，在一些實施方案中，將反應混合物過濾，并用出0(例如，4 X250cm3)和/ 或THF(例如aOOcm3)洗涂殘余物(例如，約lOOmmol粗產物），并隨后風干過夜。
[0384] 舉例來說，在一些實施方案中，將反應混合物過濾（例如，在真空下通過布氏 (Buchner)過濾器），移除固體，添加至具有清水的另一容器中，劇烈攬拌混合物，并再次過 濾。可將"過濾-回收-再懸浮"方法重復多次。可在后續步驟中使用最終獲得的固體。
[0385] 在一些實施方案中，在過濾前添加過濾劑。其可改進過濾的簡易性并減少過濾中 的產物損失。
[0386] 合適的過濾劑包含纖維素或由纖維素組成。纖維素為再生原材料，且因此可在維 持閉合C〇2循環的同時通過焚化處置纖維素。
[0387] 在一些實施方案中，在過濾后，用"洗涂體積"的水洗涂所過濾的產物。
[0388] 在一些所述實施方案中，洗涂總體積為小于約100倍體積（100vol.)的水(相對于 苯胺的量）、小于約50vol.、小于約30vol.、小于約20vol.，或小于或約為lOvol.。
[0389] 在一些實施方案中，分批使用洗涂總體積(例如，4X lOvol. W得到40vol.的洗涂 總體積）。
[0390] 應注意，運些洗涂體積比在W02006/032879中的過濾期間所使用洗涂體積明顯更 低。
[0391] W02006/032879方法針對反應使用總計大約250倍體積的水。使用本發明的方法， 可能減少此體積至例如約53倍體積的水。
[0392] 降低洗涂體積減少了反應結束時的廢水且為有利的，運是因為其明顯減小了廢料 體積。較小廢料體積具有較易儲存和運輸的優勢，且可因此表明成本節省。另外，較小洗涂 體積意為過濾方案將總體更短，具有由此得到的時間和能量節省。另外，由于可針對該操作 加熱洗涂體積，較小總體積在能量和成本節省方面具有額外優勢。
[0393] 在一些實施方案中，在下一步驟中直接使用所過濾的殘余物，無需進一步處理。 [0巧4] 環閉合(RC)
[0395] 在該步驟中，[4-{2-(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任選取代的)-苯基-亞 氨基}-3-(任選取代的）-環己-2,5-二締亞基]-N，N-二取代的錠，6,經歷環閉合W得到3,7- 二(二取代的-氨基)-1,9-(任選取代的)-吩嚷嗦-5-鐵鹽，7,如W下方案所示：
[0396]
[0397] 在一些實施方案中，[{2-(硫代硫酸根)-4-(二甲基氨基)-苯基-亞氨基}-環己-2， 5-二締亞基]-N，N-二甲基錠，6 '，經歷環閉合W得到3，7-二(二甲基氨基)-吩嚷嗦-5-鐵鹽， 7'，如W下方案所示：
[039引
[0399] 在一些實施方案中，用氧化劑處理實現環閉合。
[0400] 在一些實施方案中，氧化劑為化(II)或包含化(II)。
[0401 ]在一些實施方案中，氧化劑為硫酸化(II)或包含硫酸化(II)。
[0402] 在一些實施方案中，氧化劑為硫酸化(II)或其水合物。
[0403] 可從商業上獲得硫酸化(II)，例如作為五水合物。
[0404] 不希望受任何特定理論所局限，認為化（II)在反應中轉化為化（I)，且作為不溶性 化2〇析出。
[0405] 在一些實施方案中，在酸性條件下實施環閉合。
[0406] 在一些實施方案中，在1至5的抑實施環閉合。
[0407] 在一些實施方案中，在2至5的抑實施環閉合。
[040引在一些實施方案中，在3至4.5的抑實施環閉合。
[0409] 在一些實施方案中，在3.5至4.1的pH實施環閉合。
[0410] 在一些實施方案中，在約3.8的pH實施環閉合。
[0411] 在一些實施方案中，通過添加強酸獲得所需抑。
[0412] 在一些實施方案中，通過添加肥1獲得所需抑。
[0413] 在一些實施方案中，化(II)與錠，6,的摩爾比為0.02至0.15。
[0414] 在一些實施方案中，該范圍為0.03至0.12。
[0415] 在一些實施方案中，該范圍為約0.10。
[0416] 在一些實施方案中，在水性介質中實施該反應。
[0417] 在一些實施方案中，通過如下實施該反應:在鹽酸水溶液中漿化[4-{2-(硫代硫酸 根)-4-(二取代的氨基)-6-(任選取代的)-苯基-亞氨基}-3-(任選取代的）-環己-2,5-二締 亞基]-N，N-二取代的錠，6,（例如，從氧化偶聯(0C)步驟中獲得），添加氧化劑且隨后加熱。
[0418] 在一些運樣的實施方案中，使用的漿液體積從約15至約30體積當量（15vol.至 30vol.)，相對于苯胺（即，對于lO.Og苯胺(大約lOmU)，漿液體積將從約150至300mL。
[0419] 在一些實施方案中，漿液體積為約25vol.。
[0420] 此漿液體積與W02006/032879方法中所使用的漿液體積相比明顯減小。不希望受 理論所局限，認為出于眾多原因，該步驟中所使用的漿液體積明顯減小可為有利的。首先， 該減小具有減小所需反應器容量的益處，意為需要較小反應容器用于使用相同質量賓雪德 拉氏綠中間體合成，或者在所使用的標準大小容器中可使用較大質量。運在產量方面可具 有益處。其次，環閉合步驟發生在高溫(85°C)，因此較小溶劑體積可為有利的，運是因為將 耗費較短時間達到最佳溫度，且需要較少能量輸入來達到該溫度，從而同時實現能量與成 本的節省。使用較小漿液體積還可導致產物產率增加。如果在方案結束時最終獲得較小體 積的排出物，則還減小廢料處置、處理和運輸的成本。
[0421] 在一些實施方案中，反應溫度為30至95°C。
[0422] 在一些實施方案中，反應溫度為50至90°C。
[0423] 在一些實施方案中，反應溫度為60至90°C。
[0424] 在一些實施方案中，反應溫度為約85°C。
[04巧]在一些實施方案中，反應時間為10至120分鐘。
[04%] 在一些實施方案中，反應時間為20至90分鐘。
[0427]在一些實施方案中，反應時間為約60分鐘。
[04%]在一些實施方案中，實施反應直至反應混合物變色，例如變成深藍色。
[0429] 在一些實施方案中，在反應步驟期間攬拌反應混合物。
[0430] 在一些實施方案中，在反應后，將反應混合物過濾并收集濾液。（濾液在溶液中含 有所需產物。）
[0431] 在一些實施方案中，在接近反應溫度的溫度實施過濾，得到"熱"濾液。
[0432] 在一些實施方案中，先冷卻反應混合物，并在約室溫實施過濾，得到"7令'濾液。
[0433] 在一些實施方案中，在過濾前添加過濾劑。運可改進過濾的簡易性并減少過濾中 的產物損失。
[0434] 合適的過濾劑包含纖維素或由纖維素組成。纖維素為再生原材料，且因此可在維 持閉合C〇2循環的同時通過焚化處置纖維素。
[0435] 在一些實施方案中，在過濾后，用"洗涂體積"的水洗涂所過濾的產物。
[0436] 在一些所述實施方案中，洗涂總體積為小于約200倍體積(200vol.)的水(相對于 苯胺的量）、小于約150vol.、小于約lOOvol.、小于約50vol.、小于約25vol.，或小于20vol. 或約為20vol.。
[0437] 在一些實施方案中，分批使用洗涂總體積(例如，4X lOvol. W得到40vol.的洗涂 總體積，或4 X 5vol. W得到20vol.的洗涂總體積）。
[0438] 應注意，運些洗涂體積比在W02006/032879中的過濾期間所使用的洗涂體積明顯 更小。
[0439] 如上文所述，W02006/032879方法針對反應使用共大約250倍體積的水。使用本發 明的方法，可能減少該體積至例如約53倍體積的水。
[0440] 降低洗涂體積減少了反應結束時的廢水且為有利的，運是因為其明顯減小了廢料 體積。較小廢料體積具有較易儲存和運輸的優勢，且可因此表明成本節省。另外，較小洗涂 體積意為過濾方案將總體更短，具有由此得到的時間和能量的節省。另外，由于可針對該操 作加熱洗涂體積，較小總體積在能量和成本節省方面具有額外優勢。
[0441] 有利地，在一些實施方案中，在上文所描述的過濾后所獲得的最終廢濾液經調節 至相關抑可用作后續反應中的該步驟的漿液溶劑，歷經至少2個反應循環。其為有利的，運 是因為其允許廢產物再循環，并且引起產物的較高產率。
[04創氯化物鹽形成(CSF)
[0443] 在此步驟中，使3，7-二(二取代的-氨基)-1，9-(任選取代的）-吩嚷嗦-5-鐵鹽，7， 與氯化物反應W得到3,7-二(二取代的-氨基)-1,9-(任選取代的)-吩嚷嗦-5-鐵氯化物鹽， 8,如W下方案所示：
[0444]
[0445] 在一些實施方案中，使3,7-二(二甲基氨基)-吩嚷嗦-5-鐵鹽，7'，與氯化物反應W 得到3,7-二(二甲基氨基)-吩嚷嗦-5-鐵氯化物鹽，8'，（即，MTC)，如W下方案所示：
[0446]
[0447] 用鹽酸作為氯化物源的處理：
[044引在一些實施方案中，氯化物為鹽酸。
[0449] 在一些實施方案中，在相對較低pH實施該反應。
[0450] 在一些實施方案中，相對較低pH為-1至3。
[0451] 在一些實施方案中，相對較低pH為0至3。
[0452] 在一些實施方案中，相對較低pH為0至2。
[0453] 在一些實施方案中，相對較低抑為約1。
[0454] 在一些實施方案中，將抑緩慢調節至相對較低抑。
[0455] 在一些實施方案中，在5至120分鐘的時間調節抑。
[0456] 在一些實施方案中，在5至60分鐘的時間調節抑。
[0457] 在一些實施方案中，在5至30分鐘的時間調節抑。
[045引在一些實施方案中，在約10分鐘的時間調節抑。
[0459] 在一些實施方案中，在相對較冷溫度實施該反應。
[0460] 在一些實施方案中，相對較冷溫度為2至40°C。
[0461 ]在一些實施方案中，相對較冷溫度為2至30°C。
[0462] 在一些實施方案中，相對較冷溫度為5至30°C。
[0463] 在一些實施方案中，相對較冷溫度為10至30°C。
[0464] 在一些實施方案中，相對較冷溫度為15至30°C。
[04化]在一些實施方案中，相對較冷溫度為20至30Γ。
[0466] 在一些實施方案中，相對較冷溫度為約25°C。
[0467] 在一些實施方案中，實施該反應直至反應混合物(最初例如為深藍色)變成淺藍色 至無色。
[0468] 在一些實施方案中，在反應步驟期間攬拌反應混合物。
[0469] 用氯化物鹽作為氯化物源的處理：
[0470] 在一些實施方案中，氯化物為氯化物鹽。
[0471 ]在一些實施方案中，氯化物為堿金屬氯化物。
[0472] 在一些實施方案中，氯化物為氯化鋼。
[0473] 在一些實施方案中，存在大摩爾過量的氯化物(氯化鋼）。
[0474] 在一些實施方案中，氯化物與鹽，7,的摩爾比為5至200。
[04巧]在一些實施方案中，摩爾比為10至150。
[0476] 在一些實施方案中，摩爾比為10至100。
[0477] 在一些實施方案中，摩爾比為約50。
[047引在一些實施方案中，在水性介質中實施該反應。
[04巧]在一些實施方案中，反應溫度為20至95Γ。
[0480] 在一些實施方案中，反應溫度為30至95Γ。
[0481] 在一些實施方案中，反應溫度為50至80°C。
[0482] 在一些實施方案中，反應溫度為約65°C。
[0483] 在一些實施方案中，反應溫度為約室溫。
[0484] 在一些實施方案中，反應時間為10至30分鐘。
[0485] 在一些實施方案中，實施該反應直至反應混合物(最初例如為深藍色)變成淺藍色 至無色。
[0486] 在一些實施方案中，在反應步驟期間攬拌反應混合物。
[0487] 在一些實施方案中，在添加氯化物后允許反應混合物冷卻W得到作為析出物的產 物。
[0488] 在一些實施方案中，在沉淀/結晶后用含水酸洗涂最終二氨基吩嚷嗦鐵化合物。
[0489] 不希望受理論所局限，該額外酸洗可有助于移除無機鹽污染物并因此可得到較純 二氨基吩嚷嗦鐵產物。當處于過濾器上時，酸洗"脫水"二氨基吩嚷嗦鐵產物，從而移除殘余 反應介質，該殘余反應介質可含有高含量的鹽和其他雜質。
[0490] 在一些實施方案中，用鹽酸水溶液實施酸洗。
[0491] 在一些實施方案中，用5%鹽酸水溶液實施酸洗。
[0492] 在一些實施方案中，用鹽酸水溶液實施酸洗。
[0493] 在一些實施方案中，用從約1至約3倍體積（1vol.至3vol.)的酸水溶液實施酸洗。
[0494] 在一些實施方案中，用約2倍體積(2vol.)的酸水溶液實施酸洗。
[04M]在一些實施方案中，用2 X Ivol.的酸水溶液實施酸洗。
[0496] 在氯化物鹽形成（CSF)步驟后，可實施一或多個額外處理或純化步驟（即，ST、DT、 CT、抓TAT、0E)，如下文將進一步描述。如果實施運些處理步驟中的兩步或多步時，可W任何 次序實施運些步驟。運些處理步驟得到改進的純度，尤其是減小的金屬含量和減小的有機 雜質含量。
[0497] 額外處理
[0498] 在一些實施方案中，合成方法另外包括后續步驟，該后續步驟選自：
[0499] 硫化物處理(ST);
[0500] 二甲基二硫代氨基甲酸鹽處理(DT);
[0501 ] 碳酸鹽處理(CT);和
[0如2] 乙二胺四乙酸處理化DTAT)。
[0503]在一些實施方案中，合成方法另外包括后續步驟，該后續步驟選自：
[0如4] 硫化物處理(ST);
[0505]二甲基二硫代氨基甲酸鹽(DT);
[0如6] 碳酸鹽處理(CT);
[0如7] 乙二胺四乙酸處理化DTAT);和
[050引有機萃取(0E)。
[0509] 在一些實施方案中，合成方法另外包括后續步驟，該后續步驟選自：
[0510] 硫化物處理（ST);
[0511] 二甲基二硫代氨基甲酸鹽(DT);
[化12] 碳酸鹽處理(CT);和
[0513] 乙二胺四乙酸處理化DTAT);
[0514] 然后為W下后續步驟：
[051引有機萃取(0E)。
[0516] 在一些實施方案中，合成方法另外包括后續步驟，該后續步驟選自：
[0517] 硫化物處理（ST);
[0518] 然后為W下后續步驟：
[0519] 有機萃取(0E)。
[0520] 在一些實施方案中，合成方法另外包括W下后續步驟：
[0521] 有機萃取(0E)。
[0522] 在一些實施方案中，合成方法另外包括W下后續步驟：
[0523] 重結晶（RX)。
[0524] 因此，在一些實施方案中，合成方法包括W下次序的步驟：
[化巧]亞硝酷基化(N0S);
[化％] 亞硝酷基還原(NR);
[0527] 硫代橫酸形成(TSAF);
[0528] 氧化偶聯(0C);
[0529] 任選地，兩性離子中間體的分離和純化(IAP0ZI);
[0530] 環閉合(RC);
[0531] 氯化物鹽形成(CSF);
[0532] W下的一或多者：
[0533] 硫化物處理(ST);
[0534] 二甲基二硫代氨基甲酸鹽(DT);
[化3日]碳酸鹽處理(CT);和
[化36] 乙二胺四乙酸處理化DTAT);
[0537] 有機萃取(0E);
[053引重結晶（RX)。
[0539] 在一些實施方案中，實施選自ST、DT、CT和邸TAT的一或多個額外處理步驟，然后實 施0E。
[0540] 硫化物處理(ST)
[0541] 在此步驟中，用硫化物處理3,7-二(二取代的-氨基)-1,9-(任選取代的）-吩嚷嗦- 5-鐵鹽，7，或3，7-二(二取代的-氨基)-1，9-(任選取代的)-吩嚷嗦-5-鐵氯化物鹽，8。
[0542] 在一些實施方案中，用硫化物處理鹽，7。
[0543] 在一些實施方案中，用硫化物處理氯化物鹽，8。
[0544] 硫化物為S2-或包含S2-。
[0545] 在一些實施方案中，硫化物為金屬硫化物。
[0546] 在一些實施方案中，硫化物為堿金屬硫化物。
[0547] 在一些實施方案中，硫化物為Na2S或包含化2S。
[054引在一些實施方案中，硫化物為Na2S。
[0549] 在一些實施方案中，硫化物為過渡金屬硫化物。
[0550] 在一些實施方案中，硫化物為化S或包含化S。
[0551 ]在一些實施方案中，硫化物為化S。
[0巧2] 在一些實施方案中，硫化物的量為0.01至0.20當量。
[0巧3] 在一些實施方案中，該范圍為0.05至0.15當量。
[0554] 在一些實施方案中，該范圍為約0.1當量。
[0巧日]在一些實施方案中，鹽7或8的（初始)濃度為0.005至0.25M。
[0巧6] 在一些實施方案中，該范圍為0.02至0.30M。
[0巧7] 在一些實施方案中，該范圍為0.05至0.20M。
[055引在一些實施方案中，（初始)濃度為約0.10M。
[0559]在一些實施方案中，該處理為用硫化物和氯化物處理。
[化6日]在一些實施方案中，氯化物為NaCl或包含NaCl。
[0561 ] 在一些實施方案中，氯化物為NaCl。
[0562] 在一些實施方案中，存在摩爾過量的氯化物。
[0563] 在一些實施方案中，氯化物的量為5至300當量。
[0564] 在一些實施方案中，氯化物的量為5至40當量。
[0565] 在一些實施方案中，氯化物的量為5至30當量。
[0566] 在一些實施方案中，氯化物的量為約20當量。
[0567] 在一些實施方案中，氯化物的量為約200當量。
[化6引在一些實施方案中，在2至2(TC的溫度實施處理。
[化69]在一些實施方案中，該溫度范圍為2至15Γ。
[化70]在一些實施方案中，該溫度范圍為5至15Γ。
[0571 ]在一些實施方案中，該溫度為約10°C (例如，10±2°C)。
[0572] 在一些實施方案