22.5g， 0.0907mol)在水（25cm3)中的溶液處理混合物。在30分鐘時間內滴加重銘酸鋼二水合物 (Na2Cr2〇7 · 2此0，MW 298.0，10.0邑，0.0336臟〇1)在水(40畑13)中的溶液。隨后在低溫（約5°(：) 將溶液攬拌1小時。隨后將N，N-二甲基苯胺（C6曲N(C曲）2,歷121.2，10g，0.0825mol)、水 (10cm3)和此S〇4(98%，8g)的均勻溶液添加至冷凍溶液中。隨后，在30分鐘時間內滴加重銘 酸鋼二水合物(化2化2〇7 · 2出0，MW 298.0,26.0g，0.0872mmol)在水(70cm3)中的溶液。在約5 °C將混合物攬拌2小時。
[0864] 將硫酸銅（II)五水合物（CuS〇4 · 5此0，MW 249.7,2.06g，8.25mmol)添加至反應混 合物中。使溫度增至85°C。在該溫度將混合物攬拌1小時。形成深藍色。將混合物冷卻至室 溫。過濾混合物。用水(2X80cm3)洗涂殘余物。收集濾液。用鹽酸處理濾液W獲得1的pH，該 使粗甲基梳氯化物析出。攬拌混合物直至深藍色消失。將混合物過濾，得到粗甲基梳氯化物 (11'〇，其為固體(10.62邑，40%-基于干重）。
[08化]實施例化
[0866] W下為方案化所示的2-鍋法：
[0867]
[086引方案2b:兩個反應器的MTC法
[0869]表2b概括了使用實施例加的方法用于WlOg規模（即，由lOg二甲苯胺開始）得到 MTC的試劑和溶劑的量。
[0870] 表2b:試劑的量
[0871]
[0872] 步驟 i
[0873] 1.將N，N-二甲基苯胺（10.0 g，0.0825mol)添加至反應燒瓶中。
[0874] 2.將32 %鹽酸(24cm3)和水（150cm3)的混合物添加至反應燒瓶中。
[0875] 3.攬拌該溶液W確保均勻性。
[0876] 4.將反應混合物冷卻至5°C ( ±2°C)。
[0877] 5.在30分鐘內添加亞硝酸鋼[(6.3邑，0.091311101)，在水巧0(31113)中]水溶液。將觀察 到10°c的最高溫度，在此期間獲得褐色反應混合物和澄色析出物。
[0878] 6.將反應混合物攬拌額外60分鐘，同時維持5°C ( ±2°C)的溫度。
[0879] 步驟 ii
[0880] 7.添加 32%鹽酸（24畑13)。
[0881 ] 8.在60分鐘內添加鐵屑（12. Ig，0.217mol)，確保溫度保持35°C W下。
[0882] 9.在大約2(TC將反應混合物攬拌大約17小時（±1小時）。在此期間，澄色析出物消 失，反應混合物將出現泡沫且含有殘余鐵屑的均勻褐色反應液體保持不變。
[0883] [TLC法：用化肥化中和反應混合物樣品并萃取到乙酸乙醋中，用該乙酸乙醋層點 樣并用乙酸乙醋：己燒=1:3實施化C跑板。亞硝基跑板的Rf =約0.3(澄色斑點）且二胺處于 基線(褐色斑點）]。
[0884] 步驟iii
[0郵5] 10.將反應混合物冷卻至5Γ ( ± rc)。
[0886] 11.添加固體硫酸侶（26. Og，0.0423mol)。
[0887] 12.將反應混合物攬拌5分鐘。
[0888] 13. W-等分試樣添加硫代硫酸鋼溶液[(22.5g，0.0907mol)，在水(25cm3)中]。
[0889] 14.將反應混合物攬拌五分鐘。
[0890] 15.在30分鐘內滴加重銘酸鋼溶液[(10.0邑，0.033611101)，在水(40畑1 3)中]。維持溫 度不高于12°C(±rC)。在該步驟期間呈現褐色析出物，該褐色反應混合物的顏色略微變 淡。
[08川 16.在5C ( ± 2C)將反應混合物攬拌1小時。
[0892] 步驟 iv
[0893] 17.通過將硫酸滴加至冷凍N，N-二甲基苯胺和水混合物中制備N，N-二甲基苯胺 [(10.0 g，0.0825mo 1)，在水（10cm3)和硫酸(8g)中]溶液。在酸添加期間必須謹慎小屯、，因其 極度放熱。
[0894] 18.隨后作為一等分試樣將N，N-二甲基苯胺[(10.0旨，0.082511101)，在水（10畑1 3)和 硫酸(8g)中]溶液添加至反應燒瓶中。
[0895] 19.在30分鐘內滴加重銘酸鋼溶液[(26. Og，0.0872mol)，在水(70cm3)中]，同時維 持溫度低于12°C。
[0896] 20.在5°C( ±2°C)將反應混合物攬拌額外2小時。
[0897] 21.添加 lOg纖維素助濾劑(BW SCAR-0-FL0C)。
[089引步驟V
[0899] 22.添加硫酸銅(2. Og，8.03mmol)。
[0900] 23.將反應混合物加熱至85°C，并攬拌1小時。該反應混合物將變為金屬紫色，隨后 藍色。
[0901 ] 24.通過保持85 °C的同時過濾收集不溶物質。
[0902] 25.用預先加熱(60°C)的水(4X 100cm3)洗涂濾餅。來自洗涂液的每種濾液與反應 濾液合并。[在將洗涂液添加至過濾器中與通過濾餅引入洗涂液之間存在至少2分鐘的靜置 時間，此靜置允許濾餅徹底浸透。]
[0903] 26.將合并的濾液冷卻至20°C。
[0904] 27.使用（32%)鹽酸(大約12cm3)將濾液調節至pH 1。
[0905] 28.將濾液攬拌額外18小時W確保完全結晶。
[0906] 29.通過真空過濾收集結晶甲基梳氯化物。
[0907] 30.用預先冷凍(5°C)、酸化(pH 1)的水(2X20cm3)洗涂濾餅。
[0908] 31.歷經18小時在40°C的烘箱中干燥結晶甲基梳氯化物。
[0909] 產率= 48% (±3%)*
[0910] *(產率考慮到鹽、有機雜質和水含量）
[0911] 上文已描述了本發明的原理、優選實施方案和操作模式。然而，本發明不應理解為 限于所討論的特定實施方案。相反，上文所描述的實施方案應視為說明性而非限制性，且應 了解，在不脫離本文描述的本發明的范圍的情況下，本領域的技術人員可在運些實施方案 中進行變化。
[0912] 本發明不限于由隨附的權利要求所涵蓋的上述那些實施方案，所述實施方案僅設 及本發明的許多優選方面和實施方案中的一些。
【主權項】
1. 一種合成方法，其包括以下次序的步驟： 亞硝酰基還原(NR)，其中N，N-二取代的-3-任選取代的-4-亞硝酰基苯胺，2,經還原形 成所述N，N-二取代的-1，4-二氨基-5-任選取代的苯，3:硫代磺酸形成(TSAF)，其中在硫代硫酸鹽存在下氧化N，N-二取代的-1，4-二氨基-5-任 選取代的苯，3，以得到所述硫代硫酸S_{2_(氨基)_3_(任選取代的）_5_(二取代的-氨基)-苯基}酯，4:氧化偶聯(0C)，其中使用Cr(VI)或包含Cr(VI)的氧化劑使硫代硫酸S-{2-(氨基)-3-(任選取代的）-5-(二取代的氨基)_苯基}酯，4,經氧化偶聯至N，N-二取代的-3-任選取代 的-苯胺，5,以得到[4_{2_(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任選取代的）-苯基-亞氨 基} -3_(任選取代的)-環己_2，5-二烯亞基]-N，N-二取代的銨，6:其中： R1和R9各自獨立地選自：-H; 4烷基;C2-4烯基;和鹵代4烷基； r3^PR3nb各自獨立地選自：& 4烷基;C2 4烯基;和鹵代& 4烷基； r7^pr?b各自獨立地選自：& 4烷基;C2 4烯基;和鹵代& 4烷基；以及 和其中： 在單個反應容器中完成該亞硝酰基還原(NR)、硫代磺酸形成(TSAF)和氧化偶聯(0C)步 驟。2. 根據權利要求1的合成方法，其中所述硫代硫酸鹽為Na2S2〇3或包含Na 2S2〇3。3. 根據權利要求1或權利要求2的合成方法，其中所述硫代磺酸形成(TSAF)步驟中的所 述氧化是通過與氧化劑反應，所述氧化劑為Cr(VI)或包含Cr(VI)。4. 根據上述權利要求任一項的合成方法，其中所述硫代磺酸形成(TSAF)步驟中的所述 氧化是通過與氧化劑反應，所述氧化劑為Na2Cr2〇7或包含Na2Cr2〇7。5. 根據上述權利要求任一項的合成方法，其中所述亞硝酰基還原(NR)步驟中的所述還 原是通過與還原劑反應，所述還原劑為Fe(0)或包含Fe(0)。6. 根據上述權利要求任一項的方法，其中所述亞硝酰基還原(NR)步驟中的所述還原是 通過與還原劑反應，所述還原劑為金屬鐵或包含金屬鐵。7. 根據權利要求6的方法，其中過量使用金屬鐵，且其中在反應完成后未從所述反應混 合物移除所述過量金屬鐵。8. 根據上述權利要求任一項的合成方法，其中在酸性條件下實施所述亞硝酰基還原 (NR)步驟中的所述還原。9. 根據上述權利要求任一項的合成方法，其進一步包括，在所述亞硝酰基還原(NR)步 驟前，以下的額外步驟： 亞硝酰基化(NOS)，其中N，N-二取代的-3-任選取代的苯胺，1，經4-亞硝酰基化以得到 所述N，N-二取代的-3-任選取代的-4-亞硝酰基苯胺，2:10. 根據權利要求9的方法，其中使用亞硝酸鹽實施所述亞硝酰基化。11. 根據權利要求10的合成方法，其中使用亞硝酸鈉實施所述亞硝酰基化。12. 根據權利要求9-11任一項的合成方法，其中在酸性條件下實施所述亞硝酰基化。13. 根據權利要求9-12任一項的方法，其中在與所述亞硝酰基還原(NR)、硫代磺酸形成 (TSAF)和氧化偶聯(OC)步驟的同一反應容器中完成所述亞硝酰基化步驟(NOS)。14. 根據上述權利要求中任一項的合成方法，進一步包括在氧化偶聯(OC)的步驟后，以 下的步驟： 環閉合(RC)，其中所述分離和純化的[4-{2-(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任 選取代的）_苯基-亞氨基}-3_(任選取代的）_環己-2,5-二烯亞基]-N，N-二取代的銨，6,經 歷環閉合以得到3，7-二(二取代的-氨基)_1，9_(任選取代的)-吩噻嗪_5_鐵鹽，7:其中X為一或多個陰離子抗衡離子以實現電中性。15. 根據權利要求14的方法，其中在與所述亞硝酰基還原(NR)、硫代磺酸形成(TSAF)和 氧化偶聯(0C)步驟的同一反應容器中完成所述環閉合(RC)步驟。16. 根據權利要求1-15任一項的方法，其進一步包括在氧化偶聯(0C)的步驟后和在若 存在的環閉合(RC)步驟前，以下的步驟： 兩性離子中間體的分離和純化（IAPOZI)，其中分離和純化所述[4-{2-(硫代硫酸根)-4_(二取代的氨基）-6-(任選取代的）-苯基-亞氨基}-3-(任選取代的）-環己-2,5-二烯亞 基]-N，N-二取代的銨，6。17. 根據權利要求16的方法，其中分離和純化通過過濾，然后洗滌。18. 根據權利要求14-17任一項的合成方法，其包括所述環閉合(RC)步驟和以下的后續 額外步驟： 氯化物鹽形成（CSF)，其中使所述3,7-二（二取代的-氨基）-1，9-(任選取代的）-吩噻 嗪-5_鐵鹽，7，與氯化物反應以得到3，7-二(二取代的-氨基)_1，9_(任選取代的）-吩噻嗪-5-鐵氣化物鹽，8:19. 根據權利要求18的合成方法，其中所述氯化物為鹽酸。20. 根據權利要求19的合成方法，其中在0-2的相對低pH實施氯化物鹽形成(CSF)。21. 根據權利要求20的合成方法，其中在約1的相對低pH實施氯化物鹽形成(CSF)。22. 根據權利要求19-21任一項的合成方法，其中在20-30°C的相對冷的溫度實施氯化 物鹽形成(CSF)。 2 3.根據權利要求2 2的合成方法，其中在約2 5 °C的相對冷的溫度實施氯化物鹽形成 (CSF)〇24. 根據權利要求18的合成方法，其中所述氯化物為氯化鈉。25. -種合成方法，其包括以下次序的步驟： 亞硝酰基化(N0S)，其中N，N-二取代的-3-任選取代的苯胺，1，經4-亞硝酰基化以得到 所述N，N-二取代的-3-任選取代的-4-亞硝酰基苯胺，2:亞硝酰基還原(NR)，其中N，N-二取代的-3-任選取代的-4-亞硝酰基苯胺，2,經還原形 成所述N，N-二取代的-1，4-二氨基-5-任選取代的苯，3:硫代磺酸形成(TSAF)，其中在硫代硫酸鹽存在下氧化N，N-二取代的-1，4-二氨基-5-任 選取代的苯，3，以得到所述硫代硫酸S_{2_(氨基)_3_(任選取代的）_5_(二取代的-氨基)-苯基}酯，4:氧化偶聯(0C)，其中使用Cr(VI)或包含Cr(VI)的氧化劑使硫代硫酸S-{2-(氨基)-3-(任選取代的）-5-(二取代的氨基)_苯基}酯，4,經氧化偶聯至N，N-二取代的-3-任選取代 的-苯胺，5,以得到[4_{2_(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任選取代的）-苯基-亞氨 基} -3_(任選取代的)-環己_2，5-二烯亞基]-N，N-二取代的銨，6:其中在同一反應容器中完成所有前述步驟， 環閉合(RC)，其中所述分離和純化的[4-{2-(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任 選取代的）_苯基-亞氨基}-3_(任選取代的）_環己-2,5-二烯亞基]-N，N-二取代的銨，6,經 歷環閉合以得到3，7-二(二取代的-氨基)_1，9_(任選取代的)-吩噻嗪_5_鐵鹽，7:氯化物鹽形成（CSF)，其中使所述3,7-二（二取代的-氨基）-1，9-(任選取代的）-吩噻 嗪-5_鐵鹽，7，與氯化物反應以得到3，7-二(二取代的-氨基)-1，9_(任選取代的）-吩噻嗪-5-鐵氣化物鹽，8:26. -種合成方法，其包括以下次序的步驟： 亞硝酰基化(NOS)，其中N，N-二取代的-3-任選取代的苯胺，1，經4-亞硝酰基化以得到 所述N，N-二取代的-3-任選取代的-4-亞硝酰基苯胺，2:亞硝酰基還原(NR)，其中N，N-二取代的-3-任選取代的-4-亞硝酰基苯胺，2,經還原形 成所述N，N-二取代的-1，4-二氨基-5-任選取代的苯，3:硫代磺酸形成(TSAF)，其中在硫代硫酸鹽存在下氧化N，N-二取代的-1，4-二氨基-5-任 選取代的苯，3，以得到所述硫代硫酸S_{2_(氨基)_3_(任選取代的）_5_(二取代的-氨基)-苯基}酯，4:氧化偶聯(0C)，其中使用Cr(VI)或包含Cr(VI)的氧化劑使硫代硫酸S-{2-(氨基)-3-(任選取代的）-5-(二取代的氨基)_苯基}酯，4,經氧化偶聯至N，N-二取代的-3-任選取代 的-苯胺，5,以得到[4_{2_(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任選取代的）-苯基-亞氨 基} -3_(任選取代的)-環己_2，5-二烯亞基]-N，N-二取代的銨，6:環閉合(RC)，其中所述分離和純化的[4-{2-(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任 選取代的）_苯基-亞氨基}-3_(任選取代的）_環己-2,5-二烯亞基]-N，N-二取代的銨，6,經 歷環閉合以得到3，7-二(二取代的-氨基)_1，9_(任選取代的)-吩噻嗪_5_鐵鹽，7:其中在同一罐中完成所有前述步驟， 氯化物鹽形成（CSF)，其中使所述3,7-二（二取代的-氨基）-1，9-(任選取代的）-吩噻 嗪-5_鐵鹽，7，與氯化物反應以得到3，7-二(二取代的-氨基)_1，9_(任選取代的）-吩噻嗪-5-鐵氣化物鹽，8:27. 根據上述權利要求任一項的方法，進一步包括以下步驟：在所述硫代磺酸形成 (TSAF)步驟之前或期間添加活化劑。28. 根據上述權利要求的方法，其中所述活化劑包含硫酸鋁。29. 根據上述權利要求任一項的方法，其中將過濾劑添加至其中完成所述亞硝酰基還 原(NR)、硫代磺酸形成(TSAF)和氧化偶聯(0C)步驟的所述反應容器中。30. 根據上述權利要求的方法，其中所述過濾劑為纖維素或包含纖維素。31. -種合成方法，其包括以下次序的步驟： 硫代磺酸形成(TSAF)，其中在硫代硫酸鹽存在下氧化N，N-二取代的-1，4-二氨基-5-任 選取代的苯，3，以得到所述硫代硫酸S_{2_(氨基)_3_(任選取代的）_5_(二取代的-氨基)-苯基}酯，4:其中在所述硫代磺酸形成期間或之前添加活化劑， 氧化偶聯(0C)，其中使用Cr(VI)或包含Cr(VI)的氧化劑使硫代硫酸S-{2-(氨基)-3-(任選取代的）-5-(二取代的氨基)_苯基}酯，4,經氧化偶聯至N，N-二取代的-3-任選取代 的-苯胺，5,以得到[4_{2_(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任選取代的）-苯基-亞氨 基} -3_(任選取代的)-環己_2，5-二烯亞基]-N，N-二取代的銨，6:環閉合(RC)，其中所述分離和純化的[4-{2-(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任 選取代的）_苯基-亞氨基}-3_(任選取代的）_環己-2,5-二烯亞基]-N，N-二取代的銨，6,經 歷環閉合以得到3，7-二(二取代的-氨基)_1，9_(任選取代的)-吩噻嗪_5_鐵鹽，7:其中： R1和R9各自獨立地選自：-H; 4烷基;C2-4烯基;和鹵代4烷基； r3^PR3nb各自獨立地選自：& 4烷基;C2 4烯基;和鹵代& 4烷基； r7^pr?b各自獨立地選自：& 4烷基;C2 4烯基;和鹵代& 4烷基；以及 為鹵素抗衡離子， 任選地條件是所述化合物并非ZnCl2混鹽。32. 根據權利要求31的方法，其中所述活化劑為A1 (III)或包含A1 (III)。33. 根據權利要求32的方法，其中所述活化劑為硫酸鋁十六水合物或包含硫酸鋁十六 水合物。34. 根據權利要求31至33任一項的合成方法，進一步包括，在所述硫代磺酸形成(TSAF) 步驟前，以下的額外步驟： 亞硝酰基還原(NR)，其中N，N-二取代的-3-任選取代的-4-亞硝酰基苯胺，2,經還原形 成所述N，N-二取代的-1，4-二氨基-5-任選取代的苯，3:35. 根據權利要求34的方法，其中所述亞硝酰基化（NOS)步驟、所述硫代磺酸形成 (TSAF)步驟和所述氧化偶聯(0C)步驟全部在同一罐中完成。36. 根據權利要求34或權利要求35的合成方法，進一步包括，在所述亞硝酰基還原(NR) 步驟前，以下的額外步驟： 亞硝酰基化(NOS)，其中N，N-二取代的-3-任選取代的苯胺，1，經4-亞硝酰基化以得到 所述N，N-二取代的-3-任選取代的-4-亞硝酰基苯胺，2:37. 根據權利要求31至36任一項的方法，進一步包括，在所述氧化偶聯(0C)步驟后，和 在若存在的鉻酸鹽還原(CR)步驟后，和在所述環閉合(RC)步驟前，以下的步驟： 兩性離子中間體的分離和純化（IAPOZI)，其中分離和純化所述[4-{2-(硫代硫酸根)-4_(二取代的氨基）-6-(任選取代的）-苯基-亞氨基}-3-(任選取代的）-環己-2,5-二烯亞 基]-N，N-二取代的銨，6。38. 根據權利要求31-37任一項的合成方法，進一步包括，在所述環閉合(RC)步驟后，以 下的額外步驟： 氯化物鹽形成（CSF)，其中使所述3,7-二（二取代的-氨基）-1，9-(任選取代的）-吩噻 嗪-5_鐵鹽，7，與氯化物反應以得到3，7-二(二取代的-氨基)_1，9_(任選取代的）-吩噻嗪-5-鐵氣化物鹽，8:39. 根據權利要求31-38任一項的方法，其中所述方法包括至少一個過濾，且其中在該 過濾之前將過濾劑添加至所述反應罐中。40. 根據權利要求39的方法，其中所述過濾劑為纖維素或包含纖維素。41. 一種合成方法，其包括以下次序的步驟中的一步或多步： 亞硝酰基化(NOS)，其中N，N-二取代的-3-任選取代的苯胺，1，經4-亞硝酰基化以得到 所述N，N-二取代的-3-任選取代的-4-亞硝酰基苯胺，2:亞硝酰基還原(NR)，其中N，N-二取代的-3-任選取代的-4-亞硝酰基苯胺，2,經還原形 成所述N，N-二取代的-1，4-二氨基-5-任選取代的苯，3:硫代磺酸形成(TSAF)，其中在硫代硫酸鹽存在下氧化N，N-二取代的-1，4-二氨基-5-任 選取代的苯，3，以得到所述硫代硫酸S_{2_(氨基)_3_(任選取代的）_5_(二取代的-氨基)-苯基}酯，4:氧化偶聯(OC)，其中使用Cr(VI)或包含Cr(VI)的氧化劑使硫代硫酸S-{2-(氨基)-3-(任選取代的）-5-(二取代的氨基)_苯基}酯，4,經氧化偶聯至N，N-二取代的-3-任選取代 的-苯胺，5,以得到[4_{2_(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任選取代的）-苯基-亞氨 基} -3_(任選取代的)-環己_2，5-二烯亞基]-N，N-二取代的銨，6:Cr(VI)還原(CR)，其中所述氧化偶聯(0C)步驟的產物經處理以將殘余Cr(VI)轉換成Cr (III)， 環閉合(RC)，其中所述分離和純化的[4-{2-(硫代硫酸根)-4-(二取代的氨基)-6-(任 選取代的）_苯基-亞氨基}-3_(任選取代的）_環己-2,5-二烯亞基]-N，N-二取代的銨，6,經 歷環閉合以得到3，7-二(二取代的-氨基)_1，9_(任選取代的)-吩噻嗪_5_鐵鹽，7:氯化物鹽形成（CSF)，其中使所述3,7-二（二取代的-氨基）-1，9-(任選取代的）-吩噻 嗪-5_鐵鹽，7，與氯化物反應以得到3，7-二(二取代的-氨基)_1，9_(任選取代的）-吩噻嗪-5-鐵氣化物鹽，8:其中所述方法包括至少一個過濾，且其中在該過濾之前將過濾劑添加至所述反應罐 中。42.根據權利要求41的方法，其中所述過濾劑為纖維素或包含纖維素。
【專利摘要】本發明提供合成和純化某些3,7-二氨基-吩噻嗪-5-鎓化合物(在本文中稱為“二氨基吩噻嗪鎓化合物”)，包括甲基锍氯化物(MTC)(也稱為亞甲藍)的方法。
【IPC分類】C07D279/18
【公開號】CN105683171
【申請號】
【發明人】J·P·辛克萊, S·L·尼科爾, J·M·D·斯托里來
【申請人】維斯塔實驗室有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年10月6日