二環抑制劑的制作方法
【專利說明】二環抑制劑
[0001 ] 本發明設及作為血漿激膚釋放酶(plasma kallikrein)的抑制劑的二環衍生物并 且設及含有運樣的衍生物的藥物組合物和運樣的衍生物的用途。
[醒]發明背景
[0003] 本發明的二環衍生物是血漿激膚釋放酶的抑制劑并且具有大量治療應用，尤其是 治療與糖尿病視網膜病和糖尿病黃斑水腫相關的視網膜血管通透性。
[0004] 血漿激膚釋放酶是一種可W從激膚原釋放激膚的膜蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶(參見 K.D.I3hoola等/'Kailikrein-Kinin Cascade(激膚釋放酶-激膚級聯)"，Encyclopedia of Respiratory Medicine(呼吸醫學百科全書），p483-493 ;J.W.B;ryant等 /'Human plasma kallikrein-kinin system：physiological and biochemical parameters(人血漿激膚釋 放酶-激膚系統：生理生化參數/'Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry (藥物化學中的屯、血管和血液病藥劑），7，p234-250,2009; K.D.I3hoola等，Pharmaco logical Rev. ,1992,44,1;和D.J. Campbel 1，" Towards understanding the kallikrein-kinin system：insights from the measurement of kinin peptides(對激膚釋放酶-激膚系統的理解：來自激膚膚類測量的觀察結果)"， Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665-677)。雖然血 漿激膚釋放酶在內在凝血級聯中的作用不設及緩激膚的釋放或酶裂解，但是它是該級聯的 必需成員。血漿前激膚釋放酶由單一基因編碼并在肝臟中合成。其作為無活性的血漿前激 膚釋放酶由肝細胞分泌，該血漿前激膚釋放酶作為與高分子量激膚原結合的異二聚體復合 物在血漿中循環，其被活化而產生具有活性的血漿激膚釋放酶。激膚是通過G-蛋白偶聯受 體起作用的炎癥的有效介體，并且激膚的括抗劑(如緩激膚括抗劑)之前已經研究作為用于 治療多種病癥的潛在治療劑（F.Marceau和D.Regoli，化1:ure Rev.，D;rug Discovery(藥物 發現），2004,3,845-852)。
[0005] 血漿激膚釋放酶被認為在多種炎性病癥中起作用。血漿激膚釋放酶的主要抑制劑 為絲氨酸蛋白酶抑制蛋白C1醋酶抑制劑（se巧in C1 esterase inMbitor)。存在C1醋酶抑 制劑遺傳缺陷的患者發生遺傳性血管性水腫化AE)，其導致臉、手、咽喉、胃腸道和生殖器的 間歇性腫脹。急性發病期間所形成的水泡含有高水平的血漿激膚釋放酶，其裂解高分子量 激膚原釋放緩激膚，導致血管通透性增加。利用大蛋白血漿激膚釋放酶抑制劑的治療已顯 示通過阻止引起血管通透性增加的緩激膚的釋放而有效治療HAE(A.Lehmann"Ecallantide (DX-88)，a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary 曰ngioedema 曰nd the prevention of blood loss in on-pump c曰rdiothor曰cic surgery (用于治療遺傳性血管水腫和防止累上胸屯、外科手術中失血的血漿激膚釋放酶抑制劑)" Expert Opin.Biol.Ther.8,pi187-99)〇
[0006] 血漿激膚釋放酶-激膚系統在患有晚期糖尿病性黃斑水腫的患者中異常地豐富。 最近已公開，血漿激膚釋放酶有助于糖尿病大鼠的視網膜血管功能障礙(A.Clermont等" Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats(血漿激膚釋放酶介導視網膜血管功能障礙并減少糖尿病 大鼠的視網膜增厚)"Diabetes(糖尿病），2011，60，pl590-98)。此外，施用血漿激膚釋放酶 抑制劑ASP-440減輕糖尿病大鼠的視網膜血管通透性和視網膜血液流動異常。因此，血漿激 膚釋放酶抑制劑應該具有作為減輕與糖尿病視網膜病(diabetic retinopathy)和糖尿病 黃斑水腫（diabetic macular edema)相關的視網膜血管通透性（retinal vascular permeab i 1 i ty)的治療劑的效用。
[0007] 糖尿病的其他并發癥如腦出血、腎病、屯、肌病和神經病，所有運些與血漿激膚釋放 酶相關，也可被視為用于血漿激膚釋放酶抑制劑的祀標。
[0008] 合成的和小分子血漿激膚釋放酶抑制劑之前已被描述，例如由W下描述:Garrett 等（"Peptide aldehyde...."J.Peptide Res.52，p62-71(1998))'T.Griesbacher等（" Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats(由大 鼠急性膜腺炎中的內源性激膚介導的癥狀的發展中設及組織激膚釋放酶而不是血漿激膚 釋放酶）"化itish Journal of Pharmacology 137，p692-700(2002))，Evans("Selective dipeptide inhibitors of kallikrein(激膚釋放酶的選擇性二膚抑制劑）"W003/ 076458)，Szelke等（"Kininogenase inhibitors(激膚原酶抑制劑）"W092/04371)， D.Μ.Evans等（Immunolpharmacology，32，pll5-116(1996))，Szelke#("Kininogen inh;Lbitors(激膚原抑制劑)"W095/07921)，Antonsson等("化w peptides derivatives(新 型膚衍生物）"W094/29335)，J.Co;rte等（"Sixmemberedhete;ro巧clesusefulasse;rine protease inhibitors(可用作絲氨酸蛋白酶的六元雜環）"W02005/123680)，J.Stil rzbecher等（Brazilian J.Med.Biol.Res 27，pl929-34(1994))，Kettner等（US 5,187， 157)，N.Teno等（Chem.化arm.Bull.41，P1079-1090(1993))，W.B.Young等（"Small molecule inhibitors of plasma kallikrein(血漿激膚釋放酶的小分子抑制劑）" Bioorg.Med.Qiem丄etts.16，p2034-2036(2006))，0kada等（"Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship(有效且選擇性的纖溶酶和血漿激膚釋放酶抑制劑的 開發 W及構效關系的研究）"畑em. Pharm.Bull. 48，pl964-72(2000))，Steinmetzer等（" Trypsin-like serine protease inhibitors 曰nd their prep曰ration 曰nd use(膜蛋白 酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑及其制備和用途)"W008/049595)，Zhang等（"Discovery of highly potent small molecule kalUkrein inWbitors(高度有效的小分子激膚釋放酶 抑制劑的發現/'Medicinal 畑emishy 2，p545-553(2006))，Sinha等（"Inhibitors of plasma kallikrein(血漿激膚釋放酶抑制劑）"W008/016883)，Shigenaga等（"Plasma Kallikrein Inhibitors (血漿激膚釋放酶抑制劑）"W02011/118672)，和Kolte 等（" Biochemic曰1 ch曰r曰cteriz曰tion of 曰 novel high-曰ffinity 曰nd specific kallikrein inhibitor (新型高親和性和特異性激膚釋放酶抑制劑的生物化學表征）"，British Journal of Pha;rmacology(2011 )，162(7)，1639-1649)。而且，Steinmetzer等（"Serine protease inMbitors(絲氨酸蛋白酶抑制劑rW02012/004678)描述了作為人類纖溶酶和 血漿激膚釋放酶的抑制劑的環狀膚類似物。
[0009] 至今，還沒有小分子的合成血漿激膚釋放酶抑制劑已被批準用于醫學用途。已知 技術中描述的分子具有限制，如在相關酶如化K1、凝血酶和其他絲氨酸蛋白酶方面的較差 選擇性，w及較差的口服可用度。大蛋白血漿激膚釋放酶抑制劑存在過敏性反應的風險，如 對艾卡侖膚化callantide)所報道的。因此，對于選擇性抑制血漿激膚釋放酶、不誘發過敏 反應W及口服可利用的化合物仍存在需求。此外，已知技術中的絕大多數分子具有高度極 性和可離子化脈或脈官能度的特征。眾所周知，運樣的官能度可能局限于腸通透性，且因此 局限于口服可利用性。例如，已由Tamie J.Qiilcote和S址anto Sinha(''ASP-6：34:An Oral Drug Candidate for Diabetic Macula;rEdema(ASP-6：M: -種用于糖尿病黃斑水腫的口服 藥候選）"，ARV0 2012May 6th-May 9th，2012，Fo;rt Lauderdale,Florida,Presentation 2240)報道了，ASP-440( -種節脈），口服可用度較差。還報道了通過生成前藥如ASP-634,可 W改善吸收。然而，公知的是，前藥可能存在若干缺點，例如差的化學穩定性和來自惰性載 體或來自出乎意料的代謝物的潛在毒性。在另一報道中，嗎I噪酷胺被要求作為可能克服與 具有較差或不足的ADME-tox和物理化學性質的藥物相關的問題的化合物保護，但是未提出 或要求保護針對血漿激膚釋放酶的抑制(Griffioen等，"Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegener曰tive dise曰ses(嗎|噪 酷胺衍生物和相關化合物用于治療神經退行性疾病r，W02010，142801)。
[0010] BioCryst Pharmaceuticals Inc .報道了 口服有效的血漿激膚釋放酶抑制劑 BCX4161 的發現（"BCX4161，An Oral Kallikrein Inhibito;r:Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers(BCX4161，一種 口服的激膚釋放酶抑制劑：在健康志愿者中的1期研究的安全性和藥代動力學結果)"， Journal of Allergy and Clinical Immunology，Volume 133, Issue 2，Supplement， February 2014，page AB39和"A Simple，Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma(簡單、靈敏和選擇性的巧光測定用于監測BCX4161在活化的血漿中的血漿激膚釋放 酉每抑審ij活性)"Journal of Allergy and Clinical Immunology，Volume 133, Issue 2， Su卵lement February 2014，page AB40)。然而，人劑量較大，目前W每日Ξ次400mg的劑量 在概念研究的證據中被測試。
[0011] 僅有很少的關于不W脈或脈官能度為特征的血漿激膚釋放酶抑制劑的報道。一個 實例是Brandi等（"N-( (6-amin〇-pyridin-3-yl)