es)第19版(Mack Publishing Company, 1995)中找到。
[0149] 因此，本發明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)的化合物和藥用載 體、稀釋劑或賦形劑。
[0150] 對于病癥如與糖尿病視網膜病和糖尿病黃斑水腫相關的視網膜血管通透性的治 療，本發明的化合物可適于注射到患者眼部區域內的形式，尤其是，W適于玻璃體內注 射的形式施用。設想了適于運樣的用途的制劑將采用本發明的化合物在合適含水媒介物中 的無菌溶液的形式。所述組合物可W在主治醫師監督下施用至患者。
[0151] 本發明的化合物也可W直接施用到血流中、皮下組織中、肌肉中或內部器官中。用 于腸胃外施用的合適方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、銷內、屯、室內、尿道內、胸骨內、煩 內、肌肉內、滑膜內及皮下。用于腸胃外施用的合適裝置包括針頭(包括微針)注射器、無針 頭注射器和輸注技術。
[0152] 腸胃外制劑典型地為水性溶液或油性溶液。在溶液為水性的情況下，賦形劑如糖 (包括但不限于葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等）、鹽、碳水化合物和緩沖劑(優選為3至9的 pH)，但對于一些某些應用，其可能更合適配制為無菌非水溶液或作為干燥形式配制W聯合 合適媒介物如無菌的無熱原水使用。
[0153] 腸胃外制劑可W包括衍生自可降解聚合物的植入物，如聚醋（即，聚乳酸、聚丙交 醋、聚丙交醋-共-乙交醋、聚己內醋、聚徑基下酸醋）、聚原酸醋和聚酸酢。運些制劑可W經 由手術切口施用到皮下組織、肌肉組織內或直接施用到特定器官內。
[0154] 利用對本領域技術人員熟知的標準制藥技術可W容易地完成在無菌條件下腸胃 外制劑的制備，例如，通過冷凍干燥。
[0155] 用于制備腸胃外溶液中的式(I)化合物的溶解度可W通過使用合適配制技術而增 加，如滲入共溶劑和/或溶解度增強劑如表面活性劑、膠束結構和環糊精。
[0156] 在一個實施方案中，本發明的化合物可W經口施用。經口施用可W設及吞咽，W使 所述化合物進入腸胃道，和/或通過含服、經舌或舌下施用，通過運樣化合物直接從口腔進 入血流。
[0157] 適于經口施用的制劑包括固體栓劑、固體微粒、半固體和液體(包括多相或分散系 統）如片劑；容納多個或納米顆粒、液體、乳液或粉末的軟或硬膠囊;錠劑（包括液體填充 的）；巧嚼片;凝膠;快速分散劑型;膜劑(film);胚珠劑(ovules);噴霧劑;和頰貼片/粘膜粘 附貼片。
[0158] 適于經口施用的制劑也可W設計為W立即釋放方式或W速率保持方式遞送本發 明化合物，其中釋放曲線可W延遲、脈沖、受控、持續，或W優化所述化合物的療效的方式延 遲和持續或更改。W速率保持方式遞送化合物的方式在本領域是已知的并且包括可W與所 述化合物一起配制W控制其釋放的緩釋聚合物。
[0159] 速率保持聚合物的實例包括可降解和非可降解聚合物，該聚合物可W通過擴散或 擴散和聚合物磨蝕的組合來釋放所述化合物。速率保持聚合物的實例包括徑丙甲基纖維 素、徑丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、簇甲基纖維素鋼、聚乙締醇、聚乙締化咯燒酬、 黃原膠、聚甲基丙締酸醋、聚環氧乙燒和聚乙二醇。
[0160] 液體(包括多相及分散系統)制劑包括乳劑、溶液劑、糖漿和馳劑。運樣的制劑可W 呈現為軟或硬膠囊(例如，由明膠或徑丙甲基纖維素制成）中的填料，并且典型地包括載體， 例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當的油，W及一種或多種乳化劑和/或懸 浮劑。液體制劑也可W通過例如從藥囊中的固體進行重建而制備。
[0161] 本發明的化合物也可快速溶解、快速崩解劑型施用，如在Liang和化en， Expert Opinion in Therapeutic 化tents(治療專利中的專家意見），2001,11(6) ,981- 986中描述的那些。
[0162] 片劑的配制在陸armaceutical Dosage F'orms :Tablets(藥物劑型：片劑），Vol. 1， Η丄ieberman和L丄achman(Ma;rcel Dekker，化w 化rk，1980)中討論。
[0163] 對于人類患者的施用，本發明化合物的總日劑量典型地在O.Olmg至lOOOmg范圍， 或0.1 mg至250mg，或Img至50mg，運當然取決于給藥方式。
[0164] 總劑量可單個或分開的劑量施用，并且在醫師指示下可W落在本文所給的典 型范圍之外。運些劑量基于體重約60kg至70kg的平均水平的人類受試者。醫師將能夠容易 地確定體重不在此范圍內的受試者，如嬰兒和老人的劑量。
[01化]合成方法
[0166] 本發明化合物可W使用適當的材料根據W下方案和實施例的程序制備，并進一步 W下文所提供的具體實施例加 W舉例說明。此外，通過利用本文所述的步驟，本領域普通技 術人員可W容易地制備屬于本文所要求的本發明范圍內的其他化合物。然而，實施例中所 舉例說明的化合物不被解釋為形成被認為是所述發明的僅有物質。實施例進一步舉例說明 制備本發明化合物的細節。本領域技術人員將容易地理解，W下制備程序的條件和過程的 已知改變可W用來制備運些化合物。
[0167] 本發明化合物可W其藥用鹽的形式分離，如上文之前描述的那些。
[0168] 可能有必要保護在制備本發明化合物中使用的中間體中的反應性官能團（例如， 徑基，氨基，硫徑基或簇基）W避免它們在導致所述化合物形成的反應中不希望的參與。可 W使用常規保護基，例如，由T.W.Greene和P.G.M.Wilts在"Protective groups in organic chemis化化hn Wi 1巧和Sons，第4th版，2006中描述的那些。例如，適于本文使用的常用氨 基保護基是叔下氧基幾基(Boc)，其通過在有機溶劑如二氯甲燒中的酸如Ξ氣乙酸或鹽酸 處理而容易除去。備選地，氨基保護基可W是可通過在氨氣氛下用鈕催化劑氨化除去的節 氧基幾基(Z)，或可W通過仲有機胺如二乙胺或贓晚在有機溶劑中的溶液除去的9-巧基甲 基氧基幾基(Fmoc)。簇基典型地作為醋如如甲基，乙基，芐基或叔下基保護，其可W通過在 堿如氨氧化裡或氨氧化鋼存在下水解而除去。芐基保護基也可W通過在氨氣氛下用鈕催化 劑氨化除去，而叔下基也可W通過Ξ氣乙酸除去。備選地，Ξ氯乙基醋保護基用在乙酸中的 鋒除去。適于本文使用的常用徑基保護基是甲基酸，去保護條件包括在48%含水皿r中回流 1-24小時，或通過用在二氯甲燒中的Ξ漠化棚燒攬拌1-24小時。備選地，在徑基作為芐基酸 保護的情況下，去保護條件包括在氨氣氛下用鈕催化劑氨化。 實施例
[0169] 本發明通過W下非限制性實施例進行說明，其中使用W下縮寫和定義：
[0170]
[0171]
[0172] 除非另有規定，所有反應在氮氣氛下進行。
[0173] 1h NMR譜在Bruker(400MHz)光譜儀上記錄(關于気溶劑并且在室溫下）。
[0174] 使用 LCMS 獲得分子離子，該 LCMS 使用化 romolith Speedrod RP-18e 柱，50x 4.6mm，利用線性梯度 10 % 至90 % 0.1 %HC〇2H/MeCN在0.1 %HCO2H/H2O中，在 13min 內，流速 1.5血/min，或使用Agilent，X-Select，酸性，5-95%MeCN/水，在4min內進行。使用利用電噴 霧電離的T^ermofinnigan Surveyor MSQ質譜儀聯合Thermofinnigan Surveyor LC系統收 集數據。 帕巧]利用來自MDL Information Systems的作為ISIS繪圖包的一部分提供的Autonom 軟件，使用Qiemaxon軟件WIUPAC形式生成化學名稱。
[0176] 在產物通過急驟色譜法純化的情況下，'二氧化娃(silica)'是指用于色譜法的娃 膠，0.035至0.070mm(220至440目）（例如Merck硅膠60)，并且施加的氮氣壓力直至lOp. si加 速柱洗脫。反相制備型HPLC純化使用Waters 2525二元梯度累送洗脫W典型地20mL/min流 速，利用Waters 2996光電二極管陣列檢測器進行。
[0177] 所有溶劑和商購試劑W原樣使用。
[0178] 用于制備W下表中的化合物的通用方法被描述于此:-
[0179] 用于二環氮的烷基化的通用方法
[0180] 在〇°C向在DMF中的氨化鋼（2當量）中加入游離堿(free based)二環胺（1當量)并 將反應攬拌20分鐘，然后加入芐基漠（1.1當量)并將反應在室溫攬拌2-16h。將冷卻的反應 混合物用水巧滅并用化〇Ac(2x)萃取，將合并的有機物用水和鹽水洗涂，干燥(MgS04)并濃 縮并且在需要的情況下進行純化。
[0181] 用伯胺的氯置換的通用程序
[0182] A:將在乙醇中的芳基氯（1當量)和胺（1-5當量)在130°C加熱8-12化。將反應混合 物在真空中濃縮并且在需要的情況下進行純化。
[0183] B:將在正下醇中的芳基氯（1當量)和胺（1-5當量)在130°C加熱8-12化。將反應混 合物在真空中濃縮并且在需要的情況下進行純化。
[0184] C:向在微波管中在無水甲苯中的芳基氯（1當量）中添加胺（1-1.4當量）、BINAP (0.8當量)和叔下醇鋼（1.4當量）。使化流通過反應混合物達5分鐘。最后加入Pd2化曰3(0.3當 量)并將反應攬拌Imin，之后立即置于微波中在170°C達30-90分鐘。將反應混合物濃縮并通 過急驟色譜或反相制備型HPLC純化。
[0185] 用于臘還原的通用方法
[0186] 向在甲醇中的冷卻的臘（1當量)加入六水合氯化儀（II) (0.1當量)和二碳酸二叔 下醋（2當量）。逐份加入棚氨化鋼(7當量似控制氣體放出。將反應混合物在0Γ至室溫攬拌 18小時，其后將MeOH通過蒸發除去。將殘余物溶解在C肥13中，用飽和化肥化、水、鹽水洗涂， 干燥(NasS化)并過濾。將濾液蒸發并且在需要的情況下進行純化。
[0187] 用于Boc去保護的通用方法
[0188] 向Boc保護的芐基胺中添加在二日惡院中的4M HC1并將反應在室溫攬拌l-16h。將溶 劑在真空中除去，得到作為肥1鹽的目標物。
[01例實施例7
[0190] 1-{4-[4-(4-氨基甲基-芐基氨基)-化咯并[3,2-cMi：晚-1-基甲基]-芐基}-m-化 晚-2-酬
[0191]
[0192] A. 1-(4-徑基甲基-芐基)-lH-化晚-2-酬
[0193] 將4-(氯甲基）節醇（5g，31.93mmol)溶解在丙酬（150ml)中，并加入2-徑基化晚 (3.6肖，38.31111111〇1)和碳酸鐘（13.2肖，95.78111111〇1)。將反應混合物在50°(：攬拌3小時。將溶劑 在真空中除去并將殘余物置于氯仿（lOOmL)中。將有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗涂，干 燥(NasS化），過濾并蒸發。將殘余物通過用5%MeOH-DCM進行洗脫的急驟色譜純化，得到白色 固體，其被鑒定為標題化合物(5.4g，25.09mmol，79 %收率）。
[0194] [M+Na] + = 237.8
[0195] B. 1-(4-漠甲基-芐基)-lH-化晚-2-酬
[0196] 將1-(4-?基甲基-芐基）-lH-化晚-2-酬（1邑，4.65111111〇1)溶解在0〔1(751111)中并加 入Ξ漠化憐（2.5g，9.29mmol)。將反應在室溫攬拌3小時。完成后，將反應混合物用CHC13 (75mL)稀釋并用飽和化肥〇3(30血）、水（30血）和鹽水（30mL)洗涂。將有機層干燥(化2S化）， 過濾并蒸發，得到白色固體，其被鑒定為標題化合物，其在不進行進一步純化的情況下使用 (1.05邑，3.78臟〇1，81%收率）。
[0197] [M+扣+ = 277.61 和 279.59
[019引 C. 4-[(lH-化咯并[3,2-c]化晚-4-基氨基)-甲基]-節臘
[0199] 將4-(氨基甲基）節臘.HC1分配在氯仿（50mL)和飽和化肥〇3(10mL)之間，用化2S〇4 干燥，過濾并蒸發，得到4-(氨基甲基）節臘游離堿，為黃色油狀物。向4-(氨基甲基）節臘 (250mg，1.89mmol)中加入在乙醇（ImL)中的4-氯-5-氮雜嗎I噪（289mg，1.89mmol)并將混合 物在130°C加熱35小時，在蒸發時加入最小量的乙醇。將粗殘余物通過用4%至12%Me0H- DCM進行洗脫的急驟色譜純化，得到淺黃色膠狀物，其被鑒定為標題化合物（300mg， 1.21111111〇1，64%收率）。
[0200] [M+W + = 248.7
[0201] 〇.{4-[(1護化咯并[3,2-。]郵晚-4-基氨基)-甲基]-芐基}-氨基甲