酸叔下醋
[0202] 將4- [ (1H-化咯并[3，2-C ]化晚-4-基氨基)-甲基]-節臘(300mg，1.2 Immo 1)溶解在 Me0H(30ml)中并冷卻至0°C。加入六水合氯化儀（II) (29mg，0.12mmol)和二碳酸二叔下醋 (527mg，2.42mmo 1)，用10分鐘接著逐份加入棚氨化鋼(320mg，8.46mmo 1)。將反應混合物在0 。(:至室溫攬拌4小時，其后將MeOH通過蒸發除去。將殘余物溶解在CHC13 (100ml)中，用飽和 化HC03 (30ml)、水(30ml)、鹽水(30ml)洗涂，干燥(Na2S〇4)，過濾并蒸發。將粗殘余物通過用 12%Me0H-DCM進行洗脫的急驟色譜純化，得到灰白色固體，其被鑒定為標題化合物（180mg， 0.51111111〇1，42%收率）。
[0203] [M+W + = 352.8
[0204] E.[4-({1-[4-(2-氧代-2H-郵晚-1-基甲基）-芐基]-1H-郵咯并[3,2-c]化晚-4-基 氨基}-甲基)-芐基]-氨基甲酸叔下醋
[0205] 將{4-[(lH-化咯并[3,2-c]化晚-4-基氨基）-甲基]-芐基}-氨基甲酸叔下醋 (70mg，0.20mmo 1)溶解在無水DMF(7血）中，置于氮下并冷卻至0°C。加入化H(60%，在礦物油 中，16mg，0.40mmol)，使反應溫熱至室溫并在室溫攬拌15min。在此期間，溶液從淺黃色變成 深紅色/澄色。然后將反應混合物冷卻至〇°C并逐滴加入在DMF(3mL)中的1-(4-漠甲基-節 基)-lH-化晚-2-酬(66mg，0.24mmol)，然后使其溫熱至室溫并在室溫攬拌3小時。將反應混 合物用水巧滅并用乙酸乙醋（50mL)稀釋。將有機層用飽和化HO)3(20mL)、水（3x 20mL)、鹽 7jC(20mL)洗涂，干燥(Na2S〇4)，并在真空下蒸發。將粗物質通過用8%Me0H-DCM進行洗脫的急 驟色譜純化，得到淺黃色膠狀物，其被鑒定為標題化合物(40111肖，0.073111111〇1，37%收率）。
[0206] [M+扣+ = 550.0
[0207] F. l-{4-[4-(4-氨基甲基-芐基氨基）-化咯并[3,2-cM晚-1-基甲基]-芐基}- 1H-化晚-2-酬
[020引將[4-({1-[4-(2-氧代-2H-化晚-1-基甲基)-芐基]-1H-化咯并[3,2-c]化晚-4-基 氨基}-甲基)-芐基]-氨基甲酸叔下醋(40mg，0.07mmol)溶解在MeOH(lml)中并用在二日惡燒 (4ml)中的4N HC1處理。在室溫Ξ小時后，將溶劑在真空中除去荊尋殘余物與甲苯（10ml)共 沸。將粗反應混合物通過制備型HPLC純化，得到灰白色固體，其被鑒定為標題化合物，為二 Ξ 氣乙酸鹽(24111邑，0.035111111〇1，49%收率）。
[0209] [M+W + = 449.8
[0^0] NMR(d6-DMS0)δ4.03(2H，d，J = 5.細z)，4.76(2H，d，J = 6.2Hz)，5.05(2H，s)，5.48 (2H，s)，6.21-6.24(lH，m)，6.38(lH，d，J = 8.9Hz)，7.12(lH，d，J = 3.2Hz)，7.21-7.28(5H， m)，7.39-7.46(5H，m)，7.53(lH，t，J = 6.2Hz)，7.64(lH，d，J = 3.3Hz)，7.77(lH，dd，J = 6.6， 1.7Hz)，8.17(3H，s)，9.39(lH，d，J = 5.8Hz)，12.63(lH，d，J = 5.0Hz)ppm.
[0211] 實施例10 國]α-氨基-異哇嘟-6-基甲基)-{8-[4-(4-甲基-化挫-1-基甲基)-芐基]-7,8-二氨- 6H-喀晚并[5，4-b ] [ 1，4 ]噓廢-4-基}-胺
[0213]
[0214] A. 2-((E)-2-二甲基氨基義締基)-對苯二臘醋
[0215] 將甲基對苯二臘（1.42g，9.99mmol)和化 edereck 試劑(3.48g，19.98mmol)溶解在 DMF(15mL)中。將反應混合物在75°C在氮氣下加熱72小時，之后在真空中除去溶劑。與 Pet.Ether-起研磨得到亮黃色固體，鑒定為2-(化)-2-二甲基氨基-乙締基)-對苯二臘醋 (1.88g，0.95mmol ,95% )。
[0^6]咕醒 R(CD30D)S :3.20(細，S) ,5.34( lH，d，J= 13.4Hz ),7.21 (lH，dd，J = 8.0Hz， 1.4Hz)，7.9(lH，d，13.4Hz)，7.61(lH，d，J = 8.0Hz)，7.94(lH，d，J = 1.2Hz)
[0217] B. 1-氨基-2-(2,4-二甲氧基-芐基）-1,2-二氨-異哇嘟-6-甲臘
[0218] 將2-(化)-2-二甲基氨基-乙締基)-對苯二臘醋（1.85g，9.38mmol)溶解在1,3-二 甲基-3,4,5,6-四氨-2 (1H)-喀晚酬（5mL)中并加入2,4-二甲氧基芐基胺（2.35g， 14.07mmol)。將反應混合物在75°C在氮氣下加熱。3小時后，將反應混合物冷卻并加入二乙 酸/口6*.6*}16^15:85)。將黃色固體濾出，在真空中干燥，并鑒定為1-氨基-2-(2,4-二甲氧 基-芐基)-1,2-二氨-異哇嘟-6-甲臘(2.65g，8.38mmol，89%)。
[0219] [M+H] + = 320.0
[0220] 1h NMR(CD3〇D)S:3.85(3H，s)，3.92(3H，s)，5.02(2H，s)，6.39(lH，d，J = 7.4Hz)， 6.57(lH，dd，J=8.4Hz，2.4Hz)，6.66(lH，d，2.4Hz)，7.18(lH，d，8.4Hz)，7.24(lH，d， 7.4Hz) ,7.72(lH，dd，J = 8.5Hz，1.4Hz) ,7.93(lH，s) ,8.45(lH，d，J = 8.甜z) c. 1-氨基-異哇嘟-6-甲臘
[0222] 將1-氨基-2-(2,4-二甲氧基-芐基)-1，2-二氨-異哇嘟-6-甲臘（1.6g，5. Ommol)溶 解在茵香酸（17mL)和Ξ氣乙酸(20mL)中。將反應混合物在105°C在氮氣下加熱12小時，之后 將反應混合物冷卻，加入二乙酸/Pet.Ether(3:7)，將所得的固體濾出，在真空中干燥，并鑒 定為1-氨基-異哇嘟-6-甲臘(770mg，4.54mmol，91%)。
[0223] [M+扣+ = 170.0
[0224] 1h NMR(CD30D)S:7.23-7.25(lH，d，J = 6.9Hz) ,7.65(lH，d，J = 6.8Hz) ,8.11( 1H， dd，J = 8.7Hz，1.6Hz)，8.33(lH，s)，8.45(lH，d，J = 8.7Hz).
[0225] D.(l-氨基-異哇嘟-6-基甲基)-氨基甲酸叔下醋
[0226] 將1-氨基-異哇嘟-6-甲臘(200mg，1.18mmo 1)溶解在甲醇(20mL)中。將該溶液冷卻 至0°C。加入六水合氯化儀（II) (28mg，0.12mmo 1)和二碳酸二叔下醋巧16g，2.36mmo 1)，接著 逐份加入棚氨化鋼(313g，8.22mmol)。將反應混合物在0°C至室溫攬拌3天。將MeOH通過蒸發 除去。將殘余物溶解在CHCl3(70血）中，用飽和化肥化（lx30mL)、水（lx30mL)、鹽水（1x30血） 洗涂，干燥(化2S化)并在真空中蒸發，得到黃色油狀物，鑒定為（1-氨基-異哇嘟-6-基甲基)- 氨基甲酸叔下醋（11〇111邑，0.41111]1〇1，34%)。
[0227] [M+扣+ = 274.1.
[02巧]E. 6-氨基甲基-異哇嘟-1-基胺鹽酸鹽
[0229] 將（1-氨基-異哇嘟-6-基甲基)-氨基甲酸叔下醋（110mg，0.40mmol)溶解于在二曝 燒(40mL)中的4M HC1中。在室溫18小時后，在真空中除去溶劑，得到淡褐色固體，鑒定為6- 氨基甲基-異哇嘟-1-基胺鹽酸鹽(67mg，0.39mmol，96 % )。
[0230] [M+W + = 174.3
[023。 F. (4-((4-甲基-IH-化挫-1-基）甲基)苯基）甲醇
[0232] 在化下向圓底燒瓶中加入：（4-(氯甲基）苯基）甲醇α0.04g，60.9mmol)，4-甲基- lH-化挫（5.05ml，60.9mmol)和無水MeCN(100血）。接著，加入碳酸鐘(9.26g，67.0mmol)并將 白色懸浮液加熱至60°C達1她。將揮發物在真空中除去。將殘余物分配在化OAc(lOOmL)和水 (150mL)之間。將水層用1N HC1中和至抑7并用化0Ac(2x 100血)萃取。將合并的有機層用 水（lOOmL)、鹽水（50mL)洗涂然后干燥(MgS化），過濾并在真空中濃縮。將粗產物通過色譜 (10-80%Et0Ac，在異己燒中）純化，得到（4-((4-甲基-1H-化挫-1-基）甲基）苯基）甲醇 (2.9邑，14.05111111〇1，23.07%收率），為自由流動的油狀物，其在靜置后固化。
[0233] [M+W + = 203.2
[0234] G. 1-(4-(漠甲基)芐基)-4-甲基-1H-化挫
[0235] 在的下向燒瓶中加入：（4-((4-甲基-1H-化挫-1-基）甲基）苯基）甲醇（250mg， 1.236mmol)，Ξ苯基麟（373mg，1.421mmol)和無水DCM(5. OmL)。在冰浴中冷卻，之后加入全 漠甲燒(451111邑，1.360111111〇1)。在室溫攬拌化。在真空中濃縮并通過柱色譜(0-20%化04(3，在 異己燒中）純化，得到1-(4-(漠甲基）芐基）-4-甲基-1H-化挫（0.33邑，1.182111111〇1，96%收 率），為油狀物，其在靜置后固化為白色固體。
[0236] [M+扣+ = 265.1/267.1
[0237] H. 2-[(6-氯-5-甲氧基-4-喀晚基)氨基]-乙醇
[023引向4,6-二氯-5-甲氧基喀晚α.00g，5.59mmol)在二囉婉（15血）中的溶液中加入2- 氨基乙醇（348mg，5.70mmol)和碳酸鐘(926mg，6.70mmol)。將反應在125°C回流。完成后，將 反應混合物冷卻至室溫，將所得的懸浮液過濾并將濾液在真空中濃縮。過濾的固體和獲自 濾液濃縮的固體都被鑒定為標題化合物，并且將其合并，得到1.2g(5.89mmol，定量收率)的 標題化合物。
[0239] [M+W + = 203.9
[0240] I. 4-氯-7,8-二氨-6H-喀晚并[5,4-6][1，4]囉嗦
[0241] 將2-[(6-氯-5-甲氧基-4-喀晚基)氨基]-乙醇（1.2邑，5.89111111〇1)溶解在^漠化棚 的溶液（1.0M，在DCM中，40mL)中并將所得的反應加熱至回流并攬拌3小時。將反應混合物冷 卻至室溫，用冰水(30ml)處理并用化0Ac(3x50ml)萃取。將有機層干燥(MgS化），過濾并在真 空中濃縮，得到標題化合物，為皿r鹽(0.96g，3.8Immo 1，65 %收率）。
[0242] [M+扣+ =172.0
[0243] J. 4-氯-8-[4-(4-甲基-化挫-1-基甲基)-芐基]-7,8-二氨-6H-喀晚并[5,4-b] [1，4]囉嗦
[0244] 將4-氯-7，8-二氨-6H-喀晚并[5，4-b] [ 1，4]囑嗦（109mg，0.64mmol)溶解在DMF (2ml)中，向其中加入二異丙基乙胺(332化，1.91臟〇1)接著加入1-(4-(漠甲基)芐基)-4-甲 基-1H-化挫（168mg，0.64mmol)。將反應在室溫攬拌過夜。將反應混合物用C肥l3(40ml)稀釋 并相繼用水(5x40ml)和鹽水(40ml)洗涂。將有機層干燥(MgS化），過濾并濃縮，得到黃色固 體。將粗物質通過急驟色譜(8%Me0H/DCM-10%Me0H/DCM/l%NH40H)純化。將含標題化合物 的級分濃縮，得到標題化合物，為淺黃色油狀物(119111肖，0.33111111〇1，52.6%收率）。
[0245] LCMS:355.9@6.29 分鐘
[0246] 1h NMR:(CDCl3)2.10(3H，s)，4.29(2H，t，J = 9.4Hz)，4.64(2H，br.s)，5.21(2H，s)， 5.25(2H，s)，7.19(2H，d，J = 8.1Hz)，7.26(lH，br.s)，7.34-7.37(2H，m)，7.69(2H，d，J = 7.9Hz).
[0247] κ.α-氨基-異哇嘟-6-基甲基)-{8-[4-(4-甲基-化挫-1-基甲基)-芐基]-7,8-二