methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein(作為血漿激膚釋放酶的抑制劑的N-((6-氨基-化晚- 3-基）甲基)-雜芳基-甲酯胺"W02012/017020)，其描述了 W氨基-化晚官能度為特征的化合 物。在相對高的30mg/kg和1 OOmg/kg的劑量，證實了在大鼠模型中的口服功效，但是沒有報 道藥代動力學特性。因此，還不清楚運樣的化合物是否將對于臨床進行提供足夠的口服可 用度或功效。其他實例有化andl等（"Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors(氨基化晚衍生物作為血漿激膚釋放酶抑制劑rW02013/ll 1107)和Flohr等 ("5-membered heteroaryl carboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors(5元雜芳基甲酯胺衍生物作為血漿激膚釋放酶抑制劑rW02013/111108)。然 而，運些文獻都沒有報道任何體內數據，并且因此還不知曉運樣的化合物是否將為臨床發 展提供足夠的口服可用度或功效。
[0012] 因此，對于開發將具有治療寬范圍的病癥尤其是治療與糖尿病視網膜病和糖尿病 黃斑水腫相關的視網膜血管通透性的用途的新型血漿激膚釋放酶抑制劑，仍存在需要。優 選的化合物將具有良好的藥代動力學特性，尤其是將適合作為用于口服遞送的藥物。
[oou] 發明概述
[0014] 本發明設及作為血漿激膚釋放酶的抑制劑的一系列二環衍生物。運些化合物潛在 地可用于治療受損視敏度（impaired visual acuity),糖尿病視網膜病（diabetic retinopathy)，黃斑水腫(macular edema)，遺傳性血管性水腫化ereditary angioedema)， 糖尿病（diabetes)，膜腺炎（pancreatitis)，腦出血（cerebral haemorrhage)，腎病 (nephropathy)，屯、肌病（cardiomyopathy)，神經病（neuropathy)，炎性腸病（inflammatoiy bowel disease)，關節炎(a;rt虹itis)，炎癥（inflammation)，感染性休克（septic shock)， 低血壓化ypotension)，癌癥（cancer),成人呼吸窘迫綜合征（adult respiratoiT distress syndrome)，彌散;性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation)， 屯、肺旁路手術（cardiopulmonaiT bypass surgery)和外科手術后出血（bleeding from post operative surgery)。本發明還設及所述抑制劑的藥物組合物、所述組合物作為治療 劑的用途、W及使用運些組合物的治療方法。
[0015] -種式(I)的化合物，
[0016]
[0017] 其中
[001引 W選自CH和N;
[0019] X選自 CH、CH2-CH2、CH=CH、財口NH;
[0020] Y選自 CH2、CH、N、NH和 0;
[0021] 其中X和Y之間的鍵廣是飽和的、不飽和的或芳族的；
[0022] B選自
[0023] i)式II的基團
[0024]
[0025] 和
[00%] ii)稠合的6,5-或6,6-雜芳族二環化eteroaromatic bicylcic ring)，所述雜芳 族二環含有N和任選的一個或兩個獨立地選自N、0和S的另外的雜原子，所述雜芳族二環任 選地被選自W下各項的取代基一、二或Ξ取代:烷基、烷氧基、0H、面素 、CN、C00R8、C0NR8R9、 肌和NR8R9;
[0027] P是 Η并且 Q 是-C(R20) (R21)畑2，或 P是-C(R20) (R21 )N出并且 Q是H;
[002引 U和V獨立地選自C和N，使得含有U和V的芳族環是苯基、化晚或化嗦；
[0029] 當U是N時，R1不存在；
[0030] 當V是N時，R2不存在；
[0031] 或者，當存在時，R1和R2獨立地選自H、烷基、烷氧基、CN、面素和CF3;
[0032] R3選自H、烷基、烷氧基、CN、面素和CF3;
[003；3 ] A選自-(C出)0-9-雜芳基和-(C出）0-9-芳基；
[0034] R8和R9獨立地選自Η和烷基；
[0035] R20和R21獨立地選自Η和烷基，或者可W-起形成環烷基環或環酸（cyclic ether)；
[0036] 烷基是具有多至10個碳原子(Ci-Ci日）的直鏈飽和控(基團）或3至10個碳原子(C3- Cio)的支鏈飽和控(基團）;烷基可W任選地被1個或2個獨立地選自W下各項的取代基取代： (C 廣C6)烷氧基、0H、CN、C的、C00R10、C0NR10R11、氣和 NR10R11;
[0037] 環烷基是3至7個碳原子的單環飽和控；
[0038] 環酸是4至7個碳原子的單環飽和控，其中環碳中的一個被氧原子替代；
[00例烷氧基是1至6個碳原子(&-C6)的直鏈0-連接的控(基團）或3至6個碳原子(C3-C6) 的支鏈0-連接的控(基團）；烷氧基可W任選地被1個或2個獨立地選自W下各項的取代基取 代:0H、CN、CF3、C00R10、C0NR10R11、氣和NR10R11;
[0040] 芳基是苯基、聯苯基(biphenyl)或糞基；芳基可W任選地被1、2或3個獨立地選自 W下各項的取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲一氧基（methylenedioxy)、亞乙一氧基 (ethylenedioxy)、OH、面素、CN、嗎嘟基、贓晚基、雜芳基、-(C出）0-3-0-雜芳基、芳基b、-0-芳 基b、-(CH2)i-3-芳基b、-(CH2)i-3-雜芳基、-C00R10、-C0NR10R11、-(CH2)i-3-NR14R15、CF3 和- NR10R11；
[0041] 芳基b是苯基、聯苯基或糞基，其可W任選地被1、2或3個獨立地選自W下各項的取 代基取代：烷基、烷氧基、0H、面素、CN、嗎嘟基、贓晚基、-C00R10、-C0NR10R11、CF3和 NR10R11；
[0042] 雜芳基是5、6、9或10元單環或二環芳族環，所述單環或二環芳族環在可能的情況 下含有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S和0的環成員；雜芳基可W任選地被1、2或3個獨立地選 自W下各項的取代基取代:烷基、烷氧基、0H、面素、CN、芳基、嗎嘟基、贓晚基、-(C此)1-3-芳 基、雜芳基 b、-C00R10、-C0NR10Rll、C的和-NR10Rll;
[0043] 雜芳基b是5、6、9或10元單環或二環芳族環(aromatic ring)，所述單環或二環芳 族環在可能的情況下含有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S和0的環成員；其中雜芳基b可W任 選地被1、2或3個獨立地選自W下各項的取代基取代:烷基、烷氧基、0H、面素、CN、嗎嘟基、贓 晚基、芳基、-(C 出)1-3-芳基、-C00R10、-C0NR10R11、CF3和NR10R11;
[0044] R10和R11獨立地選自Η和烷基;或者R10和R11與它們所連接的氮一起形成4、5、6或 7元雜環，所述雜環可W是飽和的或者是具有1或2個雙鍵的不飽和的；
[0045] R14和R15獨立地選自烷基、芳基b和雜芳基b;或者R14和R15與它們所連接的氮一起 形成4、5、6或7元雜環，所述雜環可W是飽和的或者是具有1或2個雙鍵的不飽和的，并且任 選地可W被氧代(氧代基，0X0 )取代；
[0046] 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括對映異構體、非對映異構體及其外消 旋及非外消旋混合物）、藥用鹽和溶劑化物。
[0047] 在另一方面，本發明提供如本文所定義的式(I)化合物的前藥，或其藥用鹽。
[0048] 在另一方面，本發明提供如本文所定義的式（I)化合物的N-氧化物，或其前藥或藥 用鹽。
[0049] 應理解，本發明的某些化合物可溶劑化例如水化的形式W及非溶劑化的形式 存在。應理解，本發明涵蓋所有運樣的溶劑化的形式。
[0050] 在一個方面，本發明包括式I的化合物的子集，
[0化1 ]
[0化2] 其中 [005；3] W選自 CH和 N;
[0054] X選自 CH、CH2-CH2 和N;
[0化5] Y選自CH、財口 0;
[0056] 其中X和Y之間的鍵("=-")是飽和的、不飽和的或芳族的；
[0057] 其中A和B是如W上前面所定義的；
[0058] 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括對映異構體、非對映異構體及其外消 旋及非外消旋混合物）、藥用鹽和溶劑化物。
[0059] 在一個方面，本發明包括式I的化合物的子集，
[0060]
[0061 ] 其中
[0062] W選自 CH和 N;
[0063] X選自CH和C出-C出；
[0064] Υ選自 CH和 0;
[0065] 其中X和Υ之間的鍵是飽和的、不飽和的或芳族的；
[0066] 其中A和Β是如W上前面所定義的；
[0067] 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括對映異構體、非對映異構體及其外消 旋及非外消旋混合物）、藥用鹽和溶劑化物。
[0068] 在一個方面，本發明包括式I的化合物的子集，其如式(III)所定義，
[0069]
[0070] 其中A和B是如W上前面所定義的；
[0071] 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括對映異構體、非對映異構體及其外消 旋及非外消旋混合物）、藥用鹽和溶劑化物。
[0072] 在一個方面，本發明包括式I的化合物的子集，其如式(IV)所定義，
[0073]
[0074] 其中A和B是如W上前面所定義的；
[0075] 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括對映異構體、非對映異構體及其外消 旋及非外消旋混合物）、藥用鹽和溶劑化物。
[0076] 本發明還包括W下方面及其組合：
[0077] 式（I)、式（III)或式（IV)的化合物，其中，A選自-(C出)日-9-雜芳基和-(C出)日-9-芳 基，其中雜芳基和芳基是如W上根據式(I)所定義的。
[0078] 式（I)、式（III)或式（IV)的化合物，其中，A選自被苯基取代的雜芳基；和被雜芳 基、-(C出)1-3-雜芳基和-(C出)i-3-NR14R15取代的-(C出)〇-3苯基;其中雜芳基、R14和R15是如 W上根據式(I)所定義的。
[0079] 優選的是式（I)、式（III)或式（IV)的化合物，其中，A選自-(CH2)o-3苯基、
[0080] 最優選的是式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中，A選自：
[0081]
[0082] 式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中，B選自：
[0083] i)式II的基團
[0084]
[0085] 和
[0086] i i)稠合的6，5-或6，6-雜芳族二環，所述雜芳族二環含有N和任選的一個或兩個獨 立地選自N、0和S的另外的雜原子，所述雜芳族二環任選地被選自W下各項的取代基一、二 或Ξ取代:烷基、烷氧基、0H、面素、CN、C00R8、C0NR8R9、C的和NR8R9;
[0087] 其中31、1?2、1?、1?8、1?9、？、9、1]、￥、烷基和烷氧基是如^上根據式（1)所定義的。
[008引式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中，B選自：
[0089] i)式Ila的基團
[0090]
[0091] 其中R1選自Η和烷基，R2是Η，R3選自Η和烷基，并且P是-C出畑2;和
[0092] i i)稠合的6，5-或6，6-雜芳族二環，所述雜芳族二環含有N和任選的一個或兩個獨 立地選自N和0的另外的雜原子，所述雜芳族二環任選地被選自W下各項的取代基一或二取 代:烷基、烷氧基、0H、面素、CN、C的和NR8R9;
[0093] 其中烷基、烷氧基、R8和R9是如W上根據式（I)所定義的。
[0094] 式(I)或式(III)的化合物，其中，B是式Ila的基團，
[0095]
[0096] 其中R1選自Η和烷基，R2是Η，R3選自Η和烷基，并且P是-C此畑2;其中烷基是如W上 根據式(I)所定義的。
[0097] 式(I)、式(III)或式（IV)的化合物