，其中，Β選自任選取代的異哇嘟基，其中所述任 選的取代基選自烷基、烷氧基、0Η和NR8R9;和任選取代的1Η-化咯并[2，3-b ]化晚，其中所述 任選的取代基選自烷基、烷氧基、0H、F、C1、CN、C00R8、C0NR8R9、CF3;其中R8和R9獨立地選自 Η和烷基，并且烷基和烷氧基是如W上根據式(I)所定義的。
[0098] 式(I)、式(III)或式（IV)的化合物，其中，Β選自任選取代的異哇嘟基，其中所述任 選的取代基是Ν肥;和1Η-化咯并[2，3-b ]化晚。
[0099] 在一個方面，本發明包括選自W下各項的化合物：
[0100] 6-{[1-(2-苯基-嚷挫-4-基甲基）-lH-化咯并[3,2-c]化晚-4-基氨基]-甲基}-異 哇嘟-1-基胺；
[0101] 6-[(1-芐基-1H-化咯并[3,2-c]化晚-4-基氨基)-甲基]-異哇嘟-1-基胺；
[0102] l-(4-{4-[(lH-化咯并[2,3-b]化晚-5-基甲基)-氨基]-化咯并[3,2-c]化晚-1-基 甲基}-芐基)-lH-化晚-2-酬；
[0103] [1-(2-苯基-嚷挫-4-基甲基)-1護化咯并[3,2-(：]化晚-4-基]-(1護化咯并[2,3- b ] [I比晚-5-基甲基)-胺；
[0104] (4-氨基甲基-芐基)-[1-(4-苯基-下基)-lH-化咯并[3,2-c]化晚-4-基]-胺；
[0105] (4-氨基甲基-2-甲基-芐基)-[1-(2-苯基-嚷挫-4-基甲基)-lH-化咯并[3,2-c]化 晚-4-基]-胺；
[0106] 1-{4-[4-(4-氨基甲基-芐基氨基)-化咯并[3,2-c]化晚-1-基甲基]-芐基}-lH-化 晚-2-酬；
[0107] i-{4-[4-(4-氨基甲基-2-甲基-芐基氨基）-化咯并[3,2-c]化晚-1-基甲基]-節 基}-lH-化晚-2-酬；
[010引 （4-氨基甲基-芐基苯基-嚷挫-4-基甲基）-lH-化咯并[3,2-c]化晚-4- 基]-胺；
[0109] (1-氨基-異哇嘟-6-基甲基)-{8-[4-(4-甲基-化挫-1-基甲基)-芐基]-7,8-二氨- 6H-喀晚并[5，4-b ] [ 1，4 ]日惡嗦-4-基}-胺；
[0110] 及其藥用鹽和溶劑化物。
[0111] 治療應用
[0112] 如前面提及的，本發明的化合物是有效的血漿激膚釋放酶抑制劑。因此它們可用 于治療血漿激膚釋放酶的過度活性是誘發因素的疾病病癥。
[0113] 因此，本發明提供式(I)的化合物，其用于藥品(medicine)。
[0114] 本發明還提供式（I)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防其 中設及血漿激膚釋放酶活性的疾病或病癥。
[0115] 本發明還提供式（I)的化合物，其用于治療或預防其中設及血漿激膚釋放酶活性 的疾病或病癥。
[0116] 本發明還提供一種治療其中設及血漿激膚釋放酶活性的疾病或病癥的方法，所述 方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的式(I)的化合物。
[0117] 在一個方面，其中設及血漿激膚釋放酶活性的疾病或病癥包括受損視敏度 (impaired visual a州ity)、糖尿病視網膜病（diabetic retinopathy)、糖尿病黃斑水腫 (diabetic macular edema)、遺傳性血管性水腫化ereditary angioedema)、糖尿病 (diabetes)、膜腺炎（pancreatitis)、腦出血（cerebral haemorrhage)、腎病 (nephropathy)、屯、肌病（cardiomyopathy)、神經病（neuropathy)、炎性腸病（inf lammatoiy bowel disease)、關節炎(a;rt虹itis)、炎癥（inflammation)、感染性休克（septic shock)、 低血壓化ypotension)、癌癥（cancer)、成人呼吸窘迫綜合征（adult respiratoiT distress syndrome)、彌散;性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation)、 屯、肺旁路手術（cardiopulmonaiT bypass surgery)和外科手術后出血（bleeding from post operative surgery)〇
[0118] 在另一個方面，所述其中設及血漿激膚釋放酶活性的疾病或病癥是與糖尿病視網 膜病和糖尿病黃斑水腫相關的視網膜血管通透性。
[0119] 聯合療法
[0120] 本發明的化合物可W聯合其他治療劑施用。合適的聯合療法包括式（I)化合物聯 合一種或多種藥劑，所述藥劑選自：抑制血小板衍生生長因子(PDGF)的試劑，內皮生長因子 (VEGF)，整聯蛋白巧m，類固醇，抑制血漿激膚釋放酶的其他試劑W及其他的炎癥抑制劑。 可與本發明化合物聯合的治療劑的具體實例包括在EP2281885A中和由S.化tel在Retina， 2009化n;29(6Suppl) :S45-8中公開的那些。
[0121] 當采用組合療法時，本發明化合物和所述組合藥劑可W存在于相同或不同的藥物 組合物中，并且可W單獨地、順序地或同時地施用。
[0122] 另一方面，本發明的化合物可W聯合視網膜的激光治療給藥。激光療法與用于糖 尿病黃斑水腫治療的VEGF的抑制劑的玻璃體內注射的組合是已知的化Iman M，Aiello L， Beck R，等"Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema(評價用于 糖尿病黃斑水腫的雷珠單抗加瞬時或延遲激光或者去炎松加瞬時激光的隨機化試驗Γ .Ophthalmology.2010年4月 27 日）。
[0123]
[0124] 術語"烷基"包括飽和控基，其包括：
[01劇-至多10個碳原子他-Cl日），或至多6個碳原子(C廣C6)，或至多4個碳原子(&-C4)的 直鏈基團。運樣的烷基的實例包括但不限于C廣甲基、C2-乙基、C3-丙基和C廣正下基。
[0126] -3至10個碳原子(C3-C10)，或至多7個碳原子(C3-C7)，或至多4個碳原子(C3-C4)的 支鏈基團。運樣的烷基的實例包括但不限于C3-異丙基、C4-仲下基、C4-異下基、C4-叔下基和 C5-新戊基。
[0127] 各自任選地如上所述被取代。
[0128] 環烷基是3至7個碳原子的單環飽和控;其中環烷基可W任選地被選自烷基、燒氧 基和NR10R11的取代基取代;其中R10和R11獨立地選自Η和烷基，或者R10和R11與它們所連 接的氮一起形成4、5、6或7元雜環，所述雜環可W是飽和的或者是具有1或2個雙鍵的不飽和 的。環烷基可W含有3至7個碳原子或3至6個碳原子或3至5個碳原子或3至4個碳原子。合適 的單環環烷基的實例包括環丙基、環下基、環戊基、環己基和環庚基。
[0129] 術語"烷氧基"包括0-連接的控基，其包括：
[0130] -1至6個碳原子(打-抗），或1至4個碳原子(&-C4)的直鏈基團。運樣的烷氧基的實 例包括但不限于C廣甲氧基、C2-乙氧基、C3-正丙氧基和C廣正下氧基。
[0131] -3至6個碳原子(C3-C6)，或3至4個碳原子(C3-C4)的支鏈基團。運樣的烷氧基的實 例包括但不限于C3-異丙氧基及C4-仲下氧基和叔下氧基。
[0132] 各自任選地如上所述被取代。
[0133] 除非另有說明，面素選自Cl、F、Br和I。
[0134] 芳基如上所定義。典型地，芳基將任選地被1、2或3個取代基取代。任選的取代基選 自上述的那些。合適的芳基的實例包括苯基和糞基(各自任選地如上所述被取代）。優選地， 芳基選自苯基、取代的苯基(如上所述被取代)和糞基。
[0135] 雜芳基如上所定義。合適的雜芳基的實例包括嚷吩基，巧喃基，化咯基，化挫基，咪 挫基，囉挫基，異囉挫基，嚷挫基，異嚷挫基，立挫基，啜二挫基，嚷二挫基，四挫基，化晚基， 化嗦基，喀晚基，化嗦基，嗎I噪基，苯并咪挫基，苯并Ξ挫基，哇嘟基和異哇嘟基(任選地如上 所述被取代）。優選地，雜芳基選自化晚基、苯并嚷挫、嗎I噪、N-甲基嗎I噪、嚷挫、取代的嚷挫、 嚷吩基、巧喃基、化嗦、化挫和取代的化挫;其中取代基如上所述。
[0136] 術語"N-連接的"，如在"N-連接的雜環烷基"中，是指雜環烷基經由環氮原子連接 至該分子的剩余部分。
[0137] 術語"0-連接的"，如在"0-連接的控基"中，是指所述控基經由氧原子連接至該分 子的剩余部分。
[0138] 在基團如-C00R*中，表示該取代基與分子的剩余部分的連接點。
[0139] "藥用鹽"是指生理學或毒理學上可耐受的鹽，并且在合適時包括藥用堿加成鹽和 藥用酸加成鹽。例如（i)在本發明化合物含有一個或多個酸性基團（例如，簇基）的情況下， 可形成的藥用堿加成鹽包括鋼鹽、鐘鹽、巧鹽、儀鹽和錠鹽或與有機胺（如二乙胺、N-甲基- 葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸（例如，賴氨酸））的鹽等；（ii)在本發明化合物含有堿性基團 (如，氨基）的情況下，可形成的藥用酸加成鹽包括氨氯酸鹽、氨漠酸鹽、硫酸鹽、憐酸鹽、乙 酸鹽、巧樣酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲橫酸鹽、班巧酸鹽、草酸鹽、憐酸鹽、乙橫酸鹽 (esylate)、甲苯橫酸鹽、苯橫酸鹽、糞二橫酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、延胡索酸鹽、馬尿酸 鹽化ippurate)、精腦酸鹽（cam地orate)、l-?基-2-糞甲酸鹽（xinafoate)、對乙酷氨基苯 甲酸鹽(p-ace化midobenzoate)、二徑基苯甲酸鹽、徑基糞甲酸鹽、班巧酸鹽、抗壞血酸鹽、 油酸鹽、硫酸氨鹽等。
[0140] 也可W形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半巧鹽。
[0141 ]對于合適鹽的綜述，參見Stahl和Wermuth的"Handbook of 化armaceutical Salts :P;rope;rties，Selection and Use(藥用鹽手冊：性質、選擇和使用）"（Wiley-VCH， Weinheim，德國，2002)。
[0142] "前藥"是指在體內通過代謝方式(例如，通過水解、還原或氧化)而可轉化成本發 明化合物的化合物。用于形成前藥的合適基團描述于'The Practice of Medicinal Qiemistry(醫藥化學實踐）jnd Ed.pp561-585(2003)和F. J.LeinweberiDrug Metab.Res.， 1987,18,379。
[0143] 本發明的化合物可W非溶劑化和溶劑化的形式存在。術語/溶劑化物/在本文中用 來描述包含本發明化合物和化學計量的一種或多種藥用溶劑分子(例如，乙醇)的分子復合 物。當溶劑為水時，采用術語/水合物/。
[0144] 在本發明化合物W-種或多種幾何、光學、對映體、非對映異構體和互變異構形式 存在的情況下，其包括但不限于順式和反式形式、E-和Z-形式、R-，S-及內消旋(meso)形式、 酬-及締醇-形式。除非另有說明，提及的特定化合物包括所有運樣的異構形式，包括其外消 旋及其他混合物。在適合的情況下，運樣的異構體通過應用或改編已知的方法(例如，色譜 技術和重結晶技術)而從它們的混合物中分離出來。在合適情況下，運樣的異構體可應用或 改編已知的方法(例如不對稱合成)而制得。
[0145] 在本發明的上下文中，本文中提及的"治療"包括對治愈性、減輕(pal 1 iative)和 預防性治療的提及。
[0146] 通用方法
[0147] 式(I)的化合物應對其生物醫藥特性加 W評估，如溶解度及溶液穩定性(橫跨抑)、 滲透性等，W便選擇用于治療所提議適應證的最適劑型和施用途徑。運些化合物可單獨施 用，或與一種或多種本發明的其他化合組合施用，或與一種或多種其他藥物組合(或作為它 們的任意組合)施用。通常，運些化合物作為與一或多種藥用賦形劑聯合的制劑施用。術語 '賦形劑'在本文中用來描述不同于本發明的化合物的任何成分，其可W對所述制劑賦予功 能性（即，藥物釋放速率控制)和/或非功能性（即，加工助劑或稀釋劑）。賦形劑的選擇很大 程度上取決于諸如具體給藥方式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響、W及劑型的性質等因 素。
[0148] 意圖用于藥物用途的本發明的化合物可W作為固體或液體，如片劑、膠囊或溶液 施用。適用于遞送本發明的化合物的藥物組合物和用于制備其的方法對于本領域技術人員 是明顯的。運樣的組合物和用于制備其的方法可W例如在雷明頓藥物科學（Remington's Pharmaceutical Scienc