氨-6H-喀晚并[5，4-b ] [ 1，4 ]囉嗦-4-基}-胺
[024引將4-氯-8-[4-(4-甲基-化挫-1-基甲基)-芐基]-7，8-二氨-6H-喀晚并[5，4-b] [ 1， 4]囉嗦（100111邑，0.28111111〇1)和6-(氨基甲基）異哇嘟-1-基胺(48.7111邑，0.28111111〇1)懸浮在乙醇 (0.5ml)中并在微波照射下(CEM匯聚的微波，功率300W，120°C，90分鐘)加熱。將反應過濾并 將固體用乙醇洗涂。將濾液在減壓下濃縮。將粗物質通過制備型HPLC 0純化。將含產物的級 分合并并冷凍干燥，得到灰白色固體，其被鑒定為標題化合物（19.5mg，0.027mmo 1，10 %收 率)。
[0249] [M+H] + = 493.0 [0 巧 0] HPLC:99% 純度
[0巧 1] 1H 醒R d6-DMS0:1.98(3H，s)，3.84(2H，t，J = 8.9Hz)，4.45(2H，t，J = 8.9Hz)， 4.76(2H，d，J=5.9Hz)，4.92(2H，s)，5.24(2H，s)，7.21-7.17(3H，m)，7.25(lH，s)，7.50(lH， s)，7.52(2H，d J = 2.3Hz)，7.56(lH，dd，J = 8.7，l.細z)，7.66αH，dJ = 6.細z)，7.69(lH， s)，8.36(lH，s)，8.52-8.46(2H，m)，8.98(2H，s).
[0252] W下表中的化合物如W上在通用方法中所述的W及如W上實施例7和10中所述的 那樣合成。
[0巧3] 表1
[ο 巧 6]
[Ο巧7] 整
[ο巧引
[ο巧9] 塾
[0260] 實施例的NMR數據(d6-DMS0)
[0261]
[0%2]
[026；3] 生物學方法
[0264] 式(I)化合物抑制血漿激膚釋放酶的能力可W使用W下生物學測定確定：
[0265] 血漿激膚釋放酶的IC50的確定
[0266] 血漿激膚釋放酶體外抑制活性使用標準公開的方法確定（參見例如化hansen等， Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori等，Biochem.Pharmacol.,1992,43，1209;StU rzebecher等，Biol .Qiem.Ho卵e-Se}de;r，1992,373,1025)。人血漿激膚釋放酶（Protogen) 在37°C與巧光底物H-DPro-Phe-Arg-AFC和各種濃度的試驗化合物溫育。殘留的酶活性(初 始反應速率)通過測量在410nm的光學吸光度的變化確定并且確定試驗化合物的IC50值。
[0267] 從運些測定獲得的數據示于下表6中。
[0%引 表5
[0269]
[0270] 對于針對相關酶化K1的抑制活性進一步篩選所選的化合物。式（I)化合物抑制 KLK1的能力可W使用W下生物學測定確定：
[0271] 對于KLK1的IC50的確定
[0272] 體外K L K 1抑制活性使用標準公開的方法確定（參見例如J 0 h a η S e η等， Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori等，Biochem. Pharmacol.,1992,43，1209;StU rzebecher等，Biol Xhem.Ho卵e-Seyler, 1992,373,1025)。人KLKl(化Hbiochem)在37°C與 巧光底物H-D^^Leu-Arg-AFC和各種濃度的試驗化合物溫育。殘留酶活性(初始反應速率） 通過測量在410nm的光學吸光度的變化確定并確定試驗化合物的IC50值。
[0273] 從此測定獲得的數據示于下表7中： 腳4] 表7化LK1活性)
[0275]
【主權項】
1. 一種式(I)的化合物， 其中W選自CH和N; X選自 CH、CH2-CH2、CH= CH、N和 NH; Y 選自 CH2、CH、N、NH 和 0; 其中X和Y之間的鍵（）是飽和的、不飽和的或芳族的； B選自 i)式II的基團和 i i)稠合的6，5-或6，6-雜芳族二環，所述雜芳族二環含有N和任選的一個或兩個獨立地 選自N、0和S的另外的雜原子，所述雜芳族二環任選地被選自以下各項的取代基一、二或三 取代:烷基、烷氧基、0H、鹵素、CN、C00R8、C0NR8R9、CF 3 和 NR8R9; P 是 Η并且 Q 是-C(R20)(R21)NH2,或者 P 是-C(R20)(R21)NH2 并且 Q是 H; U和V獨立地選自C和N，使得含有U和V的芳族環是苯基、吡啶或吡嗪； 當U是N時，R1不存在； 當V是N時，R2不存在； 或者，當存在時，R1和R2獨立地選自H、烷基、烷氧基、CN、鹵素和CF3; R3選自H、烷基、烷氧基、CN、鹵素和CF3; A選自_(CH2 )Q-9-雜芳基和_(CH2 )Q-9-芳基； R8和R9獨立地選自Η和烷基； R20和R21獨立地選自Η和烷基，或者可以一起形成環烷基環或環醚； 烷基是具有多至10個碳原子(&-&〇)的直鏈飽和烴或3至10個碳原子(C3-C1Q)的支鏈飽 和烴;烷基可以任選地被1個或2個獨立地選自以下各項的取代基取代：烷氧基、0H、 ^?卩3、0)01?10、0)冊101?11、氟和冊101?11; 環烷基是3至7個碳原子的單環飽和烴； 環醚是4至7個碳原子的單環飽和烴，其中環碳中的一個被氧原子替代； 烷氧基是1至6個碳原子(&-〇〇的直鏈0-連接的烴或3至6個碳原子(C3-C6)的支鏈0-連 接的烴；烷氧基可以任選地被1個或2個獨立地選自以下各項的取代基取代：0H、CN、CF3、 0)01?10、0)順101?11、氟和順101?11 ; 芳基是苯基、聯苯基或萘基;芳基可以任選地被1、2或3個獨立地選自以下各項的取代 基取代：烷基、烷氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、0H、鹵素、CN、嗎啉基、哌啶基、雜芳基、_ (CH2) Q-3-0-雜芳基、芳基b、-0-芳基'-(CHdi-3-芳基'-((^:^-廣雜芳基廠⑶。!?…、-C0NR10R11、-(CH 2) 1-3-NR14R15、CF3 和-NR10R11; 芳基b是苯基、聯苯基或萘基，其可以任選地被1、2或3個獨立地選自以下各項的取代基 取代:烷基、烷氧基、0H、鹵素、CN、嗎啉基、哌啶基、-C00R10、-C0NR10R11、CF#PNR10R11; 雜芳基是5、6、9或10元單環或二環芳族環，所述單環或二環芳族環在可能的情況下含 有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S和0的環成員；雜芳基可以任選地被1、2或3個獨立地選自以 下各項的取代基取代:烷基、烷氧基、OHj素、CN、芳基、嗎啉基、哌啶基、-(CftOw-芳基、雜 芳基 b、-C00R10、-C0NR10Rl 1、CF3 和-NR10R11; 雜芳基|3是5、6、9或10元單環或二環芳族環，所述單環或二環芳族環在可能的情況下含 有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S和0的環成員；其中雜芳基b可以任選地被1、2或3個獨立地 選自以下各項的取代基取代:烷基、烷氧基、0H、鹵素、CN、嗎啉基、哌啶基、芳基、-(CH 2) H-芳基、-C00R10、-C0NR10R11、CF3 和 NR10R11; R10和Rl 1獨立地選自Η和烷基；或者R10和Rl 1與它們所連接的氮一起形成4、5、6或7元 雜環，所述雜環可以是飽和的或者是具有1或2個雙鍵的不飽和的； R14和R15獨立地選自烷基、芳基b和雜芳基13;或者R14和R15與它們所連接的氮一起形成 4、5、6或7元雜環，所述雜環可以是飽和的或者是具有1或2個雙鍵的不飽和的，并且任選地 可以被氧代取代； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括對映異構體、非對映異構體及其外消旋及 非外消旋混合物）、藥用鹽和溶劑化物。2. 根據權利要求1所述的化合物，其中 W選自CH和N; X選自CH、CH2-CH2和N;并且 Y選自CH、N和0。3. 根據權利要求1或權利要求2所述的化合物，其由式(III)或式(IV)所定義：其中A和B是如權利要求1中所定義的。4. 根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中，B選自： i)式Ila的基團其中R1選自Η和烷基，R2是Η，R3選自Η和烷基，并且P是-CH2NH2;和 i i)稠合的6，5-或6，6-雜芳族二環，所述雜芳族二環含有N和任選的一個或兩個獨立地 選自N、0和S的另外的雜原子，所述雜芳族二環任選地被選自以下各項的取代基一或二取 代:烷基、烷氧基、0H、鹵素、CN、CF 3和NR8R9; 其中烷基、烷氧基、R8和R9是如以上根據式(I)所定義的。5. 根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中，B是式Ila的基團其中R1選自Η和烷基，R2是Η，R3選自Η和烷基，并且P是-CH2NH2。6. 根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中，B選自任選取代的異喹啉基，其中 所述任選的取代基是NH2;和1H-吡咯并[2，3-b ]吡啶。7. 根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中，A選自被苯基取代的雜芳基;和被 雜芳基、-雜芳基和-(CftOuNRHRlS取代的-(CH 2)〇-3苯基;其中雜芳基、R14和R15 是如權利要求1中所定義的。8. 根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中，A選自苯基、9. 根據權利要求1所述的化合物，其選自： 6-{[1-(2_苯基-噻唑-4-基甲基)-1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氨基]-甲基}-異喹啉-1_基胺； 6-[(1_芐基-1H-吡咯并[3,2-c]啦啶-4-基氨基)-甲基]-異喹啉-1-基胺； 1-(4-{4-[(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基）-氨基]-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基甲 基}_芐基)-1H-吡啶-2-酮； [1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶_5_基甲基)-胺； (4-氨基甲基-芐基)-[1-(4_苯基-丁基)-1Η-吡咯并[3,2-c]啦啶-4-基]-胺； (4-氨基甲基-2-甲基-芐基)-[1-(2_苯基-噻唑-4-基甲基)-1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-4_基]-胺； 1-{4-[4-(4_氨基甲基-芐基氨基)-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基甲基]-芐基}-1Η-吡啶-2-酮； 1-{4-[4-(4_氨基甲基-2-甲基-芐基氨基）-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基甲基]-芐基}-1H-吡啶-2-酮； (4-氨基甲基-芐基）-[1-(2_苯基-噻唑-4-基甲基）-1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基]_ 胺； (1-氨基-異喹啉-6-基甲基)-{8-[4-(4_甲基-吡唑-1-基甲基)-芐基]_7,8_二氫-6H-嘧啶并[5,4-13][1，4]噁嗪-4-基}-胺； 及其藥用鹽和溶劑化物。10. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至9中任一項所述的化合物 和藥用載體、稀釋劑或賦形劑。11. 根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其用在藥品中。12. 根據權利要求1至9中任一項所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治 療或預防其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥。13. -種治療其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有 需要的受試者施用治療有效量的根據權利要求1至9中任一項所述的化合物。14. 根據權利要求1至9中任一項所述的化合物，其在治療其中涉及血漿激肽釋放酶活 性的疾病或病癥的方法中使用。15. 根據權利要求12的用途、根據權利要求13的方法或根據權利要求14使用的化合物， 其中，所述其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥選自受損視敏度、糖尿病視網膜病、 糖尿病黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰腺炎、腦出血、腎病、心肌病、神經病、炎性 腸病、關節炎、炎癥、感染性休克、低血壓、癌癥、成人呼吸窘迫綜合征、彌散性血管內凝血、 心肺旁路手術和外科手術后出血。16.根據權利要求12的用途、根據權利要求13的方法或根據權利要求14使用的化合物， 其中所述其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥是與糖尿病視網膜病和糖尿病黃斑 水腫相關的視網膜血管通透性。
【專利摘要】本發明提供式(I)的化合物、包含這樣的化合物的組合物、這樣的化合物在治療(例如在治療或預防其中涉及血漿激肽釋放酶活性的疾病或病癥)中的用途以及利用這樣的化合物治療患者的方法，其中A、B、W、X和Y如本文所定義。
【IPC分類】C07D401/04, C07D413/04, A61P27/00
【公開號】CN105683175
【申請號】
【發明人】漢娜·喬伊·愛德華茲, 戴維·米歇爾·埃萬斯, 麗貝卡·路易絲·戴維, 戴維·菲利普·魯克, 史蒂文·約翰·休伊森
【申請人】卡爾維斯塔制藥有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年8月14日