]步驟 1
[022引 將lOal (4g，26mmol) (Molekula)、環丙胺10a2(4.5mL，64.9mmo 1) (AvraWPIN,N-: 異丙基乙胺(8.9血，54mmo 1)在化0H( 15血）中的溶液回流化。將反應混合物冷卻至0°C，并通 過過濾收集懸浮液中的固體。使用冷化0H洗涂獲得的固體，得到中間體10曰3。
[0229] 步驟 2
[0230] 在50psi下在氨氣氛中攬拌中間體10a3(3.8g，21mmol)和Pd/C 10%(760mg)在 Et0H(32mL)中的溶液化。通過娃藻±過濾催化劑。減壓蒸發濾液，得到中間體10曰4。
[023U 步驟3
[0232] 在〇°C下向中間體10曰4(2g，13.4mmo 1)在ACN(4OmL)中的溶液添加幾基二咪挫 (2.2g，13.4mmo 1)。在室溫下攬拌混合物化。通過過濾收集沉淀，得到中間體3al-3。
[0233] 實施例11:中間體4al-l的制備
[0234]
[0235] 步驟 1
[0236] 向試劑11日1(40.0邑，283.5111111〇1)^乂^)在1'邸(4001^)中的攬拌的溶液添加環丙胺 (49.0mL，708.7mmol)。得到的溶液回流過夜。將反應冷卻至lj0°C，用水和DCM稀釋。分離層并 使用水洗涂有機萃取液，用Na2S〇4干燥，過濾并濃縮。中間體11曰2直接用于下一步。
[0237]步驟 2
[023引 中間體 lla2(10.0g，56.1mmol)和10%Pd/C(2.4g，2.3mmol)在Et0H(980mL)中的溶 液在50psi的氨氣壓力下攬拌化。通過娃藻±過濾反應混合物并濃縮，W得到中間體11曰3。
[0239] 步驟 3
[0240] 在0 °C下向中間體11曰3(20.0 g，135. Ommo 1)在THF(400mL)中的攬拌的溶液中添加 幾基二咪挫(43.8g，270.0 mmol)，并將得到的混合物升溫至室溫并攬拌過夜。使用水稀釋混 合物并使用化OAc萃取。用硫酸鋼干燥有機層并在真空中濃縮。通過快速色譜純化粗材料， W得到中間體4曰1-1。
[0241] 實施例12:中間體3al-10的制備
[0242]
[0243] 步驟 1
[0244] 在〇°C下向試劑12曰1(55.0邑，393111111〇1)^1化1油)在0〔1(825.0血）中的攬拌的溶液 添加化3N(81.3mL，583.3mmo 1)和Ξ氣甲橫酸酢(80.3血，477.3mmo 1)。在室溫下攬拌反應混 合物化。使用水稀釋懸浮液并用DCM萃取。用化2S化干燥有機層，過濾，濃縮并通過快速色譜 純化，得到中間體12曰2。
[0245] 步驟 2
[0246] 向中間體12曰2(5.0旨，19.0111111〇1)在甲苯（50.01111^)中的攬拌的溶液添加環丙胺 (2.3mL，33.2mmo 1)。在90°C下攬拌反應混合物化。使用水稀釋懸浮液并使用DCM萃取。用 Na2S〇4干燥有機層，過濾，濃縮所并通過快速色譜純化，得到中間體12曰3。
[0247] 步驟 3
[024引 將 12日3(30.0邑，167.011111101)和10%口(1/(：(6.5邑，6.111111101)在化細（5671110中的溶液 在50psi的氨氣壓力下攬拌化。通過娃藻±過濾反應混合物，濃縮并通過快速色譜純化，W 得到中間體12曰4。
[0249]步驟 4
[0巧0] 在0 Γ下向中間體12曰4(20.0 g，135. Ommo 1)在THF(625mL)中的攬拌的溶液添加幾 基二咪挫(45.7肖，281.5皿〇1)。將得到的反應混合物升溫至室溫并攬拌過夜。使用水稀釋反 應混合物并使用化OAc萃取。用硫酸鋼干燥有機層并在減壓下濃縮。使用化OAc和冷ACN洗涂 粗材料，得到中間體3曰1-10。
[0251] 實施例13(用于Ξ環內酷胺的通用方法）：
[0252] 中間體 3al-26 和 3曰1-8、3曰1-15、3曰1-17、3曰1-21、3曰1-25、3曰1-27的制備。
[ο 巧 3]
[0254]步驟 1
[0巧引 在0至-10°C下，向13al(lg，6 mmol) (Acros)在濃HCl (lOmL)中的溶液添加化NO2 (0.45g，6.5mmo 1)在水（ImL)中的溶液。在0°C下攬拌反應混合物化。然后添加 SnCl2-2出0 (3邑，23.8mmol)在濃HC1 (5址）中的溶液。使反應混合物升溫至室溫并攬拌化。過濾懸浮液中 的固體，然后使用水和化OAc或化20洗涂，W得到中間體13曰2，其原樣用于下一步。
[0巧6] 步驟2
[0 巧 7]將中間體1332(200111邑，0.91111111〇1)在21肥1(1.5111〇和酬臘7日3(200111邑，2.4111111〇1) (J&W Pharmalab)中的溶液回流化。過濾懸浮液中的固體，然后用水和化OAc洗涂，W得到中 間體3曰1-26,其原樣用于下一步，或反應混合物通過質量指導的純化在反相HPLC柱上純化。
[0巧引
[0259] 使用酬臘和由相應的苯胺或雜芳胺(步驟1)的重氮化獲得的芳基或雜芳基阱(步 驟2)，W類似的合成途徑制備中間體3曰1-8、3曰1-15、3曰1-21、3曰1-25和3曰1-27。使用乙基酬 臘(Matrix)和市售的2-阱基苯甲酸(Alfa), W類似的途徑制備中間體3曰1-17。
[0260] 實施例14:中間體3al-16的制備
[0261]
[0%2] 步驟1
[0%3] 在〇°C下向14曰1(10邑，120111111〇1)^1化1油)在0〔1(100血）中的溶液滴加14曰2(9.5邑， 120mmo 1) (Ranch化em)在DCM( lOOmL)中的溶液。攬拌混合物2地，使水浴升溫至室溫。使用 化肥化的飽和溶液澤滅反應，并使用DCM萃取兩次。用MgS〇4干燥合并的有機萃取液，過濾并 減壓蒸發。粗化合物通過快速色譜純化，得到中間體14a3,其原樣用于下一步。
[0264]步驟 2
[02 化]在 140 °C 下加熱 14a3 (3g，15mmo 1)和K2CO3 (4g，29mmo 1)在DMF (80mL)中的溶液化。在 真空中濃縮溶劑，然后通過快速色譜純化，得到中間體3al-16,其原樣用于下一步。
[0266] 實施例15:化合物2al-2的制備。
[0%7]
[0%引在燒瓶中，將鄰氨基苯甲酸醋15日化日11。日3161'，9.50邑，41.31111]1〇1)和氯乙臘(4.68邑， 61.9mmo 1)混合，并在攬拌下添加肥1溶液(4M，在二氧六環中，27.9mL)。在50°C下加熱混合 物過夜并冷卻至室溫。添加二乙酸并攬拌混合物，超聲處理并過濾。將收集的固體分散在水 中，使用5M NaOH或Na肥化堿化直到溶解（需要超聲處理和劇烈攬拌）。在攬拌下使用2M肥！ 中和回來。當抑為約7時，在濾紙上過濾懸浮液，用水洗涂，然后用己燒洗涂得到2曰1-2。
[0269] 實施例16:化合物2al-3的制備。
[0270]
[0271] 使用類似于實施例15中描述的過程制備化合物2曰1-3,但使用2-氨基-4-漠苯甲酸 甲醋16a(Apollo)代替15日。
[0272] 實施例17:化合物2al-4的制備。
[0273]
[0274] 使用類似于實施例15中描述的過程制備化合物2曰1-4,但使用2-氨基-5-氣苯甲酸 甲醋17a(Al化ich)代替15日。
[02巧]實施例18:化合物2al-5的制備。
[0276]
[0277] 適用類似于實施例15中描述的過程制備化合物2曰1-5,但使用2-氨基-5-氯苯甲酸 甲醋 18a( Lancaster)代替 15a。
[0278] 實施例19:化合物2al-6的制備。
[0279]
[0280] 在燒瓶中，將鄰氨基苯甲酸醋19a(Lancaster，12. Og，64.7mmol)和氯乙臘(6.35g， 84.Ommol)混合，并在攬拌下添加肥1溶液(4M，在二氧六環中，43.6mL)。在50°C下加熱混合 物過夜并冷卻至室溫。在真空中去除溶劑，將殘留物懸浮在水中并超聲處理混合物。過濾固 體，用水洗涂數次并在高真空下干燥得到的產物，得到2al-6。
[0281] 實施例20:化合物2al-7的制備。
[0282]
[0283] 步驟 1
[0284] 將2-氨基-6-氯苯甲酸20a(Al化ich，5g; 29mmol)溶于甲苯/Me0H(40mL)/( lOmL)， 并在室溫下添加(Ξ甲基娃烷基）重氮甲燒(2M，在Et2〇中；16mL)。在室溫下攬拌溶液30min 并使用數滴AcOH澤滅，使用化OAc稀釋溶劑，用水、化Cl的飽和溶液洗涂，用化2S化干燥并濃 縮，得到20b。
[0285] 步驟 2
[0286] 在燒瓶中，將鄰氨基苯甲酸醋20b (Lancaster ,3.44g，18.5mmol)和氯乙臘 (1.65ml，25.9mmo 1)混合，并在攬拌下添加 HCl溶液(4M，在二氧六環中，12.5mL)。在50 °C下 加熱混合物過夜并冷卻至室溫。在真空中去除溶劑。將殘留物懸浮在水中并超聲處理混合 物。過濾固體，用水洗涂數次并在高真空下干燥產物W得到2al-7。
[0287] 實施例21:化合物2al-8的制備。
[028引
[0289] 在燒瓶中，將鄰氨基苯甲酸醋21a(Combi-Blocks，5.00g，26.9mmol)和氯乙臘 (2.38ml，37.5mmo 1)混合，并在攬拌下添加 HC1溶液(4M，在二氧六環中，18.2mL)。在50°C下 加熱混合物過夜并冷卻至室溫。在真空中去除溶劑，將殘留物懸浮在水中，并聲震混合物。 過濾固體，用水洗涂數次，接著用化2〇洗涂，并在高真空下干燥產物，得到2al-8。
[0290] 實施例22:化合物lal-2的制備。
[0291]
[0巧2] 將中間體2曰1-6(901111邑，3.93111111〇1)溶于氯仿（40111〇。連續添加2,6-二甲基化晚 (97祉1，8.40mmo 1)和憐酷氯(900μ1，9.83mmo 1)。將反應混合物加熱到80 °C (回流）1化。減壓 濃縮反應混合物。將殘留物分散在DCM中并使用水洗涂。使用DCM萃取水層兩次。使用鹽水洗 涂合并的有機層，用硫酸儀干燥，過濾并減壓蒸發。該過程提供中間體lal-2。
[0293] 實施例23:化合物3al-30的制備。
[0294]
[0295] 步驟 1
[0296] 在-15°C下，向N-乙酷氨基乙酸23a(Aldrich，502mg，3.67mmol)和N-甲基嗎嘟 (0.401111^，3.67111111〇1)在1'冊（151111^)中的懸浮液添加氯甲酸異下醋^1(1'1(3}1，0.411111^， 3.67111111〇1)。攬拌30111111后，添加2-氨基苯甲酯胺23(3^1化1油，500111旨，3.67111111〇1)并在1201： 下在微波中加熱混合物20min。添加化OEt(Lancaste;r，4mL，21 %在E；tOH中）并在120°C下在 微波中加熱混合物lOmin。濃縮混合物，懸浮在出0中，用肥K1N)中和，過濾并使用己燒漂洗 W得到中間體23d。
[0巧7] 步驟2
[029引在密封的管中，在120°C下加熱PPA(3.0g)和二甲苯（lOmL)并添加中間體23d (440111邑，2.0311111101)。管被密封并在120°(：下加熱過夜。去除二甲苯相并使用甲苯洗涂殘留 物。將得到的固體溶于此0并添力腳aOH(lON)直到沉淀。過濾懸浮液，使用此0、化20漂洗并干 燥W得到化合物3al-30。
[0299] 實施例24:化合物3al-31的制備。
[0300]
[0301] 步驟 1
[0302] 在-15°[下，向（10-2-叔下氧幾基氨基丙酸24曰（8曰。116111，695111邑，3.671]11]1〇1巧肺-甲 基嗎嘟(0.40血，3.67mmol)在THF(15mL)中的懸浮液添加氯甲酸異下醋(A1化ich，0.41mL， 3.67mmol)。在攬拌30min后，添加2-氨基苯甲酯胺23c(Al化ich，500mg，3.67mmol)并在120 °[下在微波中加熱混合物20min。添加 NaOEt(Lancaste;r，4mL，21 %，在E；tOH中）并在120°C下 在微波中加熱混合物1 Omin。濃縮混合物，懸浮在此0中，使用肥1 (1N)中和，過濾并使用己燒 漂洗，得到中間體24c。
[0303] 步驟 2
[0304] 向中間體2如（35〇111邑，1.21臟〇1)在0〔1(1〇1^)中的溶液添力町。4(31^)，并在室溫下 攬拌溶液15min。濃縮混合物，添加 E：t3N(2mL，14.3mmo 1)和甲酸乙醋（1 OmL，123mo 1)并回流 溶液過夜。濃縮混合物，使用出加開磨殘留物并過濾W得到中間體24d。
[0305] 步驟 3
[0306] 在密封的管中，在120°C下加熱PPA(2.0g)和二甲苯（5mL)并添加中間體24d (178111邑，0.819111111〇1)。管被密封并在120°(：下加熱過夜。去除二甲苯相并使用甲苯洗涂殘留 物。將得到的殘留物溶于此0中并添加 NaOH(lON)直到沉淀。使用C出CWMeOH，通過快速色譜 純化獲得的殘留物，得到化合物3曰1-31。
[0307] 實施例25:化合物3al-32的制備。
[030引
[0309]向2-氯-6-甲氧基哇嘟-3-甲臘25a(Bi〇-Blocks，3.5g，16. Immol)在濃HCl (260血） 中的攬拌的溶液添加 MeOH( 130mL)并回流反應混合物4h。冷卻反應混合物并使用乙酸乙醋 稀釋。添加冰水并使用飽和Na2C〇3堿化混合物(直至IjpH達到9.0)。使用乙酸乙醋萃取化合物， 分離有機層并使用鹽水洗涂。用硫酸鋼干燥有機層，過濾并在減壓下濃縮。使用化0H洗涂獲 得的固體，過濾并干燥W得到化合物3al-32。
[0310] 實施例26:化合物3al-33的制備。
[0311]
[0312] 向 1-( 2-氨基-4-甲氧基-苯基）-乙酬26a( JW-Pharmlab，5. Og，30.2mmol)添加氯乙 酸乙醋（6.8g，60.4mmo 1)和醋酸錠（11.7g，151.2mmo 1)，并在回流下加熱化。冷卻反應混合 物;過濾沉淀并使用化0H洗涂W得到化合物3al-33。
[0313] 實施例27:化合物3al-34的制備。
[0314]
[0315]使用贓晚（0.32mL，3.21mmol)然后使用氯基乙酸乙醋（Pfaltz-Bauer，2.05mL， 19.3mmol)處理 2-氨基-5-氯苯甲醒 27a(Al 化 ich，1. Og，6.43mmol)在化 0H( 13mL)中的溶液。 在100°C下加熱混合物15min，之后固體沉淀。將混合物冷卻至室溫，然后過濾并使用化OH洗 涂，W得到化合物3al-34。
[0316] 實施例28:化合物3al-35的...