制備。
[0317]
[031引步驟1
[0319] 在密封管中加熱3-氨基氧雜環下燒28b(2.0g，27.4mmol，Al化ich)、4-甲氧基-3- 硝基[tt晚28a(8.43g，54. 7mmo1，Combi-Blocks)和二異丙基乙胺（7.14mL，41. Ommol)在litOH (50mL)中的溶液16h。將混合物冷卻至室溫并減壓濃縮至一半體積，然后冷卻至0°C。過濾得 到的沉淀并使用己燒研磨，得到化合物28c。
[0320] 步驟 2
[0321] 在室溫下在40psi下在5%鈕碳(0.80g)存在下在無水Me0H(50mL)中氨化中間體 28c(2.60g，13.3mmol)2.5h。通過娃藻±過濾混合物并使用MeOH洗涂濾餅。減壓濃縮合并的 濾液，得到化合物28d。
[0322] 步驟 3
[0323] 在室溫下在化下將固體1，Γ -幾基二咪挫（1.47g，9.07mmol)添加到28d( 1. Og， 6.05mmol)在無水ACN(20mL)和無水THF( lOmL)的溶液。回流下加熱混合物1.5h。減壓蒸發溶 劑。將殘留物溶于DCM(30mL)并用水(20mL)洗涂。使用DCM萃取水相，并用硫酸鋼干燥合并的 有機萃取物。過濾和減壓蒸發溶劑后，通過柱色譜在Biotage系統（5:95Me0H/^t0Ac到30: 70Me0H/^t0Ac)上純化殘留物，得到化合物3al-35。
[0324] 實施例29:化合物3al-36的制備
[0325]
[0326] W類似于針對化合物3al-35描述的過程(實施例28)制備中間體3曰1-36,使用（S)- 3-氨基四氨巧喃(Small-Mol)29b代替28b作為起始原料。
[0327] 實施例30:化合物3al-37的制備
[032引
[0329] W類似于針對化合物3al-35描述的過程(實施例28)制備中間體3曰1-37,使用(R)- 3-氨基四氨巧喃(Small-Mol)30a代替28b作為起始原料。
[0330] 實施例31:化合物3al-38的制備
[0331]
[0332] W類似于針對化合物3al-35描述的過程(實施例28)制備中間體3曰1-38,使用4-氨 基四氨化喃(Combi-Blocks)31a代替28b作為起始原料。
[0333] 實施例32:化合物3al-39的制備
[0334]
[0335] W類似于針對化合物3al-35描述的過程(實施例28)制備中間體3曰1-39,使用1,1- 二氧基四氨嚷吩-3-基胺32a(Intermed)代替28b作為起始原料。
[0336] 實施例33:化合物1038的制備
[0337]
[033 引將化合物 1032(40111邑，0.08111111101)、氯化鋒（20111邑，0.17011111101)和鈕四（^苯基麟）溶 于DMA(0.80mL)。使用氣氣在超聲處理下對反應混合物脫氣lOmin，然后在攬拌下使用微波 福照加熱到125 °C達30min。使用乙酸稀釋反應混合物并使用制備型HPLC純化。在凍干純饋 分后，獲得化合物1038。
[0339] 實施例34:化合物1036的制備
[0340]
[0%1]使用實施例33的方法制備化合物1036,用1031代替1032。
[0342]實施例35:化合物1074的制備
[0；343]
[0344] 使用實施例33的方法制備化合物1074,用1073代替1032。
[0345] 實施例36:化合物1034的制備
[0；346]
[0：347]步驟 1
[cm引將化合物1032(40111旨，0.08111111101)和反式二氯雙（^苯基麟）鈕（5*'日111)(6.5111邑， 0.009mmol)懸浮在氣氣脫氣的1,4-二氧六環(0.80mL)中。向冷卻至0°C的該混合物添加 Ξ 甲基侶溶液(2M，在己燒中，0.185血，0.37mmol)。攬拌下將反應混合物加熱至60°C。化后，使 用1:1乙酸:MeOH的混合物澤滅反應并直接通過制備型HPLC純化。在凍干純饋分后，獲得化 合物1034。
[0349] 實施例37:化合物1037的制備
[0350]
[0巧1]使用實施例36的方法制備化合物1037,用1031代替1032。
[0352] 實施例38:化合物1048的制備
[0353]
[0354] 使用實施例36的方法制備化合物1048,使用1047代替1032。
[03巧]實施例39:化合物1075的制備
[0356]
[0357] 使用實施例36的方法制備化合物1075,使用1073代替1032。
[0358] 實施例40:化合物1043的制備
[0359]
[0360] 向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜環戊棚燒-2-基）-lH-化挫40a (Frontier Scientific) (62.9mg，0.302mmol)在氣氣脫氣的1,4-二氧六環（1.5mL)的懸浮 液添加化合物1032(100mg，0.201mmol)、水（0.4mL)、碳酸鐘（83.5111旨，0.604111111〇1)和氣化飽 (91.8mg，0.604mmo 1)。添加二氯鈕（dppf):二氯甲燒加合物（Strem) (16.5mg，0.020mmo 1)并 在攬拌下使用微波福照將反應混合物加熱至125°C達30min。將有機相轉移到小瓶，并添加 乙酸（ImL)。使用制備型HPLC純化產物。在凍干純饋分后，獲得化合物1043。
[0361] 實施例41:化合物1039的制備
[0362]
[0363] 使用實施例40的方法制備化合物1039,使用1031代替1032。
[0364] 實施例42:化合物1040的制備
[03 化]
[0366] 使用實施例40的方法制備化合物1040,使用1031代替1032,并且使用4-(4,4,5,5- 四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊棚燒-2-基)-異嗯挫42a(F;rontier Scientific)代替1-甲基- 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環戊棚燒-2-基)-lH-化挫40a。
[0367] 實施例43:化合物1041的制備
[036引
[0369] 使用實施例40的方法制備化合物1041，用1031代替1032,并用3-化晚棚酸43a (A1化ich)代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜環戊棚燒-2-基)-lH-化挫40a。
[0370] 實施例44:化合物1044的制備
[0371]
[0372] 使用實施例40的方法制備化合物1044,用1073代替1032。
[0373] 實施例45:化合物1045的制備
[0374]
[03巧]使用實施例40的方法制備化合物1045,用1073代替1032,并且使用3-化晚棚酸43a (A1化ich)代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜環戊棚燒-2-基)-lH-化挫40a。
[0376] 實施例46:化合物1042的制備
[0377]
[037引將化合物1031 (40mg，0.081mmol)、l-甲基-4-ミ下基錫烷基-lH-咪挫46a (八1化;[油）（37.4111旨，0.1011111]1〇1)和二氯鈕(化時）：二氯甲燒加合物(6.6111旨，0.0081]皿〇1)溶于 DMF(0.98mL)。使用氣氣對反應混合物脫氣并隨后在攬拌下使用微波福照加熱至125°C達 15min。使用乙酸稀釋反應混合物并使用制備型HPLC純化。在純饋分凍干后，獲得化合物 1042。
[0379] 實施例47:化合物1046的制備
[0380]
[0381] 使用實施例46的方法制備化合物1046,使用1073代替1031。
[0382] 實施例48:化合物1049的制備
[0383]
[0384] 使用實施例46的方法制備化合物1049,使用5-Ξ下基錫烷基嚷挫48a(Synthonix) 代替1-甲基-4-Ξ下基錫烷基-1H-咪挫46a。
[0385] 實施例49:化合物1050的制備
[0386]
[0387] 使用實施例46的方法制備化合物1050,使用4-Ξ下基錫烷基嚷挫49a(Synthonix) 代替1-甲基-4-Ξ下基錫烷基-1H-咪挫46a。
[03則實施例50:化合物1051的制備
[0389]
[0390] 使用實施例46的方法制備化合物1051，使用2-Ξ下基錫烷基化嗦50a(Al化ich)代 替1-甲基-4-Ξ下基錫烷基-1H-咪挫46日。
[0391] 實施例51:化合物1007和1008的制備
[0392]
[0393] 向 4-氯-2-氯甲基哇挫嘟(Bioblocks，35mg，0.164mmol)的iPr0H(1.5血)懸浮液添 加 2-甲基-丙-1-醇（61111旨，0.821111111〇1)，接著添加化3則0.0461^，0.328111111〇1)并在75°(：下攬 拌反應混合物化。然后使用化OAc稀釋混合物并使用飽和化肥化洗涂，用MgS化干燥，過濾并 濃縮，得到殘留物。向環脈3a 1 -3 (29mg，0.164mmo 1)在DMA (ImL)中的溶液添力陽0H (0.013血， 12.7N)。在室溫下攬拌溶液lOmin并將之前獲得的殘留物作為在DMA中的溶液(0.5mL)添加。 得到的混合物在室溫下攬拌過夜，使用AcOH酸化并通過制備型HPLC純化，得到化合物1007 和 1008。
[0394] 實施例52:化合物1062的制備
[0395]
[0396] 將化合物 1033(80111旨，0.183111111〇1)溶于0〔1(21^)中，冷卻至0°(：，并添加111-〔?84(80 重量％，39.4111肖，0.183111〇1)。攬拌反應混合物16}1。減壓蒸發揮發物，并將粗殘留物溶于 MeOH，通過制備型HPLC純化產物。在凍干純饋分后，獲得化合物1062。
[0397] 實施例53:化合物1104的制備
[039引
[0399] 使用實施例52的方法制備化合物1104,使用1061代替1033。
[0400] 實施例54:化合物1052的制備
[0401]
[0402] 使用實施例52的方法制備化合物1052,使用1072代替1033。
[0403] 實施例55:化合物1064的制備
[0404]
[040引步驟1
[0406] 將化合物2a3-19(60mg，0.183mmol)溶于DCM(2mL)，冷卻至0°C，并添加 m-CPBA(80 重量％，44.9111旨，0.208111〇1)。攬拌反應混合物化，然后使用固體硫代硫酸鋼澤滅。添加飽和 碳酸氨鋼水溶液和DCM。振搖混合物并在分配后收集有機層，用硫酸鋼干燥，過濾并減壓蒸 發W得到化合物55a。
[0407] 步驟 2
[0408] 根據通用過程C制備化合物1064,使用中間體55a和3al-3作為起始原料。使用制備 型HPLC純化并凍干，得到1064。
[0409] 實施例56:化合物1065的制備
[0410]
[04川步驟1
[0412] 根據實施例55制備中間體56a，使用0.416mmol的m-CPBA代替步驟1中的 0.208mmol。
[041引步驟2
[0414] 根據通用過程C制備化合物1065,使用中間體56a和3al-3作為起始原料。使用制備 型HPLC純化并凍干，得到化合物1065。
[0415] 實施例57:化合物1089的制備
[0416]
[0417] 步驟 1
[041 引將中間體 lal-2(80mg，0.323mg)和3-琉基-1-丙醇（32.7mg，0.356mmol)溶于DMF (1.5mL)中。添加碳酸飽（2lOmg，0.646mmol)并在45°C下攬拌反應混合物2h。將飽和碳酸氨 鋼水溶液添加到混合物并使用化OAc進行兩次萃取。使用鹽水洗涂合并的有機層，用硫酸鋼 干燥，過濾并減壓蒸發，得到57a。
[0419] 步驟 2
[0420] 根據通用過程C制備化合物1089,使用中間體57a和3al-3作為起始原料。使用制備 型HPLC純化并凍干，得到化合物1089。
[0421] 實施例58:化合物1086的制備
[0422]
[0423] 將化合物 1085(50mg;0.111mmol)、Zn(CN)2(Al化ich;65mg;0.55mmol)和雙（Ξ叔 下基麟)Pd(0) (28.2mg;0.055mmol)合并并溶于DMA(2mL)。在150°C下在微波中加熱反應混 合物30min。將反應混合物分散在化OAc中，用鹽水洗涂，干燥(化2S化），過濾并濃縮，得到粗 產物。通過制備型HPLC純化得到化合物1086。
[0424] 實施例59:化合物1087的制備
[04 巧]
[04%]將化合物1085 (50mg; 0.1 Immol)、甲基棚酸（39.7mg ; 0.66mmol)、CsF( 50mg ; 0.33111111〇1)、雙（^叔下基麟化(1(0)(28.2111旨;0.055111111〇1)合并并溶于0嫩（2血）。在150°(：下在 微波裝置中加熱反應混合物30min。然后通過制備型HPLC純化粗反應產物，得到化合物 1087。
[0427] 實施例60:化合物1029的制備
[0428]
[0429] 步驟 1
[0430] 0°C下，向醋3al-13在THF中的懸浮液添加1.2M二異下基氨化侶在己燒中的溶液。 在〇°C下攬拌反應混合物化，然后升溫在室溫下過夜。添加 1M肥1溶液并攬拌得到的混合物 化。過濾懸浮液中的固體并使用1M HC1溶液和化OAc洗涂。運得到了中間體60a 1，其直接用 于下一步。
[0431] 步驟 2
[0432] 在80°C下攬拌試劑60al (21mg，0.098mmol)、試劑la3-l(30mg，0.099mmol)和碳酸 飽(40mg，0.123mmol)在DMF/水(9/1)中的懸浮液1.化，然后在室溫下過夜。運直接通過質量 指導的純化來純化。蒸發饋分得到化合物1029。
[0433] 實施例61:化合物1181的制備
[0434]
[0435] 在室溫下，攬拌 1182 (22mg，0.04mmo 1)和IM Na0H(0.2血，0.2mmol)在THF/MeOH( 1: l;2mL)中的懸浮液過夜。使用乙酸酸化混合物并減壓濃縮。通過質量指導的純化在反相 HPLC柱上純化混合物，得到化合物1181。
[0436] 實施例62:化合物1091的制備
[0437]
[043引使用實施例58的方法制備化合物1091，使用1090代替1085。
[0439] 實施例63:化合物1092的制備
[0440]
[0441]