單獨地或與其它試劑聯合地使用AXL/cMET抑制劑治療多種癌癥的方法
【專利說明】單獨地或與其它試劑聯合地使用AXL/cMET抑制劑治療多種癌 癥的方法
【背景技術】
[0001] 本申請設及新化合物，所述新化合物為受體酪氨酸激酶ML和C-MET的抑制劑。所 述化合物適用于治療ML或C-MET介導的諸如癌癥的病癥W及AXL或C-MET介導的對癌癥治 療的抗性的發展。
[0002] 受體酪氨酸激酶(RTK)是將信號從細胞外環境轉導至細胞質和細胞核W調節正常 細胞過程的跨膜蛋白，所述正常細胞過程包括存活、生長、分化、粘附和運動。RTK的異常表 達或活化已經牽設在多種人類癌癥的發病機理中，與細胞轉化、腫瘤形成和轉移相關。運些 觀察已經在將酪氨酸激酶抑制劑發展為癌癥治療劑（R 0 S t i等人， Crit .Rev.Oncol .Hematol . 2011 .[在付印前 W 電子文檔公開];Gorden 等人， J . Oncol. Pharm. Pract. 2011.[在付印前 W 電子文檔公開];Grande等人，ΜοΙ. Cancer Ther. 2011,10,569)中引起了強烈興趣。
[0003] A)(L是TAM(TYR03、AXUMER)受體酪氨酸激酶(RTK)家族中的一員，該家族最初被鑒 定為在來自患有慢性骨髓性白血病(O'B巧an等人，Mol .Cell Biol. 1991，11,5016)或慢性 骨髓增生性病癥(Janssen等人，化cogene，1991,6,2113)的患者的細胞中表達的轉化基因。 A)(L活化通過結合其同源蛋白質配體、生長停滯特異性6(Gas6)、通過其胞外結構域的同型 二聚或經由白細胞介素（IL)-15受體或皿R2的交互作用而發生。ML信號傳導刺激細胞反 應，包括憐酸肌醇3-激酶-Akt的活化、細胞外信號調節的激酶化服)和p38有絲分裂原活化 的蛋白激酶級聯反應、NF-kB途徑W及信號轉導和轉錄激活因子(STAT)傳導信號化afizi 等人，切tokine Growth Factor Rev. ,2006,17,295)。4化信號傳導的多種生物學結果，包 括侵入、遷移、生存信號傳導、血管生成、對化學治療藥物和祀向藥物的耐藥性、細胞轉化和 增殖，表現出與癌癥相關的不期望的特性化inger等人，Adv.Cancer Res. ,2008,100,35; Hafizi 等人，Cytokine Growth Factor Rev.,2006,17,295;Holland 等人，Cancer Res.2005,65,9294)。
[0004] AXL受體調節血管平滑肌穩態化orshunov等人，Circ. Res. 2006,98,1446)并且牽 設到少突膠質細胞存活的控制中（Shankar等人，J.Neurosci. 2003,23,4208)。在基因敲除 小鼠中的研究已經顯示出ΤΑΜ受體通過抑制巨隧細胞和樹突細胞中的炎癥（化arif等人， J.E邱.Med. 2006,203,1891 ;Rothlin等人，Cell. 2007,131，1124)、促進調亡細胞的吞隧作 用化U等人，Nature . 1999,398,723 ; Lu和Lemke , Science . 2001,293,306 ; Prasad等人， Mol. Cell Neurosci . 2006，3，96) W及刺激自然殺傷細胞的分化(Park等人，Blood 2009， 113,2470)而在先天免疫中起關鍵作用。
[0005] 由于基因擴增和/或改變的蛋白表達，已經發現A)(L是組成性活化的（O'B巧an等 人，J.Biol .Qiem. 1995,270,551;Linger等人，Expert Opin.Ther .Ta;rgets. 2010,14,1073; Mudduluru等人，化cogene，2011，30，2888)。已經在多種人類癌癥中報道了改變的AXL表達 (Crosier等人，Leuk.Lymphoma. 1995,18,443;Qiallie;r等人，Leukemia, 1996,10,781; Ito 等人，Thyroid.1999,9,563;Sun 等人，Oncology.2004,66,450;Green 等人， Br.J. Cancer. 2006,94,1446; Liu 等人，Blood. 2010,116,297)，并且其與下列癌癥中的侵入 與轉移相關：肺癌（Shi eh等人，Neoplasia . 2005,7,1058)、前列腺癌（Shiozawa等人， Neoplasia. 2010,12,116)、乳腺癌（Zhang 等人，Cancer Res. 2008,68,1905)、食道癌 (Hector等人，化ncer Biol. Ther. 2010,10,1009)、卵巢癌（Rankin等人，Cancer Res. 2010, 70,7570)、膜腺癌化oorstra等人，Cancer Biol. Ther. 2009,8,618 ; Song等人，Cancer, 2011,117,7：34)、肝癌巧 e 等人，Mol. Care inog. 2010,49,882)、胃癌（Wu 等人，Anti cancer Res . 2002，22，1071; Sawabu等人，Mol Carcinog. 2007，46，155)、甲狀腺癌（Avilla等人， Cancer Res.2011，71，1792)、腎細胞癌（化11叫等人，0難〔61161〇1.2003,22,533; Gustafsson等人，Clin.CancerRes.2009,15,4742)和成膠質細胞瘤化uttere;r等人， Clin.(Mincer Res.2008,14,130)。
[0006] 實際上，在那些人類癌癥的許多癌癥中，A化過表達與晚期和差的總生存率相關 (Rochlitz等人，Le址emia, 1999,13,1352; Vajkoezy等人，Proc 化tl. Acad. Sci . . 2006, 103,5799)。在人體內的惡性腫瘤的六種基本機制中AXL占了至少Ξ種:促進癌細胞遷移和 侵入、設及腫瘤血管生成W及促進癌細胞存活和腫瘤生長（Hoi land等人，Cancer Res. 2005,65,9294; Tai等人，Oncogene. 2008,27,4044; Li等人，Oncogene, 2009,28,3442; Mudduluru等人，Mol. Cancer Res. 2010,8,159) dA)(L通過在永生化的乳腺上皮細胞中的上 皮至間質轉化化MT)被強烈誘導，而A)(L基因沉默完全阻止了高度轉移性乳腺癌細胞從乳腺 至淋己結和數個主要器官的擴散，并且增加了總生存率（Gjerdrum等人， Proc.化tl .Acad. Sci .U S A. 2010,107,1124;化oriluoto等人，Oncogene. 2011,30,1436)， 運表明A)(L代表了癌癥轉移所需的腫瘤細胞EMT的關鍵的下游效應子。
[0007] 在對治療產生抗性的進展過程中通過"酪氨酸激酶開關"還誘導了 AXL，所述治療 包括在胃腸道間質瘤中的伊馬替尼(Mahadevan等人，化cogene. 2007,26,3909) W及在乳腺 癌中的赫賽汀和EGFR抑制劑治療(例如拉帕替尼）（Liu等人，Cancer Res . 2009，69，6871)， W及在急性骨髓性白血病的化學治療后也誘導了AXL化ong等人，Cancer Lett. 2008，268， 314)。還報道了 ML基因沉默導致在響應化學治療時星形細胞瘤細胞的化學敏感性的顯著 增加化eating等人，Mol. Cancer Ther. 2010,9,1298)。運些數據表明A)(L對于腫瘤對常規化 學治療和基于分子的癌癥治療的耐藥性而言是重要的介質。
[0008] C-MET受體最初在用化學致癌物質處理的骨肉瘤細胞系中被鑒定為TPR-MET致癌 基因。TPR-Met蛋白質能夠轉化并賦予非致瘤性細胞侵入特性和轉移特性（Sattler等人， 化rrent化cology Rep.，2007,9，102)。致瘤潛在性是自發性二聚作用和了?3-161'的組成性 活化的結果。HGF和C-MET的異常表達與廣泛的實體腫瘤的發展和不良預后相關，所述實體 腫瘤包括乳腺腫瘤、前列腺腫瘤、甲狀腺腫瘤、肺腫瘤、胃腫瘤、結腸直腸腫瘤、膜腺腫瘤、腎 腫瘤、卵巢腫瘤和子宮癌、惡性腦膠質瘤、葡萄膜黑色素瘤、W及骨肉瘤和軟組織肉瘤 (化ing等人，Critical Rev. Oncol/Hematol.，2005，53，35)。具有wt-c-MET基因擴增的胃腫 瘤更容易受到ME巧審制的影響，因此，使得C-MET成為有吸引力的祀標（Smolen等人， Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103,2316)〇
[0009] 體外和體內研究已經顯示增加的和失調的C-MET活化導致廣泛的與惡性表型相關 的生物反應。運些反應包括增加的運動性/侵入性，增加的致腫瘤性，增強的血管生成，保護 癌細胞免于由諸如阿霉素的DNA損傷劑、紫外線和電離福射誘導的細胞調亡（Comoglio等 人，J. Cl in. Invest. ,2002,109,857, Sattler 等人，Current Oncology Rep. ,2007,9,102; 化n等人，Mol.Cell Biol ,2001，21,4968)。基于運些數據，HGF可W增強DM損傷后的致突變 性，使得帶有遺傳損傷的腫瘤細胞存活，并因此導致對化學治療方案和放射性治療方案的 抗性（Fan等人，Mol .Cell Biol. ,2001,21,4968;Hiscox等人，Endocrine-Related (Mincer, 2004，13，1085)。
[0010] met擴增在介導非小細胞肺癌對EGFR抑制劑（例如Tarceva?、Iressa?、Tykerb?) 的耐藥性和肥R2陽性乳腺癌對曲妥珠單抗的耐藥性中起著獨特的關鍵作用（Sattler等人， Update Cancer Ther. ,2009,3,109;Engleman等人，Science,2007,316,1039,Shattuck等 人，Cancer Res. , 2008,68,1471, Agarwal等人，Br. J.化ncer, 2009,100,941 ;Kubo等人， Int.J.Cancer 2009,124,1778)。單獨使用shRNA或小分子或將其與EGFR抑制劑聯用抑制在 耐Tar ce va?或I r e S sa?細胞中的C-MET，克服MET介導的對EGFR抑制劑的耐藥性(Agarwa 1等 人，Br.J.化ncer,2009,100,941 ;Bachleitne;r-Hoffman等人，Mol.化ncer Ther. ,2008,7, 3499, Tang等人，Br. J.化ncer, 2008,99,911; Bean等人，Proc.化11. Acad. Sci . USA, 2007, 104,20932)。由于HGF-c-MET軸的多效性的促致瘤活性，預期抑制運種途徑將通過多種互補 機制在許多常見的癌癥中具有有效的抗腫瘤作用。
[00川發明概述
[0012] 本申請描述了特定的AXL/c-Met抑制劑，CEP-40783或其鹽單獨地或與其他治療活 性劑聯合地用于治療特定癌癥的用途，所述癌癥包括A)(L或c-Met過度表達的任何實體癌癥 或血液癌癥。CEP-40783的結構如下所示：
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[0014] 附圖簡述
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