] 圖1描述了 CEP-40783抑制AXL和c-Met的結合測定數據。
[0016] 圖2描述了 CEP-40783從A)(L和c-Met的解離速率數據。
[0017] 圖3A描述了在CEP-40873的口服給藥后，在攜帶有NCI-HI 299NSCLC異種移植物的 雌性SCID小鼠中對AXL憐酸化的作用。
[0018] 圖3B描述了在CEP-40873的口服給藥后，在攜帶有化T-16胃癌皮下腫瘤移植物的 nu/nu小鼠中對c-Met憐酸化的作用。
[0019] 圖4描述了口服給藥的CEP-40783在雌性SCID小鼠的NIH3T3/AXL腫瘤異種移植物 中的抗腫瘤功效。
[0020] 圖5描述了口服給藥的CEP-40783在雌性無胸腺裸鼠的6化-16胃癌異種移植物中 的抗腫瘤功效。
[0021] 圖6描述了口服給藥的CEP-40783在雌性無胸腺裸鼠的邸C-1人NS化C異種移植物 中的抗腫瘤功效。
[0022] 圖7描述了CEP-40873的不同劑量給藥方案對邸C-1人NS化C異種移植物生長的作 用。
[0023] 圖8描述了口服給藥的CEP-40783在移植（i.v.)有4T1-LUC2鼠科乳腺癌細胞的雌 性Balc/c小鼠中的抗腫瘤療效。
[0024] 圖9A和圖9B描述了口服給藥的CEP-40783對雌性裸鼠中的MDA-MB-231-Leu原位乳 腺腫瘤異種移植物的轉移的作用。
[002引圖10描述了口服給藥的CEP-40873在埃羅替尼-不敏感的原發性NSCLC人 T皿orGra地S?中的作用。
[0026] 圖11描述了CEP-40783和埃羅替尼在具有活化的AXL和c-Met的"埃羅替尼-敏感 的"NS化C TumorGraft?中的活性。
[0027] 發明詳述
[0028] 如本文所使用，除非另有說明，W下術語具有如下所賦予的含義。
[0029] 術語。紛'是指給定值的± 10%。
[0030] "藥物組合物"是指適用于向包括人在內的個體給藥的具有安全性和/或功效特征 的組合物。
[0031] 當"藥學上可接受的"單獨地使用或與另一個術語或多個術語結合使用時，是指諸 如活性成分、鹽、賦形劑、載體、介質或稀釋劑的材料通常與制劑所包含的其它成分化學相 容和/或物理相容，和/或通常與其接受者在生理學上相容。
[0032] "個體"是指哺乳類動物的成員。哺乳類動物的實例包括，但不限于人、靈長類動 物、黑猩猩、曬齒類動物、小鼠、大鼠、兔、馬、牲畜、狗、貓、綿羊和牛。
[0033] "治療有效量"是指足W改善或抑制與在特定個體或個體群中正在治療的特定病 癥或疾病狀態相關的一種或多種癥狀的惡化或嚴重程度的化合物的量。應理解的是，劑型、 劑量和給藥途徑的確定或選擇在醫藥領域內的普通技術人員的水平之內。
[0034] "治療"是指快速或預防性地減輕或減緩與所治療的病癥相關的或由其引起的至 少一種癥狀或特征。例如，治療可W包括減輕病癥的癥狀或完全消除癥狀和/或病癥本身。 應當理解的是，術語"防止的"和"防護的及"預防的"并不是絕對的而是設及用途和結 果，其中化合物或組合物的給藥減輕病況、癥狀或疾病狀態的可能性或嚴重程度，和/或可 W將病況、癥狀或疾病狀態的發作延遲一段時間。在一些實施方案中，術語"正在治療"、"治 療的"、"治療"是指治療用途和結果，W及減輕或減少本文所述的特定的病況、癥狀、病癥或 疾病的嚴重程度的用途和結果。
[0035] 如本文所使用，術語"治療活性劑"和"治療劑"，無論是單獨使用還是與另一個術 語或多個術語結合使用，都是指可能或已經發現用于治療特定的疾病狀態、癥狀、疾病或病 癥的任一化合物（即藥物或其鹽），但并非CEP-40783。
[0036] 本文所述的化合物(包括CEP-40783和/或任何其它治療活性劑)可其本身作 為游離堿被分離和使用，或可鹽的形式被分離。應當理解的是，除非另有說明，術語 "鹽"和"鹽形式"無論是單獨使用還是與另一個術語或多個術語結合使用，都涵蓋了所有的 無機鹽和有機鹽，包括如本文所定義的工業上可接受的鹽，W及如本文所定義的藥學上可 接受的鹽。如本文所使用，工業上可接受的鹽為通常適用于制造和/或加工(包括純化）W及 運輸和膽存的鹽，但可能不是通常被給藥的用于臨床或治療用途的鹽。工業上可接受的鹽 可ww實驗室規模制備，即數克或更少，或w更大規模制備，即達到并包括千克或更多。如 本文所使用，藥學上可接受的鹽為通常與制劑所包含的其它成分化學相容和/或物理相容 的和/或通常與其接受者在生理上相容的鹽。藥學上可接受的鹽可實驗室規模制備，即 數克或更少，或W更大規模制備，即達到并包括千克或更多。應當理解的是，藥學上可接受 的鹽不局限于通常被給予或（由諸如FDA的管理機構）批準用于人的臨床或治療用途的鹽。 具有普通技術的從業者將易于理解，一些鹽既是工業上可接受的也是藥學上可接受的鹽。 應當理解的是，所有此類鹽，包括混合的鹽形式，都在本申請的范圍內。
[0037]在一個方面，本申請提供如下化合物：
[00；3 引
[0039] 或其鹽。該化合物可化學名稱3-(4-氣苯基)-1-異丙基-2,4-二氧代-1，2,3， 4-四氨喀晚-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基哇嘟-4-基氧基)-3-氣苯基]-酷胺來提及，并又稱為 CEP-40783。
[0040] 在另一方面，本申請提供了用于治療各種癌癥的方法，所述癌癥包括AXL或c-Met 過度表達的任何實體癌癥或血液癌癥，其中所述方法包括向認識到需要此類治療的個體給 予CEP-40783或其藥學上可接受的鹽。在另一方面，本申請提供CEP-40783或其藥學上可接 受的鹽在制備用于治療A)(L或c-Met過度表達的實體癌癥或血液癌癥的藥物中的用途，其中 所述藥物隨后被給予認識到需要此藥物的個體。優選地，CEP-40783或其藥學上可接受的鹽 W包含藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物的形式向個體給藥。
[0041] 在另一方面，本申請描述了使用CEP-40783或其藥學上可接受的鹽治療特定癌癥 的方法，所述癌癥包括，但不限于非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、胃癌和膜腺癌。在一些實 施方案中，所述癌癥為對使用EGFR抑制劑的治療存在耐藥性或不敏感的NS化C。在一些實施 方案中，CEP-40783或其藥學上可接受的鹽作為單一試劑給藥。在其他實施方案中，CEP- 40783 或其藥學上可接受的鹽與另一治療劑聯合給藥。在一些實施方案中 ，其它治療劑為埃 羅替尼。在其它實施方案中，其它治療劑為吉非替尼。
[0042] 在上述的治療方法(或醫學用途）的任一種中，可W使用CEP-40783或其鹽預防性 地、短期地或長期地治療A)(L或c-Met過度表達的實體癌癥或血液癌癥。在一些實施方案中， CEP-40783或其鹽可W與另一治療劑聯合使用。在一些實施方案中，CEP-40783或其藥學上 可接受的鹽與其它治療劑同時給藥。在其它實施方案中，CEP-40783或其藥學上可接受的鹽 進行順序給藥，即在其它治療劑之前或之后給藥。在此類實施方案中，CEP-40783或其藥學 上可接受的鹽在個體對使用另一治療劑的治療表現出一定程度的耐藥性或不敏感性之后 給藥。在一些實施方案中，其它治療劑為埃羅替尼。在其它實施方案中，其它治療劑為吉非 替尼。
[0043] 在本文所述的治療應用中，CEP-40783或其藥學上可接受的鹽可各種口服和/ 或腸胃外劑型給藥。在一個實施方案中，本發明的化合物口服遞送。腸胃外給藥應理解為通 過注射給藥，即，靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內或腹腔內注射。在某些實施方案中， 本發明的化合物靜脈內或皮下給藥。而且，本文所述的化合物可W通過吸入給藥，例如鼻內 給藥。此外，本發明的化合物可W經皮給藥。所述化合物還可W直腸遞送、口腔遞送或通過 吹入法遞送。
[0044] 對于特定情形的合適劑量的確定在從業者的技能之內。通常，使用低于所述化合 物的最佳劑量的較小劑量開始治療。此后，劑量通過小幅增量而增加，直到在該情形下達到 最佳效果。為了方便起見，如果需要的話，總的日劑量可W分成多份并在一天當中分批給 藥。例如，在一些實施方案中，CEP-40783或其鹽從每天一次至每天四次給藥。典型的劑量為 約Img至約1,000mg，例如約5mg至約500mg。在某些實施方案中，典型的劑量為約Img至約 300mg，例如約5mg至約250mg。在其它實施方案中，典型的劑量為約lOmg至約lOOmg。在一些 實施方案中，CEP-40783或其鹽W相對于體重給藥。例如，在一些實施方案中，CEP-40783或 其鹽W約O.lmg/kg至約500mg/kg的量給藥，例如約Img/kg至約lOOmg/kg，或至約5mg/kg至 約75mg/kg。在一些實施方案中，CEP-40783或其鹽W約1 Omg/kg至約55mg/kg的量給藥。
[0045] CEP-40783可W使用多種不同方法制備，包括例如使用在W0 2013/0074633中所描 述的方法。
[0046] 生物學
[0047] CEP-40783是口服活性的、有效的且選擇性的A)(L和c-Met激酶抑制劑，具有的酶 IC50值分別為7nM和12nM。在AXk轉染的293GT細胞中，相比于具有0.26nM的IC5Q值的重組 酶，CEP-40783的活性為其27倍。在NCI-H1299人NS化細胞中（IC50 = 0.1 nM)，觀察到了相當高 的細胞效能。CEP-40783在6化-16細胞中對c-Met還顯示出了優異的活性（IC50 = 6nM)。CEP- 40783 在細胞中的增加的抑制活性可能是由于其在 ML 和 c-Met 上具有延長的停留時間 ，運 符合第二種類型機制。CEP-40783在祀標上的延長的停留時間可W提供改善的體內功效、選 擇性和治療指數。此外，CEP-40783對298種激酶顯示出高的激酶組選擇性，S90為0.04 (在化 Μ時，顯示出>90 %抑制的激酶的部分）。
[0048] 多種物種間的ΡΚ數據概括呈現在W下表1中：
[0049] 表 1 [(Κ)加 ]
[0化2] aWlmg/kg i.v.和3mg/kg p.o.給藥 [0053] bW〇.5mg/kg i.v.和0.5mg/kg p.o.給藥
[0054] CEP-40783對A)(L和c-Met的抑制顯示了時間依賴性結合動力學
[0055] 在格雷納低容量白色384孔板中進行時間依賴性結合測定。測定緩沖液由50mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、lmM EGTA和0.01%化ij-35組成，而化合物稀釋緩沖液包含在 測定緩沖液中的1%DMS0。將化合物稀釋緩沖液(5化)添加至測定板。將CEP-40783的半對數 系列稀釋液在DMS0中W150X最終測定濃度在384孔聚丙締板中制備，并將1(Κ)化機械轉移至 測定板中。將激酶示蹤劑(5化;Invitrogen PV5592)添加至所有孔中。最終的示蹤劑濃度對 于AXL為lOnM而對于c-Met為lOOnM。將LanthaScreen Eu-抗-GST抗體（5化的6nM,終濃度為 化M; Invitrogen PV5594)添加至DMS0(無抑制劑)對照孔中，而剩余的孔接受扣L的相同抗 體+15nM GST-標記的酶(終濃度為5nM)。在裝配有激光源（337nm)、Lance/DELFIA雙鏡W及 APC(665nm)和館(615nm)濾波器的Ι?η Vision? 2104酶標儀(Perki址Imer)上立即啟動動力 學讀數。W4