qd和30mg/kg qd。在第0天測量小鼠體重，然后每隔7天測量，在研究結束時，如圖6 中所詳述的，使用化liper Life Sciences(Xenogen)Spect;rum成像儀進行生物發光圖像分 析。在細胞植入后第7天開始，每周拍攝淋己結中的原發性腫瘤和可能的轉移性腫瘤的圖 像。在圖像采集之前，通過腹腔內注射給予每只小鼠 0.2ml的D-巧光素蛋火蟲/鐘鹽，并在底 物給藥后6-10分鐘采集圖像。使用絕緣帶或厚的黑紙覆蓋原發性腫瘤W避免干擾在淋己結 中存在的轉移性腫瘤成像。舍棄在第一次成像上具有散布至腹腔內的生物發光圖像的小 鼠。當來自原發性腫瘤的生物發光信號變得太強烈而無法有效評估在淋己結中的轉移性腫 瘤的檢測時，研究則終止。在研究結束時，處死小鼠并收集血漿和原發性腫瘤W用于LC/MS 分析。在拍攝完所有圖像之后，使用Living Image軟件(VS.4.0,2010)進行圖像分析。計數 轉化成平均光亮度或平均光子通量;表達為光子/秒(p/s)。
[0084] 圖9A顯示了在接種后第14天，在原發性腫瘤中的光亮度值的定量。圖9B顯示了對 于淋己結轉移，接種后第21天的光亮度值的定量。運些值表示光亮度值的平均值±SEM。對 于處理組之間的顯著性差異，使用曼-惠特尼秩和檢驗或單向或雙向AN0VA進行統計學分 析。與CEP-40783處理組相比，介質組*p<0.05。運些數據（圖8、圖9A和圖9B)顯示在運些模型 中，口服給藥有效降低原發性淋己結和肺轉移性腫瘤負荷。
[00化]AXL/c-Met雙重抑制:治療效用
[0086] AXL和c-Met活化被估計是在多至50%的EGFR-突變的NS化C患者中引起抗-EGFR耐 藥性的產生的潛在機制。具有高流行率的組成型A)(L和/或c-Met活化的其它癌癥類型包括： 乳腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、膜腺癌、胃癌、食道癌和卵巢癌。
[0087] 表2(如下)概括了多個實驗結果，其中CEP-40783在多種埃羅替尼-不敏感的NS化C 模型中已經顯示出功效，并且已經顯示出比最佳的紫杉醇給藥方案的優越性。
[0088] 表 2
[0089]
[0090] 來自CTG-0157和CTG-0159的數據在文檔中但并不包括在運里。
[0091] *表明與對照組相比的統計顯著性(P<0.05)。
[0092] t表明與用紫杉醇治療的組相比的統計顯著性(P<0.05)。
[0093] 如表2所示，口服給藥的CEP-40783在所有的人原發性NS化C腫瘤移植物中引起顯 著功效(TGI和/或腫瘤消退）XTG-0192是埃羅替尼-敏感的模型，相對于紫杉醇，其被發現 是CEP-40783最不敏感的腫瘤。
[0094] 在埃羅替尼不敏感的原發性NS化C人TumorGrafts?中的功效
[009引圖10展示了來自兩種埃羅替尼-不敏感的人腫瘤移植物模型（CTG-0165和CTG- 0170)的數據。在運些模型中，AXL和/或c-Met是組成性活化的，并且如圖所示，相對于標準 護理（SoC)療法，即紫杉醇lOmg/kg，iv，q4dx2，W lOmg/kg和30mg/kg的劑量口服CEP-40783 在運兩種模型中均展示了優異的功效，運由腫瘤消退所證實。
[00%] CEP-40783和埃羅替尼在具有活化的AX巧日c-Met的"埃羅替尼-敏感的"NS化C TumorGraft?中的活性
[0097] 圖11展示了來自具有活化的A化和c-Met的埃羅替尼-敏感的NS化C TumorGraft? 模型（CTG-0192)的數據。如圖（圖11)中所見，在給予了埃羅替尼（35mg/kg，po，qdx34)的動 物中，在(大約)第29天出現初始敏感性，然后產生埃羅替尼耐藥性。在第34天時中止給藥。 此外，在中止給藥時，腫瘤再生長的速率與對照/介質類似。
[0098] 在聯合治療組(CEP-40783/埃羅替尼)和使用CEP-40783作為單一試劑進行治療的 組中，均實現了腫瘤消退，甚至在中止給藥(第34天)后維持了顯著的TGI/腫瘤停滯。
[0099] 與埃羅替尼不同的是，在實驗的治療階段期間未產生對CEP-40783的耐藥性。此 夕h甚至在中止治療后，在CEP-40783(單一)組中存在持久的抗腫瘤作用。
[0100] 方法(用于圖10和圖11所示的實驗）
[0101] ?將6-9周齡的雌性免疫缺陷nu/nu小鼠化arlan)飼養在單獨的皿PA通風籠（ Innocage飯IVC, Innovive USA)中的已福照的富集紙搶(papertwist)的1/8"玉米忍墊料 (化eperd)上，12小時光/暗循環，68°F-74°F(2(rC-23°C)W及30%-70%濕度。動物隨意喂 食水(反滲透，2ppm Cl2)和由19 %蛋白質、9 %脂肪和4 %纖維組成的已福照的實驗曬齒動 物飼料(Teklad 2919)。
[0102] ?腫瘤模型：NS化C的化ampions腫瘤移植物模型由化ampions Oncology所有。在 本研究中，動物在右側上被單側植入從宿主動物中收獲的腫瘤片段。當腫瘤達到約150- 250mm3時，通過腫瘤體積將動物匹配成治療組和對照組，并且開始給藥(第0天）；對小鼠進 行耳朵-標記，并在整個實驗過程中單獨地跟蹤。
[0103] ?使用化ampions供應的介質組分(PEG400)配制CEP-40783。根據制造商的說明 書，使用100%陽G-400作為介質配制埃羅替尼（制造商:0SI陸armaceuticals;國際藥物代 碼：50242-062-01;Lot#:US0002)。
[0104] 功效測量:從第0天開始，用數顯卡尺(Fowler叫tra-Cal IV)每周兩次測量腫瘤 的尺寸，并且記錄各個組的數據，包括單個的腫瘤體積和平均估算的腫瘤體積，（TV平均值 ± SEM);使用公式τν=寬度2 X長度X 0.52計算腫瘤體積。在研究完成時，通過公式TGI % = 1-Tf-Ti/Cf-C，使用初始的腫瘤測量值(i)和最終的腫瘤測量值(f)，計算并報告各個治療組 (T)相對于對照(C)的腫瘤生長抑制百分比（TGI%)的值;根據NCI指南，在評價的治療方案 中，在研究完成時導致TGI〉50的單一試劑治療或聯合治療被認為在測試模型中是活性的。 在7天的期間中，對于兩個連續性測量，報道第0天測量的腫瘤體積含50%的單獨小鼠被認 為是部分應答者(PR)。如果所述PR持續到研究完成，使用W下公式測定腫瘤消退百分比 (TR% ):TR% = 1-Tf/Ti X 100;如果在一個組中出現多只PR小鼠，則計算平均值。將缺少明顯 腫瘤的單獨小鼠（在7天的期間中，對于兩個連續性測量，<4 X 4mm2)分類為完全應答者 (CR);持續到研究完成的CR被認為是無腫瘤存活者(TFS)。從計算功效中排除WS動物。使用 雙尾單向方差分析(AN0VA)，然后Dunett's多重比較檢測，將治療組與對照W及可能時的與 單獨的標準試劑的組合進行比較，確定腫瘤體積的統計差異。電子管理在本研究中收集的 所有數據并儲存于冗余服務器系統上。
[0105] 本文中所述的數據清晰地表明CEP-40783在建立的腫瘤異種移植物模型中展示出 有效的A)(L和c-Met藥效動力學功效和抗腫瘤功效。在所有的上述研究中，CEP-40783是良好 耐受的，沒有與化合物相關的體重減輕。因此，CEP-40783在多種人腫瘤類型中可W具有潛 在的治療效用，在該腫瘤類型中c-Met和AXL活性在腫瘤形成、局部侵入和轉移中起關鍵作 用。所述數據進一步表明：CEP-40783可W用作輔助治療/新輔助治療與標準的護理化學治 療相結合，W增強總功效和/或限制或防止原發性腫瘤(可切除的或不可切除的）的轉移性 擴散。
【主權項】
1. 用于治療其中AXL和/或C-Met過度表達的任何實體癌癥或血液癌癥的方法，其包括 將如下化合物或其鹽向認識到需要此類治療的個體給藥：2. 用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，其包括將如下化合物或其鹽向認識到需要 此類治療的個體給藥：3. 用于治療乳腺癌的方法，其包括將如下化合物或其鹽向認識到需要此類治療的個體 給藥：4. 用于治療胃癌的方法，其包括將如下化合物或其鹽向認識到需要此類治療的個體給 藥：5. 用于治療胰腺癌的方法，其包括將如下化合物或其鹽向認識到需要此類治療的個體 給藥：6. 如權利要求1-5中任一項權利要求所述的方法，其中將所述化合物或其鹽從每天一 次至每天四次給藥。7. 如權利要求1-6中任一項權利要求所述的方法，其中將所述化合物或其鹽以約10mg/ kg至約55mg/kg的量給藥。8. 如權利要求1-7中任一項權利要求所述的方法，其中將所述化合物或其鹽與另一治 療劑聯合給藥。9. 如權利要求8所述的方法，其中所述第二試劑為埃羅替尼或吉非替尼。10. 如權利要求2所述的方法，其中所述NSCLC對使用EGFR抑制劑的治療是耐藥性的或 不敏感的。11. 如權利要求10所述的方法，其中所述NSCLC對使用埃羅替尼或吉非替尼的治療是耐 藥性的或不敏感的。12. 如權利要求9或10所述的方法，其中將所述化合物或其鹽與另一治療劑聯合給藥。13. 如權利要求9或10所述的方法，其中將所述化合物或其鹽以約10mg/kg至約55mg/kg 的量給藥。14. 如權利要求9或10所述的方法，其中將所述化合物或其鹽從每天一次至每天四次給 藥。15. 所述化合物或其鹽，其用于治療其中AXL或c-Met過度表達的任何實體癌癥或血液癌癥。16. 如權利要求15所述的用途，其中所述癌癥選自非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、胃癌 和胰腺癌。17. 如權利要求15或16中任一項權利要求所述的用途，其中所述化合物或其鹽從每天 一次至每天四次給藥。18. 如權利要求15-17中任一項權利要求所述的用途，其中所述化合物或其鹽以約 lOmg/kg至約55mg/kg的量給藥。19. 如權利要求15-18中任一項權利要求所述的用途，其中所述化合物或其鹽與另一治 療劑聯合給藥。20. 如權利要求19所述的用途，其中所述第二試劑為埃羅替尼或吉非替尼。21. 如權利要求16所述的用途，其中所述癌癥為NSCLC。22. 如權利要求21所述的用途，其中所述NSCLC對使用EGFR抑制劑的治療是耐藥性的或 不敏感的。23. 如權利要求22所述的用途，其中所述NSCLC對使用埃羅替尼或吉非替尼的治療是耐 藥性的或不敏感的。24. 如權利要求21-23中任一項權利要求所述的用途，其中所述化合物或其鹽與另一治 療劑聯合給藥。25. 如權利要求21-24中任一項權利要求所述的用途，其中所述化合物或其鹽以約 10mg/kg至約55mg/kg的量給藥。26. 如權利要求21-25中任一項權利要求所述的用途，其中所述化合物或其鹽從每天一 次至每天四次給藥。27. 所述化合物或其鹽，其用于制造用于治療癌癥的藥物。
【專利摘要】本申請描述了化合物(I)或其鹽單獨地或與其他治療活性劑聯合地用于治療特定癌癥的用途，所述癌癥包括AXL或c-Met過度表達的任何實體癌癥或血液癌癥。
【IPC分類】A61K31/513, C07D401/12, A61P35/00, C07D491/04
【公開號】CN105683197
【申請號】
【發明人】塞爾瑪·S·安杰利斯, 馬克·A·阿托爾, 程滿根, 布魯斯·多爾西, 羅伯特·L·赫德金斯, 布魯斯·A·魯杰里
【申請人】亞尼塔公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年7月31日