。分離有 機層，用水(0.3化)沖洗，并在減壓下濃縮W獲得粗制化合物5(100.3g)。
[017引實施例3
[0174] 從化合物5制備化合物2
[0175]
[0176] 用氨（7.0M甲醇溶液，0.6化，25當量）處理化合物5(90.4旨，190111111〇1)。在25°(：下攬 拌混合物27h，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶解于水（570mL)中，并用乙酸乙醋沖洗兩次 (每次520mL)。在小于35°C的溫度下于減壓下濃縮水層，W獲得化合物2(48.5g,95%收率）。
[0177] 實施例4
[0178] 使用D腳從化合物2制備化合物1
[0179]
[0180] 將化合物2(164旨，611.4讓〇1，通過邸分析測得含有251^水)懸浮于乙臘(39.21^) 和水(40.7mL)的混合物中。攬拌混合物lOmin W獲得微細粉末的懸浮液，并用1，8-二氮雜二 環[5.4. 0!H 碳-7-締（9. lmL，61 .Ommol，0.10當量)處理。在25°C下持續攬拌64h。過濾所 得沉淀物，并用水和乙臘的l:7(v/v)混合物（162mL)沖洗，然后用乙臘沖洗兩次（每次 164mL)。通過氮氣吹掃干燥濾餅W得到化合物1 (113.1 g，69 %收率;化合物1 /化合物6 (化合 物1的差向異構體）=90/10)。
[0181] 用乙臘(320mL)和水(80血)處理化合物1的一部分（100g，372.8mmol)，并加熱至40 °C持續1.化。然后歷時4h將混合物冷卻至(TC并在0°C下攬拌17h。過濾所得沉淀物，并用水 和乙臘的1:6 (v/v)混合物（1 OOmL)沖洗，然后用乙臘沖洗兩次(每次1 OOmL)。通過氮氣吹掃 干燥濾餅W得到化合物l(86.1g，86.1%回收率;化合物1/化合物6(化合物1的差向異構體） = 95/5)。
[0182]
[018；3] 實施例5
[0184] 使用D腳從化合物2制備化合物1
[0185] 使用D腳從化合物2制備另一批次的化合物1。將化合物2(5.69kg，基于大體上如W 上實施例的按比例放大的版本中所述而制備的材料的理論計算值），21.2mol，通過KF分析 測得含有1.01L水)懸浮于乙臘（19.化)和水（1.51L)的混合物中。攬拌混合物lOminW獲得 微細粉末的懸浮液，并用1,8-二氮雜二環[5.4.0!H 碳-7-締（150g，1.06mol，0.05當量） 處理。在25°C下持續攬拌化。提交反應混合物的上清液的樣品用于HPLC，W檢查該上清液是 否為50/50的化合物1/化合物6。上清液是化合物1/化合物6的50/50混合物。不需要額外的 1，8-二氮雜二環[5.4.0]^碳-7-締（150邑，1.06111〇1，0.05當量）。然后在25°(：下攬拌混合 物3天。過濾所得沉淀物，并用水和乙臘的l:7(v/v)混合物(4.3kg)沖洗，然后用乙臘沖洗兩 次(每次4.27kg)。通過氮氣吹掃干燥濾餅W得到化合物1(3.53kg，59%收率;化合物1/化合 物6 = 95/5)。
[0186] 將來自上述批次和W大體上相同的方式制備的第二批次的化合物1的組合部分 (5.461^，20.4111〇1)用乙臘（17.化)和水(4.化)處理，并加熱至40°(：持續地。然后歷時地將混 合物冷卻至(rC并在(rC下攬拌12h。過濾沉淀物，并用水和乙臘的l:6(v/v)混合物(4.5kg) 沖洗，然后用乙臘沖洗兩次(每次4.3kg)。通過氮氣吹掃干燥濾餅W得到化合物1(3.97kg， 73%回收率;化合物1/化合物6 = 98.6/1.4)。
[0187] 實施例6
[0188] 使用乙酸或Ξ氣乙酸從化合物2制備化合物1
[0189]
[0190] 用水（24mL)和乙臘（163mL)處理化合物2(45.8g，171mmol)，并在環境溫度下攬拌 1 Omin W獲得微細粉末的懸浮液。用乙酸(0.96血，0.05當量)處理混合物，并在25 °C下攬拌5 天。過濾所得沉淀物，并用水和乙臘的l:7(v/v)混合物（10.9mL)沖洗，然后用乙臘沖洗兩次 (每次16.4mL)。通過氮氣吹掃干燥濾餅W得到化合物1 (27.3g，60 %收率;化合物1 /化合物6 (化合物1的差向異構體）=93/7)。
[0191 ] 將化合物2(48.6g，ISlmmol)懸浮于乙臘(84.0mL)和水(25.8mL)的混合物中，并加 熱至80°C持續5min。用乙臘(90.0mL)稀釋所得溶液并冷卻至30°C。用Ξ氣乙酸（0.14mL， 1.81mmol，1.0mol%)處理混合物，并在環境溫度下攬拌4天。過濾沉淀物并用乙臘(25.0血） 沖洗W得到化合物1 (27.8g，57 %，化合物1 /化合物6 (化合物1的差向異構體）=95/5)。
[0192] W上內容是為了說明本發明，并且不應該被視為其限制。本發明由所附的權利要 求限定，所述權利要求的等效物包括在其中。
[0193] 本文所引用的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻均W引用的方式整體 并入，供關于其中呈現該參考文獻的句子和/或段落的示教所用。
【主權項】
1. 一種制備化合物1:或其鹽的方法；所述方法包括在催化劑的存在下使化合物1從化合物2的溶液沉淀或結晶：2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述催化劑是布朗斯特-洛里堿。3. 根據權利要求1或2所述的方法，其中所述催化劑為約lmo 1 %至約20mo 1 %的1，8-二 氮雜二環(5.4.0)^碳-7-烯(DBU)。4. 根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述催化劑為約5mol %至約lOmol %的 DBU〇5. 根據權利要求4所述的方法，其中所述催化劑為約5mol %的DBU。6. 根據權利要求1所述的方法，其中所述催化劑為乙酸、三氟乙酸、二異丙基乙胺或氫 氧化銨。7. 根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其中所述溶液包含乙腈。8. 根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其中所述溶液包含丙酮、四氫咲喃、DMS0或 甲醇。9. 一種制備化合物1: 或其鹽的方法；所述方法包括以下步驟： (a) 使式IV的化合物氫化：其中R是羥基保護基， 以產生式Ila的化合物：(b) 使式Ila的所述化合物還原，以產生式Ilia的化合物：(C)使式II la的所述化合物去保護，以產生化合物2:(d)使化合物2在催化劑的存在下沉淀或結晶，以產生化合物1: 或其鹽。10. 根據權利要求9所述的方法，其中所述催化劑為約lmol %至約20mol %的DBU。11. 根據權利要求1 〇所述的方法，其中所述催化劑為約5mo 1 %至約1 Omo 1 %的DBU。12. 根據權利要求11所述的方法，其中所述催化劑為約5mol%的DBU。13. 根據權利要求9所述的方法，其中所述催化劑為乙酸、三氟乙酸、二異丙基乙胺或氫 氧化銨。14. 根據權利要求9-13中任一項所述的方法，其中使所述最終產物重結晶或漿化。15. 根據權利要求9-14中任一項所述的方法，其中步驟(d)在包含乙腈的溶液的存在下 進行。16. 根據權利要求9-14中任一項所述的方法，其中步驟(d)在包含丙酮或四氫呋喃的溶 液的存在下進行。17. 根據權利要求9-16中任一項所述的方法，其中步驟(b)在CeCl3的存在下進行。18. 根據權利要求9-17中任一項所述的方法，其進一步包括減小化合物1的粒度的步 驟。19. 根據權利要求18所述的方法，其中所述粒度被減小至約50μπι或更小。20. -種式I的化合物：其中R是羥基保護基； Ri是Η、羥基保護基或不存在； ------為鍵或不存在;且 ------當辦是!1或羥基保護基時為不存在； 或其鹽、或對映體或非對映體。21. 根據權利要求20所述的化合物，其具有式II的結構：或其鹽、或對映體或非對映體。22. 根據權利要求20所述的化合物，其具有式III的結構：或其鹽、或對映體或非對映體。23. 根據權利要求20所述的化合物，其具有式la的結構：或其鹽、或對映體或非對映體。24. 根據權利要求20或23所述的化合物，其中辦是!1或不存在。25. 根據權利要求23所述的化合物，其具有式Ila的結構：26. 根據權利要求23所述的化合物，其具有式II la的結構：27. 根據權利要求25所述的化合物，其中所述化合物是化合物3:28. 根據權利要求26所述的化合物，其中所述化合物是化合物4:29. 化合物1:或其鹽；其通過根據權利要求1-19中任一項所述的方法來制備。30.根據權利要求29所述的化合物1，其具有至少約95 %的純度。
【專利摘要】本發明涉及用于合成2′-脫氧-2′，2′-二氟四氫尿苷化合物的方法和中間體。
【IPC分類】C07H19/06
【公開號】CN105683209
【申請號】
【發明人】H.崔, S.馬蒂厄, F.方, B.M.路易斯
【申請人】大塚制藥株式會社
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年10月29日