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2’-脫氧-2’,2’-二氟四氫尿苷的合成途徑的制作方法_2

文檔序號:9915958閱讀:來源:國知局
Protecting Groups,Qiem.Rev.109:2455-2504(2009)W及T.Greene和P.Wilts,Protective Groups in Organic Synthesis(1999第3版)。在一些實施方案中,徑基保護基是酸穩定性 徑基保護基。徑基保護基的實例包括但不限于:烷基、環烷基、芳烷基、芳基、酸、醋、環酸、環 醋、縮醒、環縮醒、縮酬和環縮酬基團等,它們可W在酸性或堿性條件下被去除,W便保護基 被去除并置換為氨原子。具體的徑基保護基包括但不限于:甲基、乙基、乙酸醋、乙基乙酸 醋、丙酸醋、乙二醇、丙二醇、4-甲氧基芐基、芐基、Ξ苯甲基、Ξ甲基娃烷基、四氨化喃基和 苯甲酯基。其它的徑基保護基包括但不限于:甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔下硫 基甲基、(苯基二甲基娃烷基)甲氧基甲基(SM0M)、節氧基甲基(B0M)、對甲氧基節氧基甲基 (PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(P-A0M)、愈創木酪甲基(GUM)、叔下氧基甲基、4-戊締氧基 甲基(P0M)、娃氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(ΜΕΜ)、2,2,2-Ξ氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧 基)甲基、2-(立甲基娃烷基)乙氧基甲基(SEM0R)、四氨化喃基(ΤΗΡ)、3-漠四氨化喃基、四氨 硫代化喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氨化喃基(ΜΤΗΡ)、4-甲氧基四氨硫代化喃基、4- 甲氧基四氨硫代化喃基S,S-二氧化物、1-[ (2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基贓晚-4-基 (CTMP)、1,4-二氧己環-2-基、四氨巧喃基、四氨硫代巧喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氨-7, 8,8-Ξ甲基-4,7-亞甲基苯并巧喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1- 甲氧基乙基、1-甲基-1-節氧基乙基、1-甲基-1-節氧基-2-氣乙基、氯乙基、2-Ξ甲 基娃烷基乙基、2-(苯基砸基)乙基、叔下基、締丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2,4-二硝基 苯基、芐基、對甲氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對面代芐基、2,6- 二氯芐基、對氯基芐基、對苯基芐基、2-化晚甲基、4-化晚甲基、3-甲基-2-化晚甲基Ν-氧化 物、二苯基甲基、ρ,ρ/-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、Ξ苯基甲基、α-糞基二苯基甲基、 對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、Ξ(對甲氧基苯基)甲基、4-(少-漠 苯甲酯甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,少,4"-Ξ(4,5-二氯苯二甲酯亞胺基苯基)甲基、4, 少,4"-Ξ(乙酷丙酷基氧基苯基)甲基、4,少,4"-Ξ(苯甲酯基氧基苯基)甲基、3-(咪挫-1- 基)雙(少,4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1^-巧基甲基、9-蔥基、9-(9-苯 基)D占噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蔥基、1,3-苯并二硫雜環戊-2-基、苯并異嚷挫基S,S-二氧 化物(benzisothiazolyl S,S-dioxido)、S甲基娃烷基(TMS)、S乙基娃烷基(TES)、S異丙 基娃烷基(TIPS)、二甲基異丙基娃烷基(IPDMS)、二乙基異丙基娃烷基(DEIPS)、二甲基己基 娃烷基、叔下基二甲基娃烷基(TBDMS)、叔下基二苯基娃烷基(T抓PS)、Ξ芐基娃烷基、Ξ-對 二甲苯基娃烷基、Ξ苯基娃烷基、二苯基甲基娃烷基(DPMS)、叔下基甲氧基苯基娃烷基 (TBMPS、)、甲酸醋基、苯甲酯基甲酸醋基、乙酸醋基、氯乙酸醋基、二氯乙酸醋基、Ξ氯乙酸 醋基、Ξ氣乙酸醋基、甲氧基乙酸醋基、Ξ苯基甲氧基乙酸醋基、苯氧基乙酸醋基、對氯苯氧 基乙酸醋基、3-苯基丙酸醋基、4-氧代戊酸醋基(乙酷丙酸醋基)、4,4-(亞乙基二硫代)戊酸 醋基(乙酷丙酷基二硫代乙縮醒)、特戊酸醋基、金剛燒酸醋基、己豆酸醋基、4-甲氧基己豆 酸醋基、苯甲酸醋基、對苯基苯甲酸醋基、2,4,6-Ξ甲基苯甲酸醋基(mesitoate)、碳酸烷基 醋甲醋、碳酸9-巧基甲醋巧moc)、碳酸烷基醋乙醋、碳酸烷基醋氯乙醋(Troc)、碳 酸2-(Ξ甲基娃烷基)乙醋(TMSEC)、碳酸2-(苯基橫酷基)乙醋(Psec)、碳酸2-(Ξ苯基麟基) 乙醋(Peoc)、碳酸烷基醋異下醋、碳酸烷基醋乙締醋、碳酸烷基醋締丙醋、碳酸烷基醋對硝 基苯醋、碳酸烷基醋節醋、碳酸烷基醋鄰甲氧基節醋、碳酸烷基醋3,4-二甲氧基節醋、碳酸 烷基醋鄰硝基節醋、碳酸烷基醋對硝基節醋、硫代碳酸烷基醋S-節醋、碳酸4-乙氧基-1-糞 醋、二硫代碳酸甲醋、2-艦苯甲酸醋基、4-疊氮基下酸醋基、4-硝基-4-甲基戊酸醋基、鄰(二 漠甲基)苯甲酸醋基、2-甲酯基苯橫酸醋基、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)下 酸醋基、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸醋基、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸醋基、2,6-二氯- 4-(1,1,3,3-四甲基下基)苯氧基乙酸醋基、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸醋基、氯 二苯基乙酸醋基、異下酸醋基、單班巧酸醋基、化)-2-甲基-2-下締酸醋基、鄰(甲氧基幾基) 苯甲酸醋基、曰-糞甲酸醋基、硝酸醋基、N,N,N/,滬-四甲基二氨基憐酸烷基醋、N-苯基氨基 甲酸烷基醋、棚酸醋基、二甲基硫麟基、2,4-二硝基苯基次橫酸烷基醋、硫酸醋基、甲燒橫酸 醋基(甲橫酸醋基)、芐基橫酸醋基和甲苯橫酸醋基(Ts)。徑基的保護或去保護方法是眾所 周知的,且例如可W見于Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wilts; 第3版;John Wil巧 and Sons,1999)中。
[0064]由"------"指定的鍵是存在的或不存在的。
[00化]由"WW"指定的鍵是包括立體化學的混合物的鍵。
[0066] 術語"對映體"是指化合物的互為不可疊加的鏡像的立體異構體。在本申請中,除 非另外提出或指出,否則化合物的化學名稱表示所有可能的立體化學異構形式的混合物。
[0067] 術語"非對映體"是指化合物的在一個或多個立構中屯、處具有不同的構型但不互 為鏡像(且因此不是對映體)的立體異構體。
[0068] 術語"差向異構體"是指彼此僅在一個立構中屯、處不同的兩種非對映體。
[0069] 術語"烷基"表示包含1-12個碳原子(例如,1-6個或1-4個碳原子)的直鏈或支鏈控 鏈。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、異下基、叔下基等。
[0070] 術語"芳基"是指芳族5-8元單環或8-12元雙環系統。該術語還包括運樣的芳族雙 環系統,其中氨原子已被添加至其中一個環(例如,部分飽和環)的環碳原子的一個、兩個或 Ξ個上。芳基的實例包括苯基、糞基等。
[0071 ]術語"酷基"表示連接至幾基的烷基或芳基。
[0072] 酷基的實例包括甲酯基、乙酷基、丙酷基、丙締酷基、苯甲酯基等。
[0073] 本文所使用的術語"苯甲酯基"是指苯甲酸的酷基(通過幾基碳連接)且具有W下 結構。
[0074]
[00對化合物
[0076] 本發明的一個方面設及用于合成y-脫氧-2/ ,2/-二氣-四氨尿巧化合物的中間體 化合物。
[0077] 在一個方面,本發明設及式I的化合物:
[007引
[0079] 其中R是徑基保護基;
[0080] 化是H、徑基保護基或不存在;
[0081] ------為鍵或不存在;且
[0082] ------當化是Η或徑基保護基時為不存在;
[0083] 或其鹽、或對映體或非對映體。在某些實施方案中,R是苯甲酯基。在其它實施方案 中,R是苯甲酯基或TBDMS。在某些實施方案中,Ri是Η或不存在。
[0084] 在一些實施方案中,式I的化合物具有式la的結構:
[0085]
[0086] 或其鹽、或對映體或非對映體。在某些實施方案中,Ri是Η或不存在。
[0087] 在一些實施方案中,式I的化合物具有式II的結構:
[008引
[0089] 或其鹽、或對映體或非對映體。在某些實施方案中,R是苯甲酯基。
[0090] 在一些實施方案中,式I的化合物具有式Ila的結構:
[0091]
[0092] 或其鹽。
[0093] 在一些實施方案中,式I的化合物具有式ΙΠ 的結構:
[0094]
[00M]或其鹽、或對映體或非對映體。在某些實施方案中,R是苯甲酯基。
[0096] 在一些實施方案中,式I的化合物具有式Ilia的結構:
[0097]
[009引或其鹽。
[0099]在一些實施方案中,式I的化合物為化合物3:
[0100]
[0101] 或其鹽,其中化是苯甲酯基。
[0102] 在一些實施方案中,式I的化合物為化合物4:
[0103]
[0104] 或其鹽,其中化是苯甲酯基。
[0105] 在一個方面,本發明設及式V的化合物:
[0106]
[0107]其中R和Ri獨立地為徑基保護基;或其鹽、或對映體或非對映體。在一些實施方案
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