治療和/或預防粘膜炎的方法和組合物的制作方法
【專利說明】治療和/或預防粘膜炎的方法和組合物
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請根據35U.S.C.§119(e)，要求2013年9月30日提交的美國臨時申請61/884， 856的權益，該申請的全部內容通過引用并入本文。 發明領域
[0003] 本公開內容設及治療和/或預防粘膜炎的方法，其包括對有此需要的個體施用有 效量的至少一種選自W下的化合物:E-選擇素括抗劑、E-選擇素括抗劑的藥物可接受的鹽、 E-選擇素括抗劑的前藥和E-選擇素括抗劑的前藥的藥物可接受的鹽，W及包含至少一種此 類化合物的組合物。
[0004] 發明背景
[0005] 粘膜炎是嚴重的并且經常非常疼痛的病癥，其包括黏膜的炎癥和潰瘍，例如胃腸 道、口腔和口咽腔，W及膀脫、耳朵、鼻、眼、陰道和直腸黏膜。其經常作為抗腫瘤治療，例如 化學治療和/或放射治療，的并發癥出現。此類療法的目標是殺死快速分裂的癌癥細胞;不 幸的是，其他細胞也可W被治療殺死，包括黏膜的上皮細胞，運可W導致粘膜炎。
[0006] 雖然粘膜炎的總頻率，W及其嚴重程度，取決于包括例如化學治療方案的因素和 取決于治療模式，但據信所有正接受治療的癌癥患者中大約一半患有一定程度的粘膜炎。 粘膜炎被認為發生在，例如，幾乎所有對頭頸部腫瘤進行放射治療的患者，所有沿著胃腸道 接受放射的患者，W及大約40%的那些因為其他部位的腫瘤（例如，白血病或淋己瘤)經歷 放射治療和/或化學治療的患者。據信，其還在為了，例如為干細胞或骨髓移植做準備的骨 髓細胞清除的目的接受高劑量化學治療和/或放射的患者中非常流行。
[0007] 粘膜炎可W對癌癥患者的生活質量造成不利影響。患者可能經歷疼痛、紅斑和/或 可W引起說話、進食和吞咽困難的深度、彌漫性潰瘍。患者還可能經歷惡屯、和/或腸胃炎。嚴 重的粘膜炎可W導致對胃腸外營養物的需要或住院治療或導致癌癥治療的中斷、治療劑量 的變化和/或改變至不同的治療模式。
[000引粘膜炎還可W伴有發燒和感染的嚴重風險，因為它可W導致口腔黏膜和胃腸道的 其他保護層(protective lining)的破損。消化道和胃腸道寄居有大量的微生物，并且黏膜 損傷可W為細菌提供侵入口戶。
[0009]目前對于粘膜炎的治療大多是減輕的，包括施用抗生素、抗真菌劑或抗炎藥劑，結 合包含調節創傷愈合和預防感染的化合物的局部治療。但是存在被批準用于治療粘膜炎的 單個藥物帕利夫明（palifermin)。然而，它僅被批準用于患者的有限子集中。（參見 Kepivance Presc;r;Lbing Information,05/2013修訂）。因此，存在對治療和/或預防粘膜炎 的其他療法的需要。
[001日]發明概述
[ocm]本申請公開了選自E-選擇素括抗劑、E-選擇素括抗劑的藥物可接受的鹽、E-選擇 素括抗劑的前藥和E-選擇素括抗劑的前藥的藥物可接受的鹽的化合物，W及包含至少一種 可W治療和/或預防粘膜炎的此類化合物的藥物組合物。
[0012] 在一些實施方案中，本公開內容設及用于治療和/或預防粘膜炎的方法，其包括對 有此需要的個體施用有效量的至少一種選自W下的化合物:式(I)的E-選擇素括抗劑：
[0013]
[0014] 式（I)的E-選擇素括抗劑的藥物可接受的鹽、式（I)的E-選擇素括抗劑的前藥，W 及式(I)的E-選擇素括抗劑的前藥的藥物可接受的鹽，
[0015] 其中
[0016] R1選自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基；
[0017] r2選自 H、-M 和-L-M;
[001引 R3選自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基；
[0019 ] R4選自-OH和-NZV，其中Z哺Z2獨立地選自Η、打-偏基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代 烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基，Zl和Z2可W是相同的或不同的，其中Zl和Z2可W連接在 一起W形成環；
[0020] R5選自C3-8環烷基；
[0021] R6選自-OH、Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘 基；
[00剖 R7選自-C出0H、Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代 烘基；
[002；3] R8選自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基； [0024] L選自連接基團；W及
[002引 Μ是非糖模擬物部分，其選自聚乙二醇、嚷挫基、色締基，-C(=0)NH(C出)1-4畑2、Ci-8 烷基和-C ( = 0) ΟΥ，其中Y選自Ci-4烷基、C2-4締基和C2-4烘基。
[0026] 如本文所使用，"式(I)的化合物"包括式(I)的E-選擇素括抗劑、式(I)的E-選擇素 括抗劑的藥物可接受的鹽、式（I)的E-選擇素括抗劑的前藥，W及式（I)的E-選擇素括抗劑 的前藥的藥物可接受的鹽。
[0027] 在一些實施方案中，本公開內容設及治療和/或預防粘膜炎的方法，其包括對有此 需要的個體施用包含有效量的至少一種式（I)的化合物和任選地至少一種藥物可接受的成 分。
[0028] 在一些實施方案中，本公開內容設及至少一種式（1)的化合物在制備用于治療和/ 或預防粘膜炎的藥物中的用途。
[0029] 附圖簡述
[0030] 圖1(圖ΙΑ、圖IB、圖1C和圖ID)是說明本文公開的至少一種化合物的實施方案(化 合物25)的合成的示意圖。
[0031] 圖2是說明本文公開的至少一種化合物的實施方案的合成的示意圖。
[0032] 圖3說明了在化學治療后，用示例性E-選擇素括抗劑一-化合物25對小腸重量(炎 癥的量度)的影響。
[0033] 圖4說明了在放射治療后，用示例性E-選擇素括抗劑一一化合物25對腸的巨隧細 胞浸潤的影響。
[0034] 發明詳述
[0035] 本文公開了用于治療和/或預防（即，W統計上、生物學上或臨床上顯著的方式減 少、抑制和/或降低發生的可能性)粘膜炎的方法，包括在胃腸道、口腔和口咽腔，W及膀脫、 耳、鼻、眼、陰道和直腸黏膜中的粘膜炎，所述方法使用至少一種選自W下的化合物:E-選擇 素括抗劑、E-選擇素括抗劑的藥物可接受的鹽、E-選擇素括抗劑的前藥和E-選擇素括抗劑 的前藥的藥物可接受的鹽的，或包含此類化合物的藥物組合物。
[0036] 在一些實施方案中，本公開內容設及用于治療和/或預防粘膜炎的方法，其包括對 有此需要的個體施用至少一種式(I)的化合物：
[0037]
[003引其中各個R1、R2、R3、R4、r5、r6、R哺r8具有本文所述的定義。
[0039] 在一些實施方案中，本公開內容設及治療和/或預防粘膜炎的方法，其包括對有此 需要的個體施用至少一種式(I)的化合物，
[0040] 其中
[OOW R1選自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基； [0042] r2選自 H、-M 和-L-M;
[00創 R3選自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基；
[0044] R4選自-OH和-NZiZ2，其中Zi和Z2獨立地選自Η、。-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代 烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基，Zl和Z2可W是相同的或不同的，其中Zl和Z2可W連接在 一起W形成環；
[0045] r5選自C3-8環烷基；
[0046] R6選自-OH、Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘 基；
[0047] R7選自-C出0H、Ci-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代 烘基；
[004引 R8選自Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基；
[00例 L選自連接基團；W及
[0050] Μ是非糖模擬物部分，其選自聚乙二醇、嚷挫基、色締基，-C(=0)NH(C出)1-4畑2、Ci-8 烷基和-C ( = 0) ΟΥ，其中Y選自Ci-4烷基、C2-4締基和C2-4烘基。
[0051] 在一些實施方案中，至少一種式（I)的化合物選自其中1?1、護、護、護和護中的至少一 個選自Cl-8面代烷基的化合物。
[0化^ 在一些實施方案中，至少一種式（I)的化合物選自其中R3、R6、R哺R 8中的至少一個 選自Cl-8面代烷基的化合物。
[0化3] 在一些實施方案中，至少一種式（I)的化合物選自其中1?1、護、護、護和護中的至少兩 個選自Cl-8面代烷基的化合物。
[0054] 在一些實施方案中，至少一種式(I)的化合物選自其中R2選自-L-M的化合物。
[0055] 在一些實施方案中，至少一種式（I)的化合物選自其中1?1、護、護、護和護中的至少一 個選自Cl-8面代烷基，W及R2選自-的化合物。
[0056] 在一些實施方案中，至少一種式（1)的化合物選自其中各個Cl-8面代烷基獨立地選 自-CH2X、-CH2- ( C此)m-C出 X、-CHX2、-C出-(C出)m-CHX2、-CX3和-C出-(C此)m-CX3基團的化合物， 其中各個m獨立地選自1至6的整數并且各個X獨立地選自F、C1、化和I。在一些實施方案中， 至少一種式（1)的化合物選自其中至少一個Cl-8面代烷基選自C此X、-CH拉和-0(3基團的化合 物。在一些實施方案中，X是F。
[0057] 在一些實施方案中，至少一種式（1)的化合物選自其中Ri選自扣-偏基、C2-8締基、 C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基的化合物。在一些實施方案中，Rl選自 Cl-8烷基和Cl-8面代烷基。在一些實施方案中，R1選自Cl-3烷基和Cl-3面代烷基。
[0化引在一些實施方案中，至少一種式（I)的化合物選自其中Rl選自甲基（-C出）、乙基 (C出C出）、-肌和-CHF2的化合物。在一些實施方案中，Rl選自甲基(-C出)和-CHF2。
[0059] 在一些實施方案中，至少一種式（I)的化合物選自其中R2選自H、-M和-L-M的化合 物，其中Μ選自。-8烷基、-C(=0)NH(C此）i-4N此、聚乙二醇(PEG)、嚷挫基、色締基和-C(=0) ΟΥ，其中Y選自C1-4烷基、C2-4締基和C2-4烘基。
[0060] 在一些實施方案中，至少一種式(I)的化合物選自其中R2選自-Μ和-的化合物， 其中Μ是聚乙二醇。在一些實施方案中，R2是-C(=0)NH(C出)2N出。在一些實施方案中，當R2選 自-M和-L-M時，運些部分給化合物提供例如增強的生物利用率、期望的藥物代謝動力學、改 善的穩定性等有益的或改善的特性，并且是非免疫原性的。本文所述的其他示例性非糖模 擬物部分包括嚷挫基和色締基雜芳基，例如4-甲基嚷挫基和7-徑基-2H-色締-2-酷-基。在 一些實施方案中，R2是H。
[0061] R2可W直接地或通過連接基團附接至式（I)的化合物的糖模擬物部分。連接基團 (L)是本領域普通技術人員公知的。在一些實施方案中，L選自-C(=0)NH(C出）i-4NHC( = 0)-。在一些實施方案中，L選自-C(=0)NH(CH2)NHC(=0)-和-C(=0)NH(C 出）2N 肥（=0)-。在 一些實施方案中，L選自-C(=0)NH(C此)i-4NHC(=0)(C此)1-4。在一些實施方案中，L選自-C (=0)NH(CH2)N肥（=0)-C此和-C(=0)NH(CH2)2N肥（=0)-(C出)2。連接基團還包括那些在本 領域被稱為"點擊化學"連接的基團（參見，例如，Brik等人，化em. Bio.化em. 2003，4，1246; He 1ms等人，J.Am.Qiem.Soc.2004,126,1 5020;Lober等人，Org丄ett. 2003,5,1753;Moses 等人，Chem.Soc.Rev 2007,36,1249-1262)。在國際申請公開號W02007/02850中描述了L的 其他非限制性實例。
[0062] 在一些實施方案中，連接基團選自
[0063]
[006引 在一些實施方案中，連接基團選自-C(=0)-NH-(C出）2-NH-、-CH2-NH-C出-和-c( = 0)-畑-師-。
[0069] 在一些實施方案中，至少一種式（1)的化合物選自其中R3選自扣-偏基、C2-8締基、 C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基的化合物。在一些實施方案中，R3選自 Cl-8烷基和Cl-8面代烷基。在一些實施方案中，R3選自Cl-3烷基和Cl-3面代烷基。在一些實施方 案中，R3選自-C曲（甲基）、-C此-C曲（乙基）、-CF3和-CHF2。在一些實施方案中，R3選自甲基和 Ξ氣甲基。
[0070] 在一些實施方案中，至少一種式（I)的化合物選自其中R4選自-OH和-NZiZ2的化合 物，其中Zl和Z2獨立地選自Η、Cl-8烷基、C2-8締基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8 面代烘基，zi和Z2可W是相同的或不同的，其中zi和Z2可W連接在一起形成環。當zi和Z 2連接 在一起形成環時，該環是其中一個或多個雜原子是N的雜環。在一些實施方案中，R4選自-OH 和-NZiZ2,其中Zi和Z2獨立地選自Η和Ci-8烷基，Zi和Z2可W是相同的或不同的。在一些實施方 案中，-版皆是-N(C出)2。
[0071]在一些實施方案中，至少一種式(I)的化合物選自其中R5選自C3-8環烷基（即，環丙 基、環下基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基）的化合物。在一些實施方案中，R5選自C3-6環 烷基（即，環丙基、環下基、環戊基或環己基）。在一些實施方案中，R5是環己基。
[00巧在一些實施方案中，至少一種式（I)的化合物選自其中R6選自-OH、&-偏基、C2-8締 基、C2-8烘基、Cl-8面代烷基、C2-8面代締基和C2-8面代烘基的化合物。在一些實施方案中，R6 是-OH。
[007；3] 在一些實施方案中，至少一種式（I)的化合物選自其中護選自-C出0H、Ci-8烷基、