中，Rl為烷基或酷基。在一些實施方案中，Rl為Cl-12烷基，例如Cl-6烷基，例如Cl-4烷基。在一些 實施方案中，扣為打-12酷基，例如Cl-6酷基，例如Cl-4酷基。
[010引在一些實施方案中，式V的化合物具有式化的結構：
[0109]
[0110] 其中R和化獨立地為徑基保護基；
[0111] 或其鹽、或對映體或非對映體。
[0112] 在一些實施方案中，式V的化合物具有式Vb的結構：
[0113]
[0114] 其中化是苯甲酯基且化是徑基保護基；
[0115] 或其鹽、或對映體或非對映體。
[0116] 本文描述的化合物的某些含有一個或多個手性中屯、，或者可W另外作為多個立體 異構體存在。本發明的范圍包括純的立體異構體W及立體異構體混合物，例如純化的對映 體/非對映體/差向異構體、對映體/非對映體/差向異構體富集的混合物或外消旋體。在一 些實施方案中，所述化合物具有至少約80%、例如至少約85%、90%、95%、96%、97%、 98%、99%或更大的立體化學純度。
[0117] 本發明的化合物還可W作為互變異構型異構體(例如，在某些情況下為酷胺/亞胺 醇（iminol)互變異構體)存在。盡管可W僅描述一種離域共振結構，但在本發明的范圍內預 期所有此類形式。
[0118] 本文公開的化合物可W如上所述被制備成其藥學上可接受的鹽的形式。藥學上可 接受的鹽是保留母體化合物的所需生物活性且不產生不希望的毒理作用的鹽。運些鹽的實 例為：（a)與無機酸例如鹽酸、氨漠酸、硫酸、憐酸、硝酸等形成的酸加成鹽；W及與有機酸例 如乙酸、草酸、酒石酸、班巧酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、巧樣酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、 較酸、棟桐酸、海藻酸、聚谷氨酸、糞橫酸、甲橫酸、對甲苯橫酸、糞二橫酸、聚半乳糖醒酸等 形成的鹽；（b)由元素陰離子例如氯、漠和艦形成的鹽;和（C)衍生自堿的鹽，例如錠鹽、堿 金屬鹽如鋼鹽和鐘鹽、堿±金屬鹽如巧鹽和儀鹽，W及與有機堿例如二環己基胺和N-甲基- D-葡糖胺的鹽。在一個實施方案中，本文公開的化合物被制備成游離堿形式。
[0119] 還應該了解，本文的組合物包含化合物和與化學計量或非化學計量的水(如在水 合物中）或其它組分(如在溶劑化物中）的組合。
[0120] 在一些實施方案中，本發明的化合物具有至少約80%、例如至少約85%、90%、 95%、96%、97%、98%、99%或更大的純度。在一些實施方案中，本發明的化合物含有少于 約20%，例如少于約15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%或0.1%的雜質、反應副產物和/或降 解產物。
[0121] 本發明的一個方面設及通過本發明的方法制備的化合物1(或其鹽），特別是呈游 離堿形式的具有高純度(例如差向異構體純度或低含量的雜質、溶劑、反應副產物和/或降 解產物）的化合物1。本發明的另一個方面設及純度為至少約80%，例如至少約85%、90%、 95%、96%、97%、98%、99%、99.5%或99.9%或更大的化合物1。在一些實施方案中，化合 物1含有少于約20%，例如少于約15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%或0.1%的雜質、溶劑、 反應副產物和/或降解產物。本發明的另一個方面設及其中所需差向異構體(化合物1)與另 一種差向異構體(化合物6)的摩爾比為至少約60:40，例如至少約70:30、80:20、90:10、95: 5、96:4、97:3、98:2、99:1或更大（例如，至少約60%，例如至少約70%、80%、90%、95%、 96 %、97 %、98 %、99 %或更大，例如99.5 %或99.9 %的差向異構體純瞄的化合物1。
[0122] 合成方法
[0123] 本發明的另一個方面設及一種制備化合物1:
[0124]
[0125] 或其鹽的方法：
[0126] 所述方法包括在催化劑的存在下使化合物1從化合物2的溶液沉淀或結晶：
[0127]
Ο
[0128] 在一個實施方案中，所述方法產生化合物1。
[0129] 所述方法利用結晶誘導的非對映選擇性轉化(CIDT)W提高所需差向異構體(化合 物1)的產量。在所述方法中可W使用任何合適的催化劑。本文所使用的關于沉淀或結晶步 驟的術語"催化劑"是指當相對于化合物2W亞化學計量的數量存在時促進化合物6與化合 物1之間的平衡的化合物。不受機制的限制，據信化合物1和其差向異構體化合物6與作為中 間體的該化合物的開環醒結構平衡。催化劑被認為通過促進化合物6開環成醒形式而起作 用，由此增加一種差向異構體向另一種差向異構體的轉化并且當使用適當的溶劑后化合 物1優先從溶液中沉淀或結晶析出時平衡化合物1和化合物6在溶液中的量。催化劑W催化 有效量存在。在一些實施方案中，催化劑可W是酸，例如無機酸，例如有機酸，例如乙酸或Ξ 氣乙酸。在其它實施方案中，催化劑可W是堿，例如布朗斯特-洛里堿，例如弱堿(在水溶液 中不完全電離的堿）。在其它實施方案中，催化劑可W是二異丙基乙胺或氨氧化錠。在一些 實施方案中，所述堿在溶劑中具有10或更大的堿度。在一些實施方案中，所述堿在溶劑例如 DMS0中具有10或更大的地日，例如，如Bordwell，Acc.化em.Res. 21:456 1988) ;Crampton，J 化 em. Res. (S) 22 (1997); Kal iurand 等人，J. Org.化 em .65(19):6202( 2000); Kal jurand 等 人，J.O巧.化em.70(3) :1019(2005)中所報道。在一些實施方案中，催化劑是強堿。在一些實 施方案中，催化劑是強堿如位阻型強堿，例如為弱親核試劑的強堿。在一些實施方案中，催 化劑是1，8-二氮雜二環（5.4.0)^碳-7-締(DBUKDBU可任何有效的量存化例如約 Imol %至約20mol %，例如約2mol %至約15mol %，例如約5mol %至約lOmol %，例如約 5mol%或例如約lOmol%，例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或 20mol%。在一些實施方案中，DBU可WWW下的量存在：lmol%至20mol%，例如2mol%至 15mol%，例如 5mol% 至 lOmol%，例如 5mol%或例如lOmol%，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20mol %。
[0130] 可W使用導致化合物1比化合物6優先沉淀或結晶的任何溶劑或溶劑的組合。在一 個實施方案中，溶劑是在其中化合物6具有比化合物1更高的溶解度的溶劑。在一些實施方 案中，用于形成化合物2的溶液的溶液包含有機溶劑、基本上由其組成或由其組成。在一些 實施方案中，溶液包含水或水性溶劑、基本上由其組成或由其組成。在一些實施方案中，溶 劑是質子溶劑。在一些實施方案中，溶劑是與水混溶的溶劑。在特定實施方案中，溶液是乙 臘、丙酬、四氨巧喃、二甲亞諷或甲醇。在特定實施方案中，溶液是乙臘水溶液、丙酬水溶液、 四氨巧喃水溶液、二甲亞諷水溶液或甲醇水溶液。在一個特定實施方案中，溶液是乙臘水溶 液。
[0131] 所述沉淀或結晶可W進行長達足W形成合適量的化合物1的時間，例如約0.5天至 約14天，例如約1 -4天，例如約2-3天，例如約3-10天，例如約4-6天。所述沉淀或結晶可W在 任何合適的溫度下例如在約室溫下進行。在沉淀或結晶完成后，可W收集沉淀物（例如，通 過過濾)并進行沖洗(例如，用乙臘水溶液和/或乙臘）。可W監測反應的進展，例如通過對反 應混合物的上清液取樣并測定化合物1與化合物6的比率。反應的完成通過在上清液中存在 化合物1和化合物6的50:50混合物來指示。如果還未達到該比率，可W添加額外的催化劑且 持續反應直到完成。
[0132] 在沉淀或結晶后，化合物1任選地通過重結晶或漿化(例如，從乙臘水溶液，任選地 添加酸例如Ξ氣乙酸)來進一步純化。例如，可W將沉淀物再懸浮于比率為約1:2至約1:10 (v/v)的水：乙臘中，加熱至35-45Γ，然后冷卻至約0°C。可W在比率為約1:2至約1:10(v/v) 的水:乙臘中洗涂所得沉淀物，然后在乙臘中洗涂。在某些實施方案中，化合物1任選地通過 本領域中已知的其它方法例如HPLC來進一步純化。
[0133] 在沉淀或結晶后，所需差向異構體(化合物1)與另一種差向異構體(化合物6)的摩 爾比可W為至少約60:40,例如至少約70:30、80: 20或90:10或更大。在第二純化步驟(例如， 重結晶或漿化)后，所需差向異構體(化合物1)與另一種差向異構體(化合物6)的摩爾比可 W為至少約80: 20,例如至少約90:10、95: 5或98: 2或更大。化合物1的純度可W通過降低粒 度來增加。可W例如通過使用人工方法例如研巧和研鉢或通過機械方法例如研磨來降低化 合物1的粒度。運使得過量溶劑(例如乙臘)有效釋放。當研磨壓力被設定為更高水平時，作 為去除溶劑的手段的研磨的效率更高，從而允許將粒度(D90)減小至約50WI1或更小，