專利名稱：一種中西藥復方制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種中西藥復方制劑，特別是涉及一種活血化瘀，調整血脂的中西藥復方制劑，及其制備方法和一種質量控制方法。
背景技術：
臨床上用于治療高脂血癥的藥物很多，西藥類多以他汀類和貝特類調血脂藥物為主。他汀類調血脂藥物是通過抑制HMG CoA還原酶減少膽固醇的合成，并代償性增加肝細胞表面低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)受體加速LDL的清除而發揮降膽固醇作用。此外，這類藥物還具有穩定內皮細胞功能、抗炎、抗血栓和穩定動脈粥樣硬化斑塊的調脂以外的作用。大量臨床研究(4S、LIPID、CARE、HPS、MIRACLE、WOSCOPS、AFCAPS/TEXCAPS)證實了這類藥物用于冠心病一級預防和二級預防的療效，目前這類藥物已經成為冠心病患者的標準治療用藥。貝特類調血脂藥物則主要是通過增加脂蛋白脂酶的活性，加速VLDL的降解而降低血甘油三酯，對血膽固醇也有輕度的降低作用。目前臨床上主要用于以甘油三酯升高為主的脂質代謝異常。但是，以上兩類西藥都有相似的不良反應和副作用如1、轉氨酶升高對存在基礎肝臟病變的患者(包括脂肪肝)，用藥后常引起轉氨酶的升高；2、肌肉癥狀、肌酶譜升高這是比較少見的副作用，但如不能及時停藥，有可能導致致命的橫紋肌溶解綜合癥。(如德國拜爾公司生產的“拜斯亭”即西立伐他汀就因為在全球范圍內廣泛的引起橫紋肌溶解綜合癥報道而導致包括中國在內的多個國家宣布禁用)；3、消化道癥狀少數患者用藥后出現惡心、納差、腹脹、便秘、消化不良等。中藥類調整血脂藥物中以含銀杏葉提取物的藥物最多，而且臨床和基礎的相關研究也最多。但是臨床上的中藥降血脂類藥物多以單方入藥或以作用近似的一兩味藥材入藥，雖然避免了單純服用西藥所帶來的副作用，但是單純的中藥降脂起效較慢，降脂作用不明顯，需要長期服用才能見效。本發明針對現有的降脂類中藥作相應改進，中西藥同時入方，在保證藥物安全的同時，起效時間明顯縮短，降脂的作用也明顯的增強。
發明內容
本發明目的在在于提供一種具有活血化瘀，調整血脂、防止動脈粥樣硬化的中西藥復方制劑及其制備方法，本發明另一目的在于提供該復方制劑的一種質量控制方法。
本發明目的是通過如下技術方案實現本發明是通過如下原料組成銀杏葉提取物3-8重量份，維生素C3-8重量份，蘆丁1-3重量份，何首烏350-450重量份，當歸150-250重量份。
上述原料優選配比為銀杏葉提取物5重量份，維生素C5重量份，蘆丁2重量份，何首烏400重量份，當歸200重量份。
上述原料可制成臨床上可接受的劑型，如片劑、丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、口服液體制劑、滴丸。
本發明片劑制備工藝如下按照原料藥重量比例要求的取何首烏和當歸，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小時，合并藥液，濾過。濾液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏(收膏率15％～25％)。在流浸膏中加羥丙基甲基纖維素4-6重量份，淀粉8-10重量份，混勻，干燥，粉碎，整粒，加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，硬脂酸鎂0.2-0.4重量份，混勻，壓片，用滑石粉70-75重量份，明膠0.4-0.8重量份，白糖30-35重量份，亮藍色素0.1-0.2重量份，米心蠟包糖衣0.04-0.2重量份或用羥丙基甲基纖維素7-8重量份，滑石粉1-2重量份，鈦白粉包胃溶薄膜衣2-3重量份，即得本發明片劑。
本發明軟膠囊劑制備工藝如下按照原料藥重量比例要求先稱取何首烏及當歸若干，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小時，合并藥液，濾過。濾液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏。
工藝方案1生藥流浸膏干燥后再按照原料藥重量比例要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，碾碎磨細過80～120目篩，混勻。在攪拌狀態下逐漸加入到溶劑中，液態聚乙二醇，即PGE，異丙醇、吐溫-80、甘油、丙二醇、水及植物油等中的任意一種或幾種的混合物，加熱使之保持在40～80℃并攪拌使之溶解，溶解后加入水和穩定劑中甘油、吐溫-80、單硬脂酸鋁、大豆卵磷脂、蜂蠟中的任意一種或幾種的混合物，攪拌使其混合均勻，過濾、脫氣后壓丸、定型、選丸、洗丸、干燥，即得；工藝方案2生藥流浸膏干燥后再按照原料藥重量要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，碾碎磨細過80～120目篩，混勻。先將穩定劑(如甘油、吐溫-80、單硬脂酸鋁、大豆卵磷脂、蜂蠟等)熱溶于部分溶劑中，再將熱溶物緩慢的加入預熱到30～50℃的剩余溶液中，然后加入預先混合好的固體藥物成分，加入時予以充分攪拌和混合保證完全濕潤，過膠體磨粉碎后壓丸、定型、選丸、洗丸、干燥，即得。
本發明膠囊劑制備工藝如下按照原料藥重量比例的要求先稱取何首烏及當歸若干，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小時，合并藥液，濾過。濾液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏。在流浸膏中加入輔料(比如羥丙基甲基纖維素、淀粉等)，混勻，干燥，粉碎，整粒，再按照原料藥比例要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，混勻，整粒。裝入膠囊，制得膠囊劑。
本發明顆粒劑制備工藝如下按照原料藥重量比例的要求先稱取何首烏及當歸若干，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小時，合并藥液，濾過。濾液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏。在流浸膏中加入輔料(比如羥丙基甲基纖維素，淀粉，矯味劑等)，混勻，再按照原料藥比例要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，混勻，制軟材，過1號篩，制粒，干燥，過4號篩，整粒，分裝，制得顆粒劑。
本發明滴丸劑制備工藝如下按照原料藥重量比例的要求先稱取何首烏及當歸若干，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小時，合并藥液，濾過。濾液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏，再按照原料藥比例要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，混勻，按原料藥規定比例加入基質(如聚乙二醇(PEG)，聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)，聚醚(poloxamer)等中的任意一種或幾種)和水，在水浴上加熱，攪拌融化，趁熱過濾。滴制溫度控制在60℃～90℃之間，冷凝劑溫度控制在10℃～20℃之間，滴速控制在20～40滴/分鐘，制得滴丸劑。
本發明口服液體制劑制備工藝如下按照原料藥重量比例的要求先稱取何首烏及當歸若干，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小時，合并藥液，濾過。濾液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏，再按照原料藥比例要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁過篩，再加入穩定劑(如泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯等中的一種或幾種的混合物)，矯味劑(如蔗糖或木糖醇)及其它輔料，混勻，加水加熱溶解到所需濃度，濾過，即得。
本發明的鑒別方法銀杏葉提取物TLC鑒別取本發明所得劑型適量，加水20-30ml，超聲處理10～30分鐘，離心，取上清液加活性炭1～5g，超聲處理10～30分鐘，離心，棄去上清液，活性炭用丙酮提取，濾過，濾液濃縮至約1ml，作為供試品溶液；另取銀杏內酯A，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一含4％醋酸鈉的羥甲基纖維素鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-丙酮-甲醇(8～12∶3～7∶3～7∶0.4～0.8)為展開劑，于10～20℃以下展開，取出，晾干。噴少量水，晾干后，于140~160℃加熱約30-50分鐘，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點。
何首烏TLC鑒別供試品溶液的制備取本發明所得劑型適量，加甲醇10～30ml超聲處理20-30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水15-25ml使溶解，再加鹽酸1～3ml，置水浴中加熱30-40分鐘，立即冷卻，用乙醚提取2-3次，每次10～20ml，合并乙醚液，置水浴上揮干，殘渣加甲醇1～3ml使溶解，作為供試品溶液；另取大黃素、大黃素甲醚，加甲醇分別制成每1ml各含1mg的溶液，作為對照品溶液。吸取上述三種溶液各5μl，點于同一硅膠G薄層板上，在30~60℃，以石油醚-甲酸乙酯-甲酸10～20∶2～4∶1～2的上層液為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點。
本發明的含量測定方法色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水-醋酸35-40∶55-60∶4-6為流動相；檢測波長359nm；理論板數按蘆丁峰計算應不低于2000。
對照品溶液的制備 精密稱取在120℃減壓干燥至恒重的蘆丁對照品50mg，置25ml量瓶中，加乙醇20ml，置水浴上微熱使溶解，放冷，加乙醇至刻度，搖勻，精密吸取3ml置250ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得到每1ml中含無水蘆丁24μg。
供試品溶液的制備 取本發明所得劑型適量，精密稱取0.5g置25ml量瓶中，加甲醇約15～25ml，超聲處理25-35分鐘，放冷至室溫，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，精密吸取續濾液2ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。
測定法 精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入高效液相色譜儀，測定，即得。
本品每單位制劑含蘆丁(C27H30O16)應不得低于5.0mg。
本發明采用了中西藥物復方協同降脂的思路，以中西兩類藥物的降脂作用協同生效，可以起到1、調整血脂代謝(何首烏可阻止類脂在血漿滯留和滲透血管內膜，銀杏葉提取物降低血脂含量)；2、抗血小板聚集和血栓形成(銀杏葉提取物可拮抗血小板活化因子，組織5-HT的釋放)；3、保護血管內膜(蘆丁可以有效的清除自由基，銀杏葉提取物可以降低血液中丙二醛的濃度)；4、擴張血管，提高心肌抗缺氧能力(何首烏有對抗異丙腎上腺素的作用，銀杏葉提取物可抑制血管緊張素轉換酶從而擴張微血管改善局部血循環，VIT-C則能清除自由基，減少冠狀動脈的異常舒縮)；5、改變血液粘滯度(銀杏葉提取物可以減緩血液粘滯度的增加速度，并可抑制血液纖維網的形成)的作用。經藥效學試驗以及廣泛的臨床應用，證實本發明在調整血脂，活血化瘀，防止動脈粥樣硬化等方面確實有獨特的功效。
下述實驗例進一步說明本發明。
實驗例1對實驗性血栓形成的影響試驗1、試驗材料 動物小鼠ICR種，大鼠SD種，均由陜西省中醫藥研究院實驗動物中心提供，陜醫動字08-24、08-25號。
藥物脈平片(由本發明片劑制備工藝所得)，由甘肅獨一味生物制藥有限責任公司提供，規格0.25g/片(2.8g生藥/片)批號0109306121臨用前用蒸餾水配成所須濃度；肝素鈉注射液(12500μg/2ml)，上海生物化學制藥廠生產，批號010511；凝血酶，由上海市長江生物醫學試劑服務部市售，為上海華山醫院生化室提取；PT試劑盒，上海太陽生物技術公司生產，批號N06；月見草油膠丸，規格0.3g/膠丸，青島雙鯨藥業有限公司，批號010906。
儀器ST-Z型 實驗性體內血栓形成測定儀，由包頭醫學院心血管研究室制造；7610型 自動生化分析儀，日本生產；H.H.S型電熱恒溫水浴鍋上海醫療器械三廠生產。
高脂飼料配方4％膽固醇，10％豬油，0.2％甲基硫氧嘧啶，86-89％基礎飼料。
2、試驗測定實驗性血栓測定按Htadove法稍加改良，大鼠于給藥后1h，烏拉坦麻醉，剝離左頸總動脈15mm長，將測定儀的刺激電極和溫度探頭鉤于動脈血管，用1.5mA直流電刺激5min，當動脈內因血栓形成堵塞血流時，血管遠端，溫度降低，從刺激開始至溫度突降所需時間稱為堵塞時間(OT)，以OT長短判斷藥效指標。
血栓生化指標測定大鼠SD種，體重185g±20g，雄雌各半，隨機分為6組，正常對照組給以等容積蒸餾水，脈平片組，3個劑量0.5、1、2g/kg灌胃給藥，連續3天，末次給藥后1h，測定血栓形成時間，并取血測定生化項目。肝素組靜注100μ/kg，同上法測定。
3、試驗結果本實驗分五批完成，按上法測定。結果見表1。脈平片在1g/kg、2g/kg劑量時，均使血栓形成時間明顯地延長，肝素能明顯地延長血栓形成的時間，結果表明脈平片在一定劑量時均有預防血栓形成的作用。
表1 脈平片對實驗性血栓形成的影響X±S劑量動物數 堵塞時間組別g/kg 只 分對照 106.70±0.88肝素 100μ/kgiv109.03±2.0***脈平片 0.5 106.99±1.01.0 107.86±1.38*2.0 107.93±1.01**
*與對照組相比P＜0.05**與對照組相比P＜0.01***與對照組相比P＜0.001實驗例2降脂作用試驗試驗方法大鼠SD種，體重180g-240g，雄性，隨機分6組，正常對照組喂普通飼料；高血脂模型組喂高脂飼料，陽性組高脂飼料加月見草油灌胃，藥物組分三個劑量，0.5、1、2g/kg各組灌胃給藥，并喂高脂飼料，連續14天，頸總動脈取血，測定血清總膽固醇(CHOT-CEDL)血清甘油三酯TG，高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)含量。
試驗結果高血脂組血清總膽固醇，甘油三酯均顯著高于正常對照組，高密度脂蛋白-膽固醇含量明顯低于正常對照組。脈平片中大劑量有明顯降低，血清總膽固醇、甘油酯含量，脈平片能提高高密度脂蛋白-膽固醇的含量，實驗結果表明，該藥有降脂作用，可能具有抗動脈粥樣硬化的功能，起著保護因子的作用。
飲食中膽固醇較高時，使血漿中的脂質紊亂，血中膽固醇含量高，增加血液低密度脂蛋白-膽固醇水平，損傷內膜，脂蛋白和動脈粥樣硬化有著相關關系，脈平片使高密度脂蛋白-膽固醇含量升高，HDL-C作為預防因素之一。脈平片可能抑制脂質產生，并促進脂質分解和抑制吸收，改善動脈平滑肌細胞。
表2 對血脂含量的影響劑量 動物數組別T-CHOL TG HDL-Cg/kg 只正常對照組 101.63±0.39 1.47±0.30 0.39±0.11高血脂模型 109.09±0.95*** 5.21±1.72***0.11±0.02***高血脂+脈平片 0.5 108.0±1.19△5.72±2.40 0.21±0.10△△高血脂+脈平片1 107.39±1.11△△3.12±1.43△△0.23±0.11△△△高血脂+脈平片2 107.02±1.2△△△2.96±1.14△△0.23±0.10△△△高血脂+月見草油 1 107.56±1.06△△3.92±1.35 0.19±0.06△△△**與對照組相比P＜0.001
△與模型組相比P＜0.05△△與模型組相比P＜0.01△△△與模型組相比P＜0.001實驗例3對凝血功能的影響試驗試驗方法測定血栓形成時間，并同步測定凝血系統的生化項目，包括血漿凝血酶原時間(PT)，凝血酶原消耗時間(PCT)，白陶土部分凝血活酶時間(KPTT)，凝血酶時間(TT)V因子(VF)VII因子(VIIF)等，測定方法均按常規方法。
脈平片2g/kg劑量時對PT、PCT、KPTT、TT均明顯延長時間，在1g/kg劑量時PCT、KPTT、TT均明顯延長時間，在0.5g/kg劑量時，僅KPTT明顯延長時間，脈平片三個劑量對V因子、VII因子無明顯變化。肝素組對各項指標測定均有明顯地延長。見表3。
表3 對凝血功能的影響動物數PT PCT KPTTTT VF VIIF組別劑量只 SS S SS S對照 10 14.9±2.913.1±2.13 33.7±5.18.2±1.4810.2±1.75 9.2±1.5527.6±5.33* 57.1±7.1**12.6±2.37* 14.6±2.63* 12.1±1.45肝素100μ/kgiv 10 30.1±5.5** * ** * *41.3±4.85*脈平片 0.5g/kg10 15.2±2.86 14.7±2.31 9.8±1.3211.1±2.77 9.5±1.08*16.6±2.76* 11.1±2.13*1.0g/kg10 17.6±3.44 42.2±10.4* 11.3±2.08 10.6±1.65* *21.0±3.74*48.4±7.8** 11.5±2.42*2.0g/kg10 19.8±3.7** 11.6±1.51 10.3±2.05** * **與對照相比P＜0.05**與對照相比P＜0.01***與對照相比P＜0.001試驗結果本實驗采用電刺激于動脈血管壁，動脈內皮損傷，血小板粘附，血小板被激活引起釋放反應，細胞分裂增殖，造成實驗性體內血栓形成，引起血凝模型。實驗表明造型大鼠血栓形成時間迅速，凝血功能增強，脈平片。1、2g/kg劑量時均使血栓形成時間明顯延長，同時對凝血酶原，凝血酶消耗時間和白陶土部分凝血活酶時間都有明顯的延長時間，改善血流狀態，對V因子、VII因子變化不大，結果提示脈平片具有預防血栓形成。同時具有一定的抗凝血作用，對內源性和外源性兩個凝血系統均參予。該藥抗栓、抗凝作用機理可能與血管內皮細胞膜上的受體有關，亦可能與血小板功能有關。
實驗例4耐缺氧作用試驗試驗方法小鼠ICR種，體重22g±2g，雄雌各半，隨機分成4組，對照組給以等容量蒸餾水，脈平片分3個劑量0.5、1、2g/kg各組灌胃給藥，每日一次，連續7天，于末次給藥后1h，將每只小鼠放入125ml廣口瓶內，封閉，記錄小鼠存活時間。
試驗結果脈平片對小鼠常壓條件下，具有一定的耐缺氧作用，其抗缺氧作用可能與提高動物在低氧條件下的生存能力有關。見表4。
表4 對小鼠常壓耐缺氧作用劑量 動物數 小鼠存活時間組別g/kg只 分對照 10ml/kg 15 17.3±2.220.5 10 18.9±2.44脈平片 1 15 21.5±2.68***2 15 20.4±3.05****與對照相比P＜0.01***與對照相比P＜0.001實驗例5治療冠心病心絞痛臨床驗證病例來源全部病例均來自三家醫院住院及門診病人，具有胸痹心痛主癥，診斷明確，每周發作兩次以上的冠心病心絞痛患者。性別三家醫院將病例按2∶1或3∶1的比例分為治療組和對照組，診療組332例中，男性211例，女性121例；對照組138例中，男性91例，女性47例，經統計學處理(X2檢驗)，無明顯差異，具有可比性。年齡三家醫院分別進行統計學處理，P＞0.05，無明顯差異，具有可比性。病程分布情況三家醫院分別進行統計學處理，P＞0.05，無明顯差異，具有可比性。
心絞痛分型情況根據世界衛生組織的缺血性心臟病的命名及診斷標準進行臨床分型。治療組中勞力性心絞痛166例，自發性心絞痛39例，混合型心絞痛34例；對照組勞力性心絞痛88例，自發性心絞痛27例，混合型心絞痛17例，心絞痛分型情況進行統計學處理，P＞0.05，無明顯差異，具有可比性。
胸痹輕重分級標準根據1979年中西醫結合治療冠心病心絞痛及心絞痛座淡會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》進行臨床分級。治療組輕度119例，中度191例，重度22例；對照組輕度52例，中度80例，重度6例。胸痹輕重分級標準，經統計學處理，P＞0.05，無明顯差異，具有可比性。
1、主要癥狀治療前后結果甘肅省中醫院與山東省臨沂市人民醫院觀察主要癥狀分析結果如下表5 治療前后胸痹比較組別 例數(n) 顯效(％) 有效(％) 無效(％) 總有效率(％)脈平片組 233 115(49.36) 93(39.91) 25(10.93) 209(89.27)對照組 8738(43.68) 33(37.93) 16(18.39) 71(81.61)經統計學處理，脈平片組胸痹改善情況總有效率和顯效率與對照組對比，無統計學意義(P＞0.05)。
表6 治療前后胸悶比較組別 例數(n) 顯效(％) 有效(％) 無效(％) 總有效率(％)脈平片組 233 117(50.21) 92(39.49) 24(10.30) 209(89.70)對照組 8738(43.68) 34(39.08) 15(17.24) 72(87.76)經統計學處理，脈平片組胸悶改善情況總有效率和顯效率與對照組對比，無統計學意義(P＞0.05)。
表7 治療前后心率比較組別 例數(n) 顯效(％) 有效(％) 無效(％) 總有效率(％)脈平片組 233 113(48.50) 93(39.91) 27(11.59) 206(88.41)對照組 8736(41.38) 34(39.08) 17(19.54) 70(80.46)
經統計學處理，脈平片組心悸改善情況總有效率和顯效率與對照組對比，無統計學意義(P＞0.05)。
甘肅中醫學院附屬醫院主要癥狀療效觀察臨床主要觀察胸悶、胸痛、氣短乏力、心悸自汗等主要癥狀變化。觀察組顯效59例，有效33例，無效5例，加重2例，總有效率92.93％，對照組顯效15例，有效28例，無效6例，加重2例，總有效率84.31％。兩組顯效率與有效率經統計學處理，具有可比性，P＜0.05。
2、心電圖療效比較表8 治療前后心電圖變化比較組別 例數(n) 顯效(％) 有效(％) 無效(％) 總有效率(％)脈平片組 332 115(34.64) 110(33.13) 107(32.23) 225(67.77)對照組 138 38(27.54) 54(39.13) 46(33.33) 92(66.67)經統計學處理，脈平片組心電圖改善情況總有效率和顯效率與對照組比較，無統計學意義，(p＞0.05)。
脈平片組癥狀及心電圖改善與對照組對比分析，雖無統計學意義，但脈平片組總療效大于對照組。
3、硝酸甘油停減率表9 硝酸甘油停減率統計(甘肅省中醫院、山東省臨沂市人民醫院)停藥減半未停 停減率組別例數(n)例數(％)例數(％)例數(％) (％)脈平片組 138 73(52.90) 52(37.68) 13(9.42) 90.58對照組 49 14(28.57) 21(42.86) 14(28.57) 71.43經統計學處理，脈平片組停減率和停藥率與對照組對比，有顯著統計學意義，P＜0.01。
甘肅省中醫學院附屬醫院硝酸鹽類藥物停減情況臨床觀察前約85％以上患者服用消心痛、魯南欣康、速效救心丸等速效止痛藥物，療程開始后，按規定停用上述藥物，對其中不能停用者必要時給予消心痛，并記錄其用量。觀察組中42例，對照組中20例不能停用，兩組消心痛用量變化見表6。
表10 治療前后消心痛用量變化對比(片/周)(X±SD)組別例數 診療前 診療后脈平片組 42 18.07±2.36 3.66±1.82#**對照組20 18.14±2.12 4.96±1.15**注與治療前比較**P＜0.01與對照組比較#P＜0.054、試驗結果經上述三家醫院驗證其治療冠心病、心絞痛共332例，并設對照組(口服復方丹參片)138例，全過程嚴格按照試驗方案進行操作，從統計學資料可以看出，脈平片在緩解心絞痛、減少發作頻率、改善臨床癥狀及心電圖方面有明顯的療效，脈平片組與復方丹參片組觀察對比，在治療冠心病心絞痛方面具有生物等效性，無顯著性差異，但硝酸甘油停減率脈平片組優于對照組，有顯著差異，P＜0.01。本組病例在整個療程中，均未見不良反應，說明脈平片是安全、有效的，具有較單純的使用中藥或西藥不可替代的優越性。
實驗例6提取工藝條件篩選實驗1.因素水平選擇回流提取考察時，選取溶媒用量、濃度、回流次數、提取時間作為因素，重點考察因素的不同水平對提取效果的影響。結合生產成本、能源等方面進行綜合考慮，選擇因素水平設計表11-1。
表11-1 因素水平表
2.指標確定選擇浸膏收得率及蘆丁含量兩項為評價指標，其原由及測定方法如下①浸膏收得率浸膏是固體制劑發揮療效的物質基礎，其收得率高低直接影響制劑工藝，故選擇為提取指標是合理、有效的控制手段。測定方法合并提取液，濾過，調整至1000ml，再從中取100ml，傾入已干燥稱重的蒸發皿內，水浴濃縮至干，移入105℃烘箱干燥3小時至恒重，取出，置干燥器中冷卻30分鐘后，取出稱重，計算。
②蘆丁含量浸膏收得率高低并不能完全反映有效成份提取情況，故同時選擇制劑中蘆丁含量作為篩選指標。蘆丁含量采用本發明方法測定。
表11-2 試驗安排及結果分析表
備注①蘆丁含量為1000ml提取液所含蘆丁的總量。
②綜合加權評分由公式浸膏收率設計平均值為理想值，計為40％；蘆丁含量設計5800mg為理想值，計為60％。
3.重復驗證實驗 綜合考慮生產成本、能源、時間、工作效率等方面，試驗號3組合為最佳組合。把該組合按以上提取工藝條件進行重復性驗證實驗，實驗結果列表11-3如下表11-3 重復性實驗結果試驗號Y1(％) Y1Y2(mg) Y21 23.17 61682 22.9823.13613461663 23.25 6197
備注考察量1530g(可制成1000單位制劑)由重復性驗證實驗的結果可見該優化組合條件提取結果Y1、Y2波動不大，可見該提取工藝條件是合理、可行及穩定的。
實驗例7銀杏葉提取物TLC鑒別實驗銀杏葉具有斂肺，平喘，止痛的功能，多用于肺虛咳喘，冠心病，其提取物為原料藥中主藥，現對其內酯類成份銀杏內脂A進行了TLC鑒別。
供試品溶液的制備取脈平片5片，除去包衣，研細，加水20ml，超聲處理20分鐘，離心，取上清液加活性炭1g，超聲處理10分鐘，離心，棄去上清液，活性炭用丙酮提取，濾過，濾液濃縮至約1ml，作為供試品溶液。
對照品溶液的制備取銀杏內酯A對照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。
陰性對照溶液的制備維生素C0.125g 蘆丁0.05g 何首烏10g 當歸5g，取何首烏及當歸，加水煎煮3次，每次20分鐘，合并藥液，濾過。濾液用2倍量95％乙醇沉淀2小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏。取流浸膏以淀粉吸收，干燥，研細，加入維生素C及蘆丁過篩，另加少量淀粉，硬酯酸鎂，混勻，即得。
取缺銀杏葉提取物的樣品2g，與供試品溶液同法制備陰性對照溶液。實驗方法上述三種溶液，各吸取5μl，分別點于同一含4％醋酸鈉的羥甲基纖維素鈉溶液制備的硅膠G薄層板上。甲苯-醋酸乙酯-丙酮-甲醇(10∶5∶5∶0.6)為展開劑，于15℃以下展開。噴以少量水，于140~160℃加熱約40分鐘顯色。置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，陰性對照未顯斑點。
實驗例8何首烏TLC鑒別實驗何首烏具有解毒，消痛等功能，用于瘰疬瘡癰，高脂血等癥，為方中主藥，其主要成分為大黃素，大黃素甲醚等蒽醌類化合物，現采用TLC法對其含有的大黃素，大黃素甲醚進行了定性分析，該方法優點在于重現性好，專屬性強，對照品易得。
供試品溶液的制備取脈平片5片，除去包衣，研細，加甲醇20ml，超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水15ml使溶解，再加濃鹽酸1ml，置水浴中加熱30分鐘，立即冷卻，用乙醚提取2次，每次15ml，合并乙醚液，置水浴上揮干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。
對照品溶液的制備取大黃素、大黃素甲醚對照品，加甲醇分別制成每1ml各含1mg的溶液，作為對照品溶液。
陰性對照溶液的制備缺何首烏藥材樣品的制備取銀杏葉提取物0.125g 維生素C0.125g 蘆丁0.05g 當歸5g，取當歸加水煎煮3次，每次20分鐘，合并藥液，濾過。濾液用2倍量95％乙醇沉淀2小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏。取流浸膏以淀粉吸收，干燥，研細，加入銀杏葉提取物，維生素C及蘆丁過篩，另加少量淀粉，硬酯酸鎂，混勻，即得。
取缺何首烏藥材的樣品2g與供試品溶液同法制備陰性對照溶液。
實驗方法上述四種溶液，各吸取5μl，分別點于同一硅膠G板上。展開劑為石油醚(30~60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)的上層溶液。置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中與對照品色譜相應的位置上，顯相同的橙黃色熒光斑點，陰性對照未顯斑點。
實驗例9蘆丁含量線性關系考察試驗蘆丁為黃酮類化合物，用于治療毛細血管脆性引起的出血癥，并用于高血壓的輔助治療劑，故采用HPLC色譜法測定其含量。
儀器與成藥高效液相色譜儀(p-100色譜泵；UV100紫外檢測器，ANASTAR工作站)，UV1100紫外可見光譜儀，AS10200超聲波清洗器。
蘆丁對照品，購自中國藥品生物制品檢定所(批號0080-9705歸一化法標定，純度為95％)。
甲醇為色譜純，其它試劑為分析純。
脈平片，由甘肅獨一味生物制藥有限責任公司生產提供。
實驗部分1、測定波長的選擇蘆丁對照品以流動相溶解后掃描，在355nm波長處有最大吸收，其紫外檢測波長為359nm，故選擇359nm為測定波長。
2、色譜條件色譜柱phenomenex 4.6×150mm，5μm。
流動相甲醇-水-醋酸(37∶58∶5)；檢測波長359nm，檢測靈敏度0.1AUFS，流速1.0ml/min，色譜柱的理論塔板數按蘆丁峰計算大于2000。
3、線性關系考察試驗精密稱取蘆丁對照品適量，加甲醇制成每1ml含蘆丁24.23μg的溶液，精密吸取該溶液5、7、12、16、18、20μl，注入高效液相色譜儀，按上述色譜條件進行測定蘆丁吸收峰面積。以蘆丁吸收峰面積的積分值為Y，進樣量為X，線性回歸，得線性方程Y＝1238319.50*C+12503.26 R＝0.999，見表12。
表12 線性關系實驗數據(n＝6)編號 進樣量(μg) 峰面積1 0.121151718682 0.169612230503 0.290763865924 0.387684861905 0.436145608266 0.4846 599346結果表明在0.12115μg～0.4846μg范圍內呈良好的線性關系。
實驗例10蘆丁含量精密度試驗精密吸取同一份對照品溶液，注入高效液相色譜儀，重復進樣6次，測定蘆丁吸收峰面積，結果RSD(相對標準誤差)為0.94％，見表13。
表13 精密度實驗數據(n＝6)編號 峰面積RSD％1 3534742 3452233 3493980.944 3544625 3501266 350809
結果表明重復進樣6次測得蘆丁吸收峰面積的RSD為0.94％，表明本發明檢測方法測得結果的誤差小。
實驗例11蘆丁含量穩定性試驗精密吸取同一供試品溶液，每間隔一定時間，注入高效液相色譜儀測定1次，共測定6次，結果RSD為0.19％，見表14。
表14 穩定性實驗數據(n＝6)編號時間 峰面積 RSD％1 0h 4877682 2h 486667 0.193 4h 4873144 6h 4851415 8h 4859836 10h 486389結果表明按照本發明方法制備的供試品溶液在10h內基本穩定。
實驗例12蘆丁含量重復性試驗精密稱取同一批號脈平片6份，按供試品溶液制備法制備，并按以上色譜條件測試，RSD為0.56％(n＝6)，見表15。
表15 重現性實驗數據(n＝6)編號 稱樣量 相對峰面積(峰面積/稱樣量)RSD％10.5047967093.3220.4994963191.83 0.5630.5086978956.3840.5021973726.3550.5071971327.1560.5053972968.536次測定結果的RSD為0.56％，結果表明本發明的含量檢測方法重現性好。
實驗例13蘆丁含量回收率試驗取已知含量的脈平片10片，除去包衣，研細，精密稱取9份，再精密稱取蘆丁對照品適量，按正文中對照品溶液的制備方法，制成所需濃度的對照品溶液(80％、100％、120％)，每個濃度三份，精密吸取1ml，加入樣品中，按供試品溶液的制備方法制備，并按正文中色譜條件測試，結果見表16。
表16 回收率測定結果(n＝9)
結果表明按照本發明的含量檢測方法測定，蘆丁的平均回收率可以達到99.2％，RSD為0.98％。
實驗例14蘆丁含量空白試驗按原料藥配比投入缺蘆丁的其它藥材和輔料，制成空白制劑；按供試品溶液制備的方法制備陰性對照溶液，并按色譜條件測試，結果在蘆丁對照品峰處未出現色譜峰，說明按本法的實驗條件測定，缺樣空白無干擾。
實施例1脈平片劑制備方法取何首烏1000g及當歸500g，加水煎煮三次，每次1小時，合并藥液，濾過。濾液用2倍量95％乙醇沉淀48小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏。在流浸膏中加10g羥丙基甲基纖維素，18g淀粉，混勻，干燥，粉碎，整粒，加入銀杏葉提取物12.5g、維生素C12.5g及蘆丁5g(均過4號篩)，0.8g硬脂酸鎂，混勻，壓制成1000片，用176.3g滑石粉，1.3g明膠，86.7g白糖，0.4g亮藍色素，0.3g米心蠟包糖衣或用18.5g羥丙基甲基纖維素，3.5g滑石粉，6.2g鈦白粉包胃溶薄膜衣，即得1000片。
實施例2脈平軟膠囊劑制備方法取何首烏1000g及當歸500g，加水煎煮三次，每次1小時，合并藥液，濾過。濾液用2倍量95％乙醇沉淀48小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏。
工藝方案1生藥流浸膏干燥后按照原料藥配比加入銀杏葉提取物12.5g、維生素C12.5g及蘆丁5g(均過4號篩)，碾碎磨細過100目篩，混勻待用。在攪拌狀態下逐漸加入到植物油100g中，加熱使之保持在60℃并攪拌使之溶解，溶解后加入水和甘油共70g等，攪拌使其混合均勻，過濾、脫氣后壓丸、定型、選丸、洗丸、干燥，即得1000粒軟膠囊。
工藝方案2生藥流浸膏干燥后加入銀杏葉提取物12.5g、維生素C12.5g及蘆丁5g(均過4號篩)，碾碎磨細過100目篩，混勻待用。先將穩定劑大豆卵磷脂30g熱溶于部分溶劑植物油(50g)中，再將熱溶物緩慢的加入預熱到40℃的剩余溶液(80g)中，加入時予以充分攪拌和混合保證完全濕潤，過膠體磨粉碎后壓丸、定型、選丸、洗丸、干燥，即得1000粒軟膠囊。
實施例3脈平膠囊劑制備方法取何首烏1000g及當歸500g，加水煎煮三次，每次1小時，合并藥液，濾過。濾液用2倍量95％乙醇沉淀48小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏。在流浸膏中加10g羥丙基甲基纖維素，15g淀粉，混勻，干燥，粉碎，整粒，按照原料藥配比加入銀杏葉提取物12.5g、維生素C12.5g及蘆丁5g(均過4號篩)，0.8g硬脂酸鎂，混勻，整粒。裝入膠囊，制得膠囊劑1000粒。
實施例4脈平顆粒劑制備方法取何首烏1000g及當歸500g，加水煎煮三次，每次1小時，合并藥液，濾過。濾液用2倍量95％乙醇沉淀48小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏。在流浸膏中加10g羥丙基甲基纖維素，15g淀粉，矯味劑用木糖醇100g混勻，按照原料藥配比加入銀杏葉提取物12.5g、維生素C12.5g及蘆丁5g(均過4號篩)后混勻，制軟材，過1號篩，制粒，干燥，過4號篩，整粒，分裝，制得顆粒劑1000袋。
實施例5脈平滴丸劑制備方法取何首烏1000g及當歸500g，加水煎煮三次，每次1小時，合并藥液，濾過。濾液用2倍量95％乙醇沉淀48小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏，按照原料藥配比加入銀杏葉提取物12.5g、維生素C12.5g及蘆丁5g(均過4號篩)，混勻。按照原料藥配比要求加入液態聚乙二醇(PGE6000)和水，在水浴上加熱，攪拌融化，趁熱過濾。滴制溫度保持在70℃，冷凝劑溫度控制在15℃，滴速控制在40滴/分鐘，制得滴丸劑，丸重為0.3g。
實施例6脈平口服液體制劑制備方法取何首烏1000g及當歸500g，加水煎煮3次，每次1小時，合并藥液，濾過。濾液用2倍量95％乙醇沉淀48小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏，按照原料藥配比加入銀杏葉提取物12.5g、維生素C12.5g及蘆丁5g(均過4號篩)，再加入泥泊金甲酯防腐劑0.5g，矯味劑蔗糖250g及枸鹽酸鈉25g調整溶液的酸堿度，混勻，加水加熱溶解到10000ml，濾過，即得脈平口服制劑100瓶(100ml/瓶)。
實施例7片劑樣品蘆丁含量測定實驗分別精密稱取不同批號的脈平片約0.5g，按供試品溶液制備方法制備，分別精密吸取對照品溶液及供試品溶液，注入高效液相色譜儀，按前述的色譜條件測試，所測蘆丁含量見表17。
表17 五批樣品的含量測定結果批號 蘆丁含量(mg/片) 均值(n＝10)0104071630 5.57 5.760104314623 5.73 5.940105094613 5.38 5.215.58mg/片0104254627 5.51 5.860105014626 5.42 5.39以上五批樣品測定結果表明，每片含蘆丁在5.21mg~5.94mg之間。
實施例8脈平片劑的制備取銀杏葉提取物12.5g 維生素C12.5g 蘆丁5g 何首烏1000g當歸500g按上述片劑的制備方法制得脈平片1000片，每片重0.28g。冠心病心絞痛患者口服，一日3次，一次4片。
實施例9脈平膠囊劑的制備取銀杏葉提取物20g，維生素C20g，蘆丁7.5g，何首烏1125g，當歸625g按上述膠囊劑的制備方法制得脈平膠囊1000粒，每粒重0.3g，心肌缺血患者口服，一日3次，一次2粒。
實施例10脈平軟膠囊劑的制備取銀杏葉提取物20g，維生素C15g，蘆丁7.5g，何首烏1000g，當歸600g按上述軟膠囊劑的制備方法制得脈平軟膠囊1000粒，每粒重0.5g，高脂血癥患者口服，一日2次，一次2粒。
實施例11脈平顆粒劑的制備取銀杏葉提取物15g，維生素C15g，蘆丁5g，何首烏900g，當歸550g按上述顆粒劑的制備方法制得脈平顆粒劑1000袋，每袋重3.0g，冠狀動脈粥樣硬化患者口服，一日3次，一次1袋。
實施例12脈平滴丸劑的制備取銀杏葉提取物15g，維生素C17g，蘆丁5g，何首烏1000g，當歸590g按上述滴丸劑的制備方法制得脈平滴丸劑1000丸，每粒重0.3g，冠心病心絞痛患者含服，一日3～5次，一次1粒。
實施例13脈平口服液體制劑的制備取銀杏葉提取物17g，維生素C15g，蘆丁7g，何首烏950g，當歸600g按上述口服液體制劑的制備方法制得脈平口服液體制劑1000瓶，每瓶100ml，高脂血癥患者口服，一日3次，一次10ml。
權利要求
1.一種中西藥復方制劑，其特征在于該復方制劑是由下述原料藥制成的銀杏葉提取物3-8重量份維生素C 3-8重量份 蘆丁1-3重量份何首烏350-450重量份 當 歸150-250重量份。
2.如權利要求1所述的中西藥復方制劑，其特征在于該復方制劑是由下述原料藥制成的銀杏葉提取物5重量份 維生素C 5重量份 蘆丁2重量份何首烏400重量份 當 歸200重量份。
3.如權利要求1或2所述的中西藥復方制劑，其特征在于該復方制劑可以制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型，如片劑、軟膠囊劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、口服液體制劑。
4.如權利要求3所述的中西藥復方制劑的制備方法，其特征在于該方法為按照原料藥重量比例要求取何首烏和當歸，加水煎煮2-4次，每次1-1.5小時，合并藥液，濾過。濾液用2-4倍量75％～95％乙醇沉淀48-60小時，濾過，得上清液，回收乙醇，濃縮得收膏率為15％～25％的生藥流浸膏；在流浸膏中加入輔料，銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，混勻，制成片劑、軟膠囊劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、口服液體制劑。
5.如權利要求4所述的中西藥復方制劑的制備方法，其特征在于該方法為按照原料藥重量比例要求取何首烏及當歸，加水煎煮三次，每次1小時，合并藥液，濾過；濾液用2倍量95％乙醇沉淀48小時，濾過，得上清液，回收乙醇濃縮得生藥流浸膏；在流浸膏中加入輔料，銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，混勻，制成片劑、軟膠囊劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、口服液體制劑。
6.如權利要求4、5所述的中西藥復方制劑的制備方法，其特征在于在片劑的制備方法中所述的在流浸膏中加入輔料指在流浸膏中加羥丙基甲基纖維素4-6重量份，淀粉8-10重量份，混勻，干燥，粉碎，整粒，加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，硬脂酸鎂0.2-0.4重量份，混勻，壓片，用滑石粉70-75重量份，明膠0.4-0.8重量份，白糖30-35重量份，亮藍色素0.1-0.2重量份，米心蠟包糖衣0.04-0.2重量份或用羥丙基甲基纖維素7-8重量份，滑石粉1-2重量份，鈦白粉包胃溶薄膜衣2-3重量份，即得片劑。
7.如權利要求6所述的中西藥復方制劑片劑的制備方法，其特征在于該方法為在流浸膏中加4重量份羥丙基甲基纖維素，8重量份淀粉，混勻，干燥，粉碎，整粒，加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，均過4號篩，0.3重量份硬脂酸鎂，混勻，壓片，用70重量份滑石粉，0.5重量份明膠，35重量份白糖，0.2重量份亮藍色素，0.1重量份米心蠟包糖衣或用7重量份羥丙基甲基纖維素，1.5重量份滑石粉，2.5重量份鈦白粉包胃溶薄膜衣，即得。
8.如權利要求4、5所述的中西藥復方制劑的制備方法，其特征在于該方法中軟膠囊劑的制備方法為方案A生藥流浸膏干燥后再按照原料藥重量比例要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，碾碎磨細過80～120目篩，在攪拌狀態下逐漸加入到溶劑中液態聚乙二醇，即PGE，異丙醇、吐溫-80、甘油、丙二醇、水及植物油中的任意一種或幾種的混合物，加熱使之保持在40～80℃并攪拌使之溶解，溶解后加入水和穩定劑中甘油、吐溫-80、單硬脂酸鋁、大豆卵磷脂、蜂蠟中的任意一種或幾種的混合物，攪拌使其混合均勻，過濾、脫氣后壓丸、定型、選丸、洗丸、干燥，即得；方案B生藥流浸膏干燥后再按照原料藥重量要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，碾碎磨細過80～120目篩備用；先將穩定劑甘油、吐溫-80、單硬脂酸鋁、大豆卵磷脂、蜂蠟中的任意一種或幾種的混合物熱溶于部分溶劑中，再將熱溶物緩慢的加入預熱到30～50℃的剩余溶液中，然后加入混合好的固體藥物成分，加入時予以充分攪拌和混合保證完全濕潤，過膠體磨粉碎后壓丸、定型、選丸、洗丸、干燥，即得。
9.如權利要求8所述的中西藥復方制劑軟膠囊劑的制備方法，其特征在于該方法為方案A生藥流浸膏干燥后加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，均過4號篩，碾碎磨細過100目篩，混勻。在攪拌狀態下逐漸加入植物油中，加熱使之保持在60℃并攪拌使之溶解，溶解后加入水和甘油、蜂蠟，攪拌使其混合均勻，過濾、脫氣后壓丸、定型、選丸、洗丸、干燥，即得；方案B生藥流浸膏干燥后加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，均過4號篩，碾碎磨細過100目篩，混勻。先將穩定劑熱溶于部分溶劑植物油中，再將熱溶物緩慢的加入預熱到40℃的剩余溶液中，然后加入預先混合好的固體藥物成分；加入時予以充分攪拌和混合保證完全濕潤，過膠體磨粉碎后壓丸、定型、選丸、洗丸、干燥，即得。
10.如權利要求4、5所述的中西藥復方制劑的制備方法，其特征在于其膠囊劑的制備方法中所述的在流浸膏中加入輔料指在流浸膏中加入4-6重量份羥丙基甲基纖維素或6-8重量份淀粉，混勻，干燥，粉碎，整粒，再按照原料藥比例要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，加0.3-0.4重量份硬脂酸鎂，混勻，整粒；裝入膠囊，制得膠囊劑。
11.如權利要求10所述的中西藥復方制劑膠囊劑的制備方法，其特征在于該方法為在流浸膏中加4重量份羥丙基甲基纖維素或7重量份淀粉，混勻，干燥，粉碎，整粒，加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，均過4號篩，加0.3重量份硬脂酸鎂，混勻，整粒；裝入膠囊，制得膠囊劑。
12.如權利要求4、5所述的中西藥復方制劑的制備方法，其特征在于其顆粒劑的制備方法中所述的在流浸膏中加入輔料指在流浸膏中加入4-6重量份羥丙基甲基纖維素或6-8重量份淀粉，混勻，干燥，再按照原料藥比例要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，混勻，制軟材，過1號篩，制粒，干燥，過4號篩，整粒，分裝，制得顆粒劑。
13.如權利要求12所述的中西藥復方制劑顆粒劑的制備方法，其特征在于該方法為在流浸膏中加4重量份羥丙基甲基纖維素或7重量份淀粉，混勻，干燥，加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，均過4號篩，混勻，制軟材，過1號篩，制粒，干燥，過4號篩，整粒，分裝，制得顆粒劑。
14.如權利要求4、5所述的中西藥復方制劑的制備方法，其特征在于該方法中滴丸劑的制備方法為在生藥流浸膏中按照原料藥比例要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，混勻，加入基質如聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸酯或聚醚中的任意一種或幾種和水；滴制溫度控制在60℃～90℃之間，冷凝劑溫度控制在10℃～20℃之間，滴速控制在20～40滴/分鐘，制得滴丸劑。
15.如權利要求14所述的中西藥復方制劑滴丸劑的制備方法，其特征在于該方法為在生藥流浸膏中加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，均過4號篩，混勻，加入基質聚乙二醇6000和水；滴制溫度控制在70℃之間，冷凝劑溫度控制在15℃之間，滴速控制在40滴/分鐘，制得滴丸劑。
16.如權利要求4、5所述的中西藥復方制劑的制備方法，其特征在于該方法中口服液體制劑的制備方法為在生藥流浸膏中按照原料藥比例要求加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，過篩，再加入穩定劑泥泊金甲酯、泥泊金乙酯、泥泊金丙酯中的一種或幾種的混合物，矯味劑蔗糖或木糖醇及輔料，混勻，加水加熱溶解到濃度為2％～10％，濾過，即得。
17.如權利要求16所述的中西藥復方制劑口服液體制劑的制備方法，其特征在于該方法為在生藥流浸膏中加入銀杏葉提取物、維生素C及蘆丁，均過4號篩，再加入穩定劑泥泊金甲酯，矯味劑蔗糖或木糖醇及輔料枸鹽酸鈉，混勻，加水加熱溶解到濃度6％，濾過，即得。
18.如權利要求3所述的中西藥復方制劑的質量控制方法，其特征在于該方法中的鑒別方法包括如下鑒別中的一種或幾種銀杏葉提取物TLC鑒別取本復方制劑所得劑型適量，加水20-30ml，超聲處理10～30分鐘，離心，取上清液加活性炭1～5g，超聲處理10～30分鐘，離心，棄去上清液，活性炭用丙酮提取，濾過，濾液濃縮至約1ml，作為供試品溶液；另取銀杏內酯A，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一含4％醋酸鈉的羥甲基纖維素鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以甲苯—醋酸乙酯—丙酮—甲醇，以8～12∶3～7∶3～7∶0.4～0.8比例為展開劑，于10～20℃以下展開，取出，晾干；噴少量水，晾干后，于140～160℃加熱30-50分鐘，置紫外光燈，365nm下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點；何首烏TLC鑒別供試品溶液的制備取本復方制劑所得劑型適量，加甲醇10～30ml超聲處理20-30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水15-25ml使溶解，再加鹽酸1～3ml，置水浴中加熱30-40分鐘，立即冷卻，用乙醚提取2-3次，每次10～20ml，合并乙醚液，置水浴上揮干，殘渣加甲醇1～3ml使溶解，作為供試品溶液；另取大黃素、大黃素甲醚，加甲醇分別制成每1ml各含1mg的溶液，作為對照品溶液；吸取上述三種溶液各5μl，點于同一硅膠G薄層板上，在30～60℃，以石油醚—甲酸乙酯—甲酸10～20∶2～4∶1～2的上層液為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，應顯相同顏色的熒光斑點。
19.如權利要求18所述的中西藥復方制劑的質量控制方法，其特征在于該方法中的鑒別方法包括如下鑒別中的一種或幾種銀杏葉提取物TLC鑒別取本復方制劑片劑5片，除去包衣，研細，加水20ml，超聲處理20分鐘，離心，取上清液加活性炭1g，超聲處理10分鐘，離心，棄去上清液，活性炭用丙酮提取，濾過，濾液濃縮至約1ml，作為供試品溶液；另取銀杏內酯A，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一含4％醋酸鈉的羥甲基纖維素鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以甲苯—醋酸乙酯—丙酮—甲醇，以10∶5∶5∶0.6比例為展開劑，于15℃以下展開，取出，晾干；噴少量水，晾干后，于150℃加熱40分鐘，置紫外光燈，365nm下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；何首烏TLC鑒別取本復方制劑片劑5片，除去包衣，加甲醇20ml超聲處理20分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水15ml使溶解，再加鹽酸1ml，置水浴中加熱30分鐘，立即冷卻，用乙醚提取2次，每次15ml，合并乙醚液，置水浴上揮干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液；另取大黃素、大黃素甲醚，加甲醇分別制成每1ml各含1mg的溶液，作為對照品溶液；吸取上述三種溶液各5μl，點于同一硅膠G薄層板上，在30～60℃，以石油醚—甲酸乙酯—甲酸15∶3∶1的上層液為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。
20.如利要求3所述的中西藥復方制劑的質量控制方法，其特征在于該方法中的含量測定方法包括如下測定方法色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇—水—醋酸35-40∶55-60∶4-6為流動相；檢測波長359nm；理論板數按蘆丁峰計算應不低于2000；對照品溶液的制備精密稱取在120℃減壓干燥至恒重的蘆丁對照品50mg，置25ml量瓶中，加乙醇20ml，置水浴上微熱使溶解，放冷，加乙醇至刻度，搖勻，精密吸取3ml置250ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得到每1ml中含無水蘆丁24μg；供試品溶液的制備 取本復方制劑所得劑型適量，精密稱取0.5g置25ml量瓶中，加甲醇約15～25ml，超聲處理25-35分鐘，放冷至室溫，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，精密吸取續濾液2ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法 精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入高效液相色譜儀，測定，即得；本品每單位制劑含蘆丁，C27H30O16，應不得低于5.0mg。
21.如利要求20所述的中西藥復方制劑的質量控制方法，其特征在于該方法中的含量測定方法包括如下測定方法色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇—水—醋酸37∶58∶5為流動相；檢測波長359nm；理論板數按蘆丁峰計算應不低于2000；對照品溶液的制備 精密稱取在120℃減壓干燥至恒重的蘆丁對照品50mg，置25ml量瓶中，加乙醇20ml，置水浴上微熱使溶解，放冷，加乙醇至刻度，搖勻，精密吸取3ml置250ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得到每1ml中含無水蘆丁24μg；供試品溶液的制備 取本復方制劑片劑10片，除去包衣，研細，精密稱取0.5g置25ml量瓶中，加甲醇約20ml，超聲處理30分鐘，放冷至室溫，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，精密吸取續濾液2ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測定法 精密吸取上述對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入高效液相色譜儀，測定，即得；本品每片含蘆丁，C27H30O16，不得低于5.0mg。
22.如權利要求1或2所述的中西藥復方制劑在制備治療冠心病心絞痛的藥物中的應用。
23.如權利要求1或2所述的中西藥復方制劑在制備治療心肌缺血的藥物中的應用。
24.如權利要求1或2所述的中西藥復方制劑在制備治療高脂血癥的藥物中的應用。
25.如權利要求1或2所述的中西藥復方制劑在制備具有降低血清膽固醇，甘油三酯，減輕肝脂肪變，升高高密度脂蛋白-膽固醇含量功能的藥物中的應用。
26.如權利要求1或2所述的中西藥復方制劑在制備治療冠狀動脈粥樣硬化的藥物中的應用。
27.如權利要求1或2所述的中西藥復方制劑在制備具有抗凝血作用或具有使血栓形成時間、血漿凝血酶原時間，凝血酶原消耗時間，白陶土部分凝血活酶時間，凝血酶時間延長的功能的藥物中的應用。
28.如權利要求1或2所述的中西藥復方制劑在制備具有提高機體耐缺氧的功能的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種活血化瘀，調整血脂、防止動脈粥樣硬化的中西藥復方制劑，及其制備方法和質量控制方法。該中西藥復方制劑由銀杏葉提取物，維生素C，蘆丁，何首烏，當歸為主要原料，采用不同的制備工藝分別制成各種臨床上可接受的劑型。同時本發明還提供了對該組合物采用成分鑒別、含量測定的質量控制方法。本復方制劑在治療冠心病心絞痛、心肌缺血、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化上具有效果穩定、顯著的特點。
文檔編號A61P3/06GK1562096SQ20041000875
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月17日 優先權日2004年3月17日
發明者闕文彬 申請人:甘肅獨一味生物制藥有限責任公司