專利名稱：一種制備滴丸的新工藝及其專用的滴頭裝置的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于制備藥物組合物口服制劑的方法及其專用設備，特別涉及一種制備滴丸的新工藝及其專用設備。
背景技術：
滴丸是采用固體分散技術，把藥物的活性成分和作為基質的可藥用載體一起加熱并熔融后(可以是熔融液、渾濁液或混懸液)滴入與之不相混溶的冷凝劑中，利用高溫狀態下的液態藥滴突然受到驟冷時表面產生的張力作用而迅速收縮形成丸狀，并冷凝成固體而得到的一種藥物組合物口服制劑。利用以上原理制備而成的滴丸與常規的口服制劑相比，存在著本質區別。
傳統的口服制劑大多數是將固體藥物原料和輔料(多為粉狀物)直接組合在一起制備而成，因此，常規的口服制劑大都存在著溶散時限長、溶出度低、吸收差、生物利用度低和肝腸首過效應等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療的效果。同時傳統口服制劑還存在著輔料用量大，藥物含量低，體積大，不便于服用等缺陷。另外，傳統的制備方法，在生產過程中粉塵大，衛生條件難以控制，容易對環境造成污染，不利于藥品的衛生管理，也不利于生產工人的身體健康。以上所述種種，在中藥口服制劑的制備過程中尤為突出。
采用固體分散技術制備而成的滴丸，從藥物的結構方式上就徹底改變了常規的藥物組合物口服制劑所存在的缺陷。由于預先使藥物的活性成分與基質熔融為一體并形成液態，使得藥物活性成分充分溶解并均勻的分散在基質熔融液的化學晶格中，從而使得藥物分子(團)的有效表面積大大增加，提高了藥物活性成分溶解后與胃腸道黏膜的接觸面積；同時由于基質的易溶性，使得滴丸在服用后能夠迅速溶解，并被胃腸道黏膜所吸收，起到了高速、高效的優良作用。另外，由于滴丸的藥物含量高，體積小，溶解速度快，溶解后口感好，還可采用舌下給藥的方式，能使藥物有效成分不經胃腸道和肝臟而通過舌下黏膜直接吸收并進入循環系統，有效地避免了常規口服制劑的首過效應，也避免了某些藥物對胃腸道產生刺激的副作用。
然而，現有的滴丸制備技術，其滴制原理都是依靠含有藥物活性成分和基質的熔融液(或乳濁液、混懸液)自身重力所形成的藥滴滴入冷凝液中遇驟冷收縮而成，所形成藥滴的大小，很大程度上依賴藥物本身的特性，如熔融液的溫度、密度及粘度等。
同時現有的滴丸機也是基于滴丸成型的基本理論設計而成，通常包括滴頭部分、冷凝部分和控制部分。如2002年9月4號授權的01267426.5號中國實用新型專利說明書附圖中的1。其中滴頭部分包括藥液儲罐，作為滴制過程中存放藥液的緩沖罐，多為密封或半密封結構。為了保證滴制過程中的溫度參數，還裝有溫度傳感器，向溫度控制器提供對滴頭溫度控制的信號。還有的為了更好的保證滴制過程中的有關狀態參數，還裝有壓力、液位等檢測元件，將采得的各種信號送入控制器，由控制器對這些參數進行控制。制備過程中需預先由溫度控制裝置對滴頭裝置中與藥液接觸的腔體空間進行加熱，使滿足工藝條件規定的溫度參數，然后將藥液置入藥液緩沖罐中(可以采用手動方式或由設備自動完成)，并保持溫度和藥液液面的穩定，其中的藥液則依靠自身重力在滴嘴處產生的壓力由滴嘴流出。在藥液溫度、液面和滴頭物理參數確定的前提下，由于藥液具有粘稠性，所以其下落的速度和在滴嘴出口處停留的時間基本取決于藥液本身所具有的物理特點，如黏度系數、密度以及稠稀程度等。此外滴丸機滴嘴的物理參數，如孔徑大小、滴嘴長度、壁厚、乃至滴丸機滴制部分的結構等條件，都有不可忽視的作用。以上眾多因素使得在生產中對滴丸的丸重規格、丸重差異、圓整率等質量指標很難人為加以控制。同時，現有工藝、設備對于藥物特性的依賴性極強，滴制工藝參數分散等特點，也使新品種研制的難度大大增加，有的品種甚至很難找到能夠實施的工藝條件，更無法制備出100mg以上的大規格滴丸，至于超過200乃至300mg以上的滴丸，在現有的工藝和設備條件下就更加無法實現。
然而傳統中藥的不足，其中之一就是方劑復雜，用藥量大。近年新開發的中藥新制劑水丸、滴丸等，許多品種的單次服用量都在20粒以上。如天津天士力生產的復方丹參滴丸(每次25粒)，包頭中藥廠生產的清開靈滴丸(每次25粒)，同仁堂的六味地黃丸(每次30粒)等。即使是最新的六味地黃濃縮丸，其單次服用量也要8粒(180mg/粒)之多，這給患者服用帶來很大的不便。尤其是老年患者，大多手抖眼花，要他們一粒粒的數出幾十粒小藥丸再順利的放進口吞咽下去絕非易事。
眾所周知，滴丸這一新型口服制劑，既能夠保留傳統中藥制備的特點，同時也具有現代制劑的眾多優點，是傳統中藥制劑技術現代化的有利途徑。然而由于前述技術上的種種難點，使得許多傳統中藥方劑(尤其是多味的中藥復方)在實踐中難以制備成具有眾多優點的，臨床上實用的滴丸制劑。
參考資料張善玉，李鳳龍.滴丸在中藥制劑中的應用.延邊醫學院學報1996，19(1)P.59-62發明內容本發明的目的，在于彌補現有滴丸制備技術的不足，提供一種能夠適合于眾多藥物品種的不同特性，且能夠方便的制備出100mg以上大規格滴丸品種的制備方法及其專用裝置。
本發明共包含兩部分內容1.工藝過程(制備方法)；2.專用的滴頭裝置。
1.工藝過程1.1化料 根據不同藥物活性成分及基質的組分和比例，正確稱取各原、輔料，置于加熱容器或專用的化料罐中，邊加熱邊攪拌，直至得到含有藥物活性成分和基質的熔融液(或乳濁液、混懸液，以下統稱為藥液)備用；1.2設備予運行 采用自制的滴丸機，并調整滴丸機的控制系統，使滴頭溫度、冷凝劑溫度以及其它的工作參數均能滿足所選品種工藝參數的要求；1.3滴制按照預先設定的每滴藥液量，在專用的滴頭裝置控制下，均勻的將藥液滴入冷凝劑中使收縮成形(如果是實驗室內也可以采用通用的定量給液器代替專用的滴頭裝置完成滴制)。
1.4去油、干燥由滴丸機的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
1.5幾點說明1.5.1關于藥滴定量的說明本發明的根本點就在于對于每個形成滴丸的藥滴預先給以定量的控制，從而達到對于滴丸體積的控制。生產中這部分功能由專用的設備予以完成，而在試驗室中，在沒有專供試驗用的小型設備時，也可以采用注射器、定量給液器或可以達到定量給藥目的的其它手動裝置完成。
1.5.2關于工藝配方的說明工藝配方應根據不同的藥物活性成分經試驗選擇確定，主要是對于作為基質的可藥用載體的篩選以及比例的確定。
1.5.3關于工藝參數的確定滴丸制備過程中具體的工藝參數，如滴頭溫度、冷凝劑溫度以及其它有關的參數等，與常規滴丸制備過程中一樣，均需要根據不同品種經試驗確定。
1.5.4關于冷凝劑的選擇 冷凝劑的選擇也是常規滴丸制備過程中一個不可缺少的環節，應根據不同品種及其成型狀況經試驗確定。常用的有二甲基硅油、液體石蠟、食用油等。
2.專用的滴頭裝置本發明所涉及的滴丸制備工藝所采用的滴丸機，其滴頭裝置與現有滴丸機的滴頭裝置具有本質上的不同。本發明所涉及的滴頭裝置其基本原理如
圖1所示，圖1中，1為定量柱塞桿，3為進料口、出料口單向閥，9為滴頭裝置的主體，由金屬材料加工而成，其內部包含有柱塞桿活動腔室，并帶有與外界相通的進料口、出料口。當定量柱塞桿沿箭頭向右運動時，柱塞桿所處腔室內容積擴大，壓力減小，藥液由進料口進入并充滿柱塞桿后退所讓出的容積空間。然后柱塞桿沿箭頭向左運動，柱塞桿所處腔室內容積減小，壓力加大，此時出料口單向閥打開，柱塞腔內的藥液受到柱塞移動所形成的壓力經出料口排出。改變定量柱塞桿的行程，可以方便地調節每次進料的體積，從而可以方便的改變滴丸規格的大小。避免了常規靠重力或加壓滴制所無法達到的滴制效果。該滴制定量裝置屬于容積式定量裝置，定量精度遠高于常規滴制方式，使得滴丸的丸重差異達到±2％以內。
有益效果現有用于生產的滴丸制備工藝，由于還沒有擺脫實驗室摸索出來的用于小試的基本方法，所以對生產中存在的眾多因素無法人為進行控制，從而使得對于滴丸的丸重規格、丸重差異、圓整率等質量指標的控制很不方便。同時，現有工藝、設備對于藥物特性的依賴性極強，滴制工藝參數分散，因此在現有的工藝、設備條件下無法制備出100mg以上的大規格滴丸。
眾所周知，滴丸這一新型口服制劑，既能夠保留傳統中藥制備的特點，同時也具有現代制劑的眾多優點，是傳統中藥制劑技術現代化的有利途徑。然而由于前述技術上的種種難點，使得許多傳統中藥方劑(尤其是多味的中藥復方)在實踐中難以制備成具有眾多優點的，臨床上實用的滴丸制劑。
本發明所涉及的用于制備滴丸的新工藝，采用定量控制輸送藥滴大小的方法，使得在滴制過程中徹底擺脫了眾多因素的影響，從根本上改變了傳統工藝在滴制過程中對于藥物特性依賴性過強的缺點，不僅可以對滴丸的規格大小、丸重差異，圓整率等技術指標方便的人為加以控制，而且還可以方便的制備出100mg以上的大規格滴丸，從而使得把眾多優秀的中藥傳統復方制備成滴丸這一具有許多優點的新型制劑成為可能。
采用本發明所涉及的滴丸制備工藝，不僅可以方便的制備出100mg以上的大規格滴丸，而且其丸重差異也可方便的控制在2％以內(現行的國家藥品標準中對于滴丸的丸重差異規定指標是10％)，大大提高了患者用藥量的準確性和安全性。在滴丸的制備工藝上是一次有意義的突破。
具體實施例方式
下面結合幾個具體的實施例實驗，對本發明所涉及的滴丸制備新工藝作進一步說明。
1.大規格滴丸制備方法的試驗1.1大規格六味地黃滴丸的試驗選取優質中藥原料如下熟地120g，山茱萸(制)60g，牡丹皮45g，山藥60g，茯苓45g，澤瀉45g，按照六味地黃軟膠囊(國家藥品監督管理局-國家藥品標準WS3-102(Z-30)-97(Z))和六味地黃口服液(國家藥品監督管理局-國家藥品標準WS3-B-3774-98)的制法，再經濃縮后得到稠膏或干粉。
以聚乙二醇6000作為基質，將以上所得稠膏或干粉按照重量份計(g，kg)，與聚乙二醇6000以1∶2的比例相混合并使均勻，按照前述工藝過程進行制備，其中滴頭溫度為85±2℃，以甲基硅油作為冷凝劑，冷凝劑溫度為20→-5℃；制得的六味地黃滴丸的規格為350mg/粒。
本試驗采用自制滴丸機的定量滴頭裝置配合通用滴丸機完成。
1.2大規格磷酸川芎嗪滴丸的試驗以磷酸川芎嗪為藥物活性成分，聚乙二醇4000為基質，按照重量份計(g，kg)，將磷酸川芎嗪與聚乙二醇4000以1∶2.8的比例相混合并使均勻，按照前述工藝過程進行制備，其中滴頭溫度為85±2℃，以甲基硅油作為冷凝劑，冷凝劑溫度為20→-5℃，制得磷酸川芎嗪滴丸的規格為300mg/粒。
本試驗在實驗室內進行，定量滴頭裝置采用手動定量給液器完成，冷凝部分采用天民高科技發展公司生產的TZDW-1型通用滴丸機完成。
2.專用滴頭裝置的試驗2.1不帶進料單向閥門的滴頭裝置圖2為定量滴制專用設備中滴頭裝置的一種實現方式，該裝置在藥液入口處無單向閥。圖中1為定量柱塞桿，2為滴頭，3為出料口單向閥，4為彈簧，5為進藥口，6為柱塞腔，7為螺堵，8為密封圈，9為滴頭裝置的主體。當柱塞桿沿箭頭方向后退時，柱塞桿所處腔室內容積擴大，壓力減小，藥液進入并充滿柱塞桿后退所讓出的容積空間。當柱塞桿前進時，腔內壓力增大，單向閥受此壓力而打開，藥液通過出料口的單向閥門從滴頭滴出。該裝置由于進藥口處無單向閥，在柱塞桿向前推進過程中會有部分藥液從進料口回流，但通過調整彈簧4的壓力，仍然可以保證柱塞桿每次行程從滴頭的出藥量基本一致，從而實現定量滴制。
2.2帶有進料單向閥門的滴頭裝置圖3為定量滴制專用設備中滴頭裝置的另一種實現方式，該裝置在進料口處裝有單向閥。圖中1為定量柱塞桿，2為滴頭，3為單向閥(包括進料口和出料口處各一個)，4為彈簧，5為進藥口，6為柱塞腔，7為螺堵，8為密封圈，9為滴頭裝置的主體，單向閥為彈簧壓緊的被動方式。當柱塞桿沿箭頭方向后退時，柱塞桿所處腔室內容積擴大，壓力減小，進料口單向閥打開，出料口單向閥關閉，藥液通過進料口單向閥進入并充滿柱塞桿后退所讓出的容積空間。當柱塞桿向前推進時，腔內壓力增大，出料口單向閥受壓打開，進料口單向閥關閉，藥液通過出料口單向閥從滴頭滴出。
需要說明的是，單向閥也可以不采用彈簧壓緊的被動閥方式，而采用主動驅動方式控制進藥和出藥單向閥的開閉，實現與定量柱塞桿的聯動。
權利要求
1.一種用于制備大規格滴丸口服制劑的新方法，由化料、滴制、冷凝等三個步驟組成，其特征在于在滴制過程中采用了容積定量滴制法對于滴丸的規格預先確定。
2.如權利要求1所述的容積定量滴制法，需要采用專用的滴頭裝置配合通用滴丸機的冷凝部分完成。
3.如權利要求1所述的容積定量滴制法，在實驗室內可采用常規的定量給液器配合通用的滴丸機冷凝部分完成。
4.如權利要求1所述的容積定量法，可以是任何一種能夠預先確定藥液體積的滴制方法。
5.一種用于制備實心滴丸的滴頭裝置，由定量柱塞桿1，出料口單向閥門3和滴頭裝置主體9構成，主體內部包含有柱塞桿活動腔室，并帶有與外界相通的進料口、出料口，當定量柱塞桿在其活動腔室內向外拉出時，柱塞桿所處腔室內容積擴大，壓力減小，藥液由進料口進入并充滿柱塞桿后退所讓出的容積空間，然后柱塞桿又向內推進，腔室內容積減小，壓力加大，此時出料口單向閥打開，柱塞腔內的藥液經出料口排出形成藥滴。
6.如權利要求5所述的滴頭裝置，其特征在于在進料口和出料口處同時裝有單向閥。
全文摘要
本發明公開了一種用于制備藥物組合物口服制劑的方法及其專用設備，特別涉及一種制備滴丸的新工藝及其專用設備。本發明的目的在于彌補現有技術的不足，提供一種能夠適合于眾多藥物品種的不同特性，且能夠方便的制備出100mg以上大規格滴丸品種的制備方法及其專用裝置。本發明的特點是采用專門設計的容積定量式滴頭裝置在滴制過程中預先確定每個藥滴的量，從而可以達到方便的控制滴丸規格的目的，并使滴丸的丸重差異指標達到2％。
文檔編號A61J3/06GK1586454SQ200410070579
公開日2005年3月2日 申請日期2004年8月10日 優先權日2004年8月10日
發明者曲韻智, 趙志明, 劉瑞蘭 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司