巴澤多斯非恩乙酸鹽的晶體多晶形的制作方法

專利名稱：巴澤多斯非恩乙酸鹽的晶體多晶形的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種選擇性的雌激素受體調節劑1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚乙酸(巴澤多斯非恩乙酸鹽)的晶體多晶形，其被稱為B形。
背景技術：
巴澤多斯非恩乙酸鹽(1-[4-(2-氮雜環庚烷-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基乙酸)具有下面所顯示的化學式 其屬于一般被稱為選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)的一類藥物。與它的分類相符，巴澤多斯非恩顯示出對于雌激素受體(ER)的親和力但顯示出組織選擇性的雌激素作用。例如巴澤多斯非恩乙酸鹽在子宮刺激的臨床前模型中顯示出很少的或沒有顯示出子宮反應的刺激。相反地，巴澤多斯非恩乙酸鹽在骨質減少的切除卵巢的鼠模型中防止骨質損失和減少膽甾醇方面顯示出雌激素激動劑類的作用。在MCF-7細胞系(人的乳腺癌細胞系)中，巴澤多斯非恩乙酸鹽起了雌激素拮抗劑的作用。這些數據表明巴澤多斯非恩乙酸鹽在骨和心臟血管脂質參數上是雌激素的而在子宮和乳房組織中是抗雌激素的，因此它具有治療許多涉及雌激素受體的不同疾病或疾病類狀況的前景。
美國專利5,998,402和6,479,535中報道了巴澤多斯非恩乙酸鹽的制備以及表征了熔點為174-178℃的鹽。在一般的文獻中也出現了巴澤多斯非恩乙酸鹽的合成制備。參見例如Miller等，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657，其報道了熔點為170.5-172.5℃的作為晶體固體的鹽。該藥的生理活性的進一步描述也已經出現在一般的文獻中(如Miller等，Drugs of the Future，2002，27(2)，117-121)。
眾所周知，特定藥物的晶體多晶形的形式經常是以下方面的決定因素藥物的制備的容易性、穩定性、溶解度、貯藏的穩定性、成劑的容易性和在活體內的藥性。形成多晶形式時其中相同的物質組成以不同的晶格排列結晶從而得到特定的多晶形式所特有的不同的熱力學特性和穩定性。當其中可以制備出兩種或更多種的多晶形物質時，理想的是獲得以純的形式制備所有多晶形的方法。在決定哪一種多晶形是優選時，必須比較多晶形的許多特性并且基于許多物理特性的變量來選擇優選的多晶形。也完全有可能在一些情況中一種多晶形式是優選的，在這種情況中特定的方面如制備的容易性、穩定性等被認為是關鍵的。在另外的情況中，另一種不同的多晶形可以由于具有更好溶解性和/或更好的藥物動力學而成為優選的。
由于一直尋求能夠顯示出例如更好的生物利用度或更好的穩定的改進的藥物劑型，因此存在一種對已存在的藥物分子的新的或更純的多晶形的正在進行的需求。這里所述的巴澤多斯非恩乙酸鹽的晶體多晶形可以有助于滿足這些和其它需要。
附圖概述

圖1描述了巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型多晶形的粉末X射線衍射圖，其中的衍射角在5°到40°的范圍內，間距為0.02°。
圖2描述了巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型多晶形在碘化鉀顆粒中的IR光譜。
圖3描述了巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型多晶形的差示掃描量熱法(DSC)的圖形。
圖4描述了作為比較的巴澤多斯非恩乙酸鹽的A型多晶形的差示掃描量熱法(DSC)的圖形。
發明概述本發明提供了巴澤多斯非恩乙酸鹽的晶體多晶形(B型)，其根據這里提供的粉末X射線衍射數據、IR數據和DSC數據進行表征。
本發明還提供了含有巴澤多斯非恩乙酸鹽的多晶形B型的組合物。
本發明還提供了制備巴澤多斯非恩乙酸鹽的多晶形B型的方法，該方法包括將巴澤多斯非恩乙酸鹽與包括乙醇的溶劑混合來形成混合物，其中將該混合物在約25℃或高于約25℃的溫度下和適于形成多晶形B型的條件下保持一段時間。
本發明還提供了一種在含有A型和B型的混合物的組合物中提高巴澤多斯非恩乙酸鹽的多晶形B型的比例的方法，其中該方法包括將包括乙醇的溶劑與上述組合物混合來形成混合物，其中將混合物在約25℃或高于約25℃的溫度下和適于提高多晶形B型的比例的條件下保持一段時間。
本發明還提供了一種治療患有與雌激素缺乏或雌激素過量有關的疾病或綜合癥的哺乳動物的方法，該方法包括給予所述的哺乳動物治療有效量的巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型多晶形。
本發明還提供了一種治療患有與子宮內膜組織的增殖或異常發展有關的疾病或病癥的哺乳動物的方法，該方法包括給予所述的哺乳動物治療有效量的巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型多晶形。
本發明還提供了一種降低哺乳動物中膽固醇的方法，該方法包括給予所述的哺乳動物治療有效量的巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型多晶形。
本發明還提供了一種抑制哺乳動物骨質損失或乳腺癌的方法，該方法包括給予所述的哺乳動物治療有效量的巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型多晶形。
本發明還提供了一種治療絕經后的婦女的一種或多種血管運動障礙如熱潮的方法，該方法包括給予所述的絕經后的婦女治療有效量的巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型多晶形。
本發明還提供了通過這里所述的任何一種方法制備的巴澤多斯非恩乙酸鹽的晶體多晶形B型。
本發明還提供了用于治療的本發明的晶體多晶形。
本發明還提供了本發明的晶體多晶形在制備藥物上的用途。
詳述本發明尤其是提供了一種巴澤多斯非恩乙酸鹽的無水、非溶劑化的晶體多晶形，這里被稱為B型，其可以通過一種或多種固態分析方法來鑒定。例如可以通過在圖1中提供的它的粉末X射線衍射圖來鑒定。在下面的表1中提供了與B型相符合的粉末X射線衍射數據。
表1
在一些實施方案中，巴澤多斯非恩乙酸鹽的多晶形B型的特征在于它所具有的粉末X射線衍射圖在2θ為約13.3°和約20.8°處有特征峰。在一些實施方案中，該粉末X射線衍射圖還包括在2θ為約21.6°和約25.0°處的特征峰。在一些實施方案中，通過具有5個或更多個用2θ表示的特征峰的粉末X射線衍射圖來表征B型，其中2θ選自約12.1°、約13.3°、約13.4°、約14.5°、約15.6°、約15.9°、約16.9°、約18.8°、約19.4°、約20.8°、約21.6°、約22.7°、約22.8°、約24.2°、約25.0°、約26.0°、約29.9°、約30.5°和約34.2°。在更進一步的實施方案中，通過基本上如圖1所顯示的粉末X射線衍射圖表征來B型。峰的相對強度可以根據試樣的制備方法、試樣的固定方法和所用的特定的裝置而改變。而且，裝置的改變和其它因素會影響2θ值。因此XRPD峰的分布可以通過加上或減去大約0.2°而變化。
也可以通過如圖2所提供的IR光譜來鑒定B型。例如，可以通過在溴化鉀中的紅外光譜來表征B型，其中該紅外光譜具有一個或多個選自約1513、約1449、約1406和約1242cm-1的特征峰。在進一步的實施方案中，通過基本上如圖2所顯示的在溴化鉀中的紅外光譜表征來B型。
還可以通過如圖3所示的它的特征差示掃描量熱法(DSC)圖形來鑒定B型。在一些實施方案中，B型是通過在約181℃處顯示最大值的DSC圖形表征的。對于DSC，已知觀察到的溫度會取決于溫度變化的速度以及試樣的制備方法和所使用的特定裝置。于是這里公開的有關DSC熱分析曲線的值可以通過加上或減去約4℃而改變。
巴澤多斯非恩乙酸鹽的多晶形B型可以容易地區別于其它晶體多晶形，如熱力學較不穩定的A型。在下面的表2中比較了A型與B型多晶形的試樣的一些物理特性的數據。
表2
如表2所顯示的，這兩種晶體多晶型具有可以區別的物理和光譜特性。B型比A型熱力學表現為更穩定，這可以產生很多優點。例如，B型的穩定性更高，可以有助于制備和純化過程。可以預料B型對降解具有更好的抵抗力，而這些降解是由例如暴露在高溫和/或潮濕下產生的，并且B型比A型或無定形材料具有更長的壽命。
巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型可以通過例如以下的方法制備將巴澤多斯非恩乙酸鹽(如A型多晶形或無定形材料)與含有醇的溶劑混合并且在約25℃或高于約25℃的溫度下(例如約25到約35℃或約30℃)將得到的混合物保持一段足以生成B型的時間(如大于約1個小時、大于約2個小時、約1到約48個小時、約1到約24個小時或約1到約12個小時)。任選地將混合物冷卻至溫度低于約25℃(如約-5到約25℃、約-5到15、約-5到約10或約0℃)來引起進一步的沉淀。在冷卻過程中，任選地加入從前面的制備中得到的B型晶種。可以以足以基本上溶解所有或少于所有的巴澤多斯非恩乙酸鹽起始原料的量提供溶劑來分別地形成均勻的或多相的混合物。總溶劑與巴澤多斯非恩乙酸鹽的重量比可以為例如約5∶1、約3∶1、約2∶1或約1∶1。
可以通過例如在包括醇的溶劑中在氫化催化劑存在下(如10％在碳上的鈀；Pd/C 10％)將去保護的六亞甲基芐氧基吲哚(在如美國專利5,998,402中提供制備的)氫化來制備含有A型的巴澤多斯非恩乙酸鹽。氫化可以在任何的時間范圍內進行并且一般進行到通過HPLC或其它任何合適的技術監控到反應基本上完成。然后可以通過過濾除去催化劑并且加入抗氧化劑(如抗壞血酸)來抑制被氫化的產品的可能的氧化降解。溶劑與六亞甲基芐氧基吲哚的典型的合適的重量比包括例如約10∶1到約2∶1、約8∶1或約4∶1或約6∶1或約7∶1。
可以將乙酸加入到被氫化的產品(巴澤多斯非恩游離堿)中來形成乙酸鹽。乙酸的合適的量一般足以將反應混合物中存在的所有游離堿轉化為鹽的形式。相應地，可以加入1當量或更多當量的乙酸(相對于六亞甲基芐氧基吲哚起始原料的量)。在一些實施方案中，加入約1當量到約2當量的乙酸。可以將足以合乎需要的乙酸一次性加入或分多批加入。一般在加入乙酸后晶體產物會從溶液中沉淀出來并且可以根據常規的方法從含有醇的溶劑中重結晶。
涉及制備A型的步驟可以在任何合適的溫度下進行，如在約25℃或低于約25℃下。例如，氫化可以在環境溫度如25℃下進行。加入乙酸可以在約20℃或更低溫度下進行。可以將含有巴澤多斯非恩乙酸鹽的反應混合物在約-20到約20℃的溫度下保持一段時間(如至少約1個小時、至少約2個小時、至少約6個小時或至少約12個小時)。在一些實施方案中，將反應混合物在20℃保持至少約2個小時。在一些實施方案中，將反應混合物在0℃保持至少約2個小時。
本發明還涉及一種在含有A型和B型的混合物的組合物中提高B型的比例的方法。在一些實施方案中，在起始組合物中B型占巴澤多斯非恩乙酸鹽的總重量的少于約10％、少于約20％、少于約30％或少于約40％。可以通過以下方法提高B型的比例將含有醇的溶劑與起始組合物混合并且將得到的混合物在約25℃或高于約25℃的溫度(如約25到約60、約25到約40或約25到30℃)下保持一段適于提高組合物中B型的比例的時間。可以提供足以基本上溶解所有或少于所有的巴澤多斯非恩乙酸鹽起始原料的量的溶劑來分別地形成均勻的或多相的混合物。所提供的溶劑使總溶劑與巴澤多斯非恩起始原料的量的重量比為例如約5∶1、約3∶1、約2∶1或約1∶1。
與任何上述的過程相關的合適的醇包括甲醇、乙醇、變性乙醇(如用約1-10％的甲苯、1-10％的己烷、約1-10％的乙酸乙酯變性)、異丙醇、它們的混合物等。在一些實施方案中，該醇是乙醇，其任選地用約1-10％v/v的甲苯、約1-10％v/v的己烷、約1-10％v/v的乙酸乙酯等變性。在進一步的實施方案中，用于上述任一方法的反應溶劑和/或重結晶的溶劑是含有5％(體積)乙酸乙酯的乙醇。在更進一步的實施方案中，溶劑可以是乙醇和乙酸乙酯的混合物，其中乙醇和乙酸乙酯的v/v比率為約50∶1、約20∶1、約10∶1、約6∶1、約4∶1或約3∶1。在進一步的實施方案中，溶劑是乙醇。
在一些實施方案中，將巴澤多斯非恩乙酸鹽和溶劑的混合物加熱到回流溫度如持續幾個小時(如約1到約3個小時)然后以逐步的方式緩慢地冷卻。例如，可以在第一個時間段內將混合物冷卻至約45到約55℃(如約50℃)并且在第二個時間段內將混合物冷卻至約10到約30℃(如約20℃)。第一個、第二個和其它任何時間段可以持續幾個小時如約1到5個小時或約1到約3個小時。在一些實施方案中，第一個時間段為約1個小時并且第二個時間段為約3個小時。還可以在冷卻溫度(如約10到約30℃)下保持混合物足以使產品沉淀的額外的時間段。額外的時間段可以是例如2個小時到約24個小時、約8個小時到約18個小時或約13個小時。
這里所提供的制備B型的方法可以得到基本上純的B型(如含有小于約10％、約5％或約3％的A型的組合物)以及富含B型的混合物(如相對于A型B型大于約50％)。相應地，本發明還提供了一種含有B型的組合物。在一些實施方案中，在組合物中作為B型存在的巴澤多斯非恩乙酸鹽的重量為至少約50％、至少70％、至少約80％、至少約90％、至少約95％、至少約97％、至少約98％或至少約99％。在進一步的實施方案中，本發明的組合物基本上由巴澤多斯非恩乙酸鹽組成，其中在組合物中作為B型存在的巴澤多斯非恩乙酸鹽的重量為至少約95％、至少約97％、至少98％或至少約99％。通過任何合適的光譜方法如X射線粉末衍生可以確定在組合物中巴澤多斯非恩乙酸鹽的多晶型的分別的量。
方法如在美國專利5,998,402中所描述的，巴澤多斯非恩及其鹽是具有與雌激素受體的親和性的雌激素激動劑。不同于其它類型的雌激素激動劑，巴澤多斯非恩及其鹽在子宮中是抗雌激素的并且可以拮抗在子宮組織中的雌激素激動劑的營養作用。相應地，巴澤多斯非恩乙酸鹽的多晶型和含有它們的組合物可以發現許多涉及治療與雌激素缺乏或雌激素過量相關的疾病狀況或并發癥的用途。該多晶型可以用于治療由增殖或異常發展、子宮內膜或子宮內膜類的作用或增長所造成的疾病或失調。
本發明的巴澤多斯非恩乙酸鹽的多晶形通過降低膽固醇和抑制骨質損失而起到雌激素激動劑的作用。相應地，這種多晶形用于治療許多疾病，這些疾病是雌激素作用和雌激素過量或缺乏所導致的，這些疾病包括骨質疏松癥、前列腺肥大、男性脫發、陰道和皮膚萎縮、痤瘡、機能障礙性子宮出血、子宮內膜息肉、良性的乳房疾病、子宮平滑肌瘤、內在性子宮內膜異位癥、卵巢癌、不孕、乳腺癌、子宮內膜異位、子宮內膜癌、多囊卵巢綜合病癥、心臟血管疾病、避孕、阿爾茨海默氏癡呆癥、認知衰退和其它CNS疾病，以及其它之中的特定的癌包括黑素瘤、前列腺癌、結腸癌、CNS癌。另外地，這些多晶形可以用于絕經期之前的婦女的避孕，以及在絕經后的婦女的荷爾蒙替代治療(如治療血管運動障礙如熱潮)或其它激素缺乏狀況，其中補充雌激素是有利的。它還可以用在這樣的疾病狀態中，其中無月經是有利的如白血病、子宮內膜切除、慢性腎病或肝病或凝血疾病或失調。
本發明的多晶形還可以用在抑制骨質損失的方法中。骨質損失經常是由個體的新骨組織的形成和老組織的再吸收之間的不平衡造成的，導致了骨質的凈損失。這種骨損耗產生在個別的范圍內，特別是在絕經期后的婦女、那些經過兩側卵巢切除手術的婦女、那些正在受到或受到過長期的皮質甾類激素治療的、那些正在經歷生殖腺發育不全的以及那些受到庫欣綜合癥困擾的婦女。可以在骨折的、骨結構有缺陷的和那些接受了與骨有關的外科手術和/或假體移植的個體中使用這些多晶形以致力于對骨，包括牙和口腔骨的置換的特定要求中。除了上述的問題，該多晶形可以用于治療下面的疾病中骨關節炎、低血鈣癥、血鈣過多癥、佩吉特疾病、骨軟化、骨鈣缺乏癥、多發性骨具有有害作用的其它形式的癌。
可以理解治療這里所列的疾病和癥狀的方法包括給予需要這種治療的個體治療有效量的本發明的多晶形或含有其的組合物。如在此所用的，關于疾病的術語“治療”是指預防、抑制和/或改善這種疾病。
如在此所用的，可以互換使用的術語“個體”或“患者”是指任何動物，包括哺乳動物，優選小鼠、大鼠、其它嚙齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，并且最優選人。
如在此所用的，措詞“治療有效量”是指活性化合物或藥物制劑的量，其中這些活性化合物或藥物制劑在組織、系統、動物、個體或人中引起生理或藥物反應，而這些反應是研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫師所追求的，它包括下面的一種或多種(1)預防疾病；例如預防個體的疾病、狀況或失調，該個體容易受到疾病、狀況或失調的影響但還沒有經歷或顯示出該疾病的病狀或癥狀；(2)抑制疾病；例如抑制個體的疾病、狀況或失調，該個體正在經歷或顯示出該疾病、狀況或失調的病狀或癥狀(即控制或減緩病狀和/或癥狀的進一步發展)；和(3)改善疾病；例如改善個體的疾病、狀況或失調，該個體正在經歷或顯示出該疾病、狀況或失調的病狀或癥狀(即轉變病狀和/或癥狀)。
劑量和制劑本發明還包括使用一種或多種本發明的多晶形以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑等的藥物組合物。
巴澤多斯非恩乙酸鹽B型的制劑包括治療有效量，其可以每天以0.1mg到1000mg的劑量向需要的人給藥。典型的劑量在10mg/天到約600mg/天或10mg/天到約60mg/天的范圍內變化。這些劑量可以每天以單獨的劑量或以兩次或更多次分開的劑量存在。上述劑量可以以任何有助于化合物進入血流中的方式給藥，這些方式包括口服方式、經由植入物、腸胃外方式(包括靜脈內、腹膜內和皮下注射方式)、陰道內方式、直腸方式和透過皮膚的方式。
在一些實施方案中，制劑可以透過皮膚給藥，其包括所有穿過身體的表面和身體通道的內襯給藥，上述身體通道的內襯包括上皮和粘膜組織。上述給藥可以以洗液、乳劑、泡沫、貼、懸浮液或溶液的形式存在。
含有B型的口服制劑可以包括任何常規使用的口服形式，其包括片劑、膠囊、口腔形式、藥片、錠劑和口服液體、懸浮液或溶液。膠囊可以含有合乎需要的百分數的晶體B型與任何巴澤多斯非恩乙酸鹽的其它多晶形或無定形巴澤多斯非恩乙酸鹽組成的混合物。合乎需要的百分數的組合物的合乎需要的晶體形式的膠囊或藥片可以與混合物結合，這種混合物是由其它活性化合物或惰性填料和/或稀釋劑如藥學上可接受的淀粉(如玉米、土豆或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉末化的纖維素如晶體和微晶纖維素、面粉、明膠、樹膠等組成的。
可以通過常規的壓制、濕式制粒法或干式制粒法的方法來制備片劑并且使用藥學上可接受的稀釋劑(填料)、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、懸浮劑或穩定劑，包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、褐藻酸、阿拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、干淀粉和粉狀的糖。這里所用的口服制劑可以使用標準的延緩或定時釋放的制劑或長效膠囊。栓劑劑型可以用常規的材料制成，其包括可可油，添加或不添加用來改變栓劑的熔點的蠟，和甘油。也可以使用水溶性栓劑堿，如各種分子量的聚乙二醇。
適合于制備本發明的多晶形的制劑的典型的賦形劑系統包括一種或多種填料、崩解劑和潤滑劑。
填料組分可以是本領域已知的任何填料組分，其包括但不限于乳糖、微晶纖維素、蔗糖、甘露糖醇、磷酸鈣、碳酸鈣、粉末狀的纖維素、麥芽糖糊精、山梨糖醇、淀粉或木糖醇。
適用于本發明的制劑中的崩解劑可以選自那些本領域已知的，包括預膠凝的淀粉和淀粉羥乙酸鈉鹽。其它可用的崩解劑包括交聯的羧甲基纖維素鈉、交聯的聚乙烯吡咯酮、淀粉、褐藻酸、褐藻酸鈉、粘土(如veegum或黃原膠)、纖維素絮凝劑、離子交換樹脂或泡騰劑體系，如那些使用食品酸(如檸檬酸、酒石酸、馬來酸、甲酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和丁二酸)和堿金屬碳酸鹽組分(如重碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等)。這里所用的崩解劑的重量可以為組合物的約4％到約40％，優選為約15％到約35％，更優選為約20％到約35％。
藥物制劑還可以含有抗氧化劑或抗氧化劑的混合物，如抗壞血酸。可用的其它抗氧化劑包括抗壞血酸鈉和抗壞血酰基棕櫚酸鈉，優選與抗壞血酸一起使用。抗氧化劑的重量的典型范圍是約0.5％到約15％，最優選的重量為約0.5％到約5％。
典型的口服制劑含有本發明的多晶形和下面的賦形劑系統a)總共占總制劑的重量的約5％到約82％，優選占制劑的約30％到約80％的填料和崩解劑，其中總制劑重量的約4％到約40％含有一種或多種藥學上可接受的崩解劑；和b)占組合物(重量)的約0.2％到約10％的潤滑劑，如選自硬脂酸鎂或其它硬脂酸金屬鹽(硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、脂肪酸酯(如硬脂酰基富馬酸鈉)、脂肪酸(如硬脂酸)、脂肪醇、山崳酸甘油酯、礦物油、石蠟、氫化的植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金屬鹽和氯化鈉。
進一步的賦形劑系統可以包括a)總共占約5.4％到約89％重量，或優選占約32.5％到約87％重量的填料和崩解劑；和b)占約0.22％到約10.9％重量的潤滑劑。
該賦形劑系統還可以任選地使用藥學上可接受的潤濕劑、滑動劑和抗氧化劑。這樣的體系可以含有a)總共占總制劑的重量的約5％到約82％，優選占制劑的約30％到約80％的填料和崩解劑，其中總制劑重量的約4％到約40％含有一種或多種藥學上可接受的崩解劑；b)任選地，占組合物的約0.2％到約5％的潤濕劑(重量)，如選自十二烷基硫酸鈉、聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧化乙烯烷基醚、山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、鈉陰離子表面活性劑、季銨化合物、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；c)占組合物(重量)的約0.2％到約10％的潤滑劑，如選自硬脂酸鎂或其它硬脂酸金屬鹽(硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、脂肪酸酯(如硬脂酰富馬酸鈉)、脂肪酸(如硬脂酸)、脂肪醇、山崳酸甘油酯、礦物油、石蠟、氫化的植物油、亮氨酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸金屬鹽和氯化鈉；和d)任選地，占最終的組合物的約0.1％到約10％的滑動劑(重量)，該滑動劑選自那些本領域已知的，其包括二氧化硅、滑石、硬脂酸金屬鹽、硅酸鈣或十二烷基硫酸金屬鹽。
根據本發明的進一步的賦形劑系統可以包括，按重量計a)總共占制劑的約54％到約80％的填料和崩解劑，其中這里的崩解劑占總制劑重量的約4％到約40％；b)占制劑的約0.55％到約2.5％的潤濕劑；c)占制劑的約0.2％到約5.5％的潤滑劑；和d)占制劑的約0.1％到約5.0％的滑動劑。
上述的賦形劑體系任選地含有濃度為約0.5％到約5.0％的抗氧化劑組分，如抗壞血酸。
在本發明的進一步的賦形劑體系中是那些含有以下成分的那些a)總共占制劑的約50％到約87％的如上所述的填料和崩解劑，其中這里的崩解劑占制劑的重量的約25％到約35％；b)占制劑的約0.55％到約2.7％的潤濕劑；c)占制劑的約0.2％到約5.5％的潤滑劑；d)占制劑的約0.1％到約5.5％的滑動劑；和e)數量為約0.5％到約5.5％重量的抗氧化劑如抗壞血酸。
上面所列出的填料、崩解劑、潤滑劑和其他組分的百分數是基于最終的藥物組合物的。最終組合物的剩余百分數由活性藥物試劑和任選地藥學上可接受的表面覆蓋物如這里所述的涂層或膠囊構成。在本發明的一些實施方案中，活性藥物試劑的重量為最終組合物的約0.5％到約20％，更優選為約1％到約5％，并且涂層或膠囊最多占最終組合物重量的約8％。
這里所述的制劑可以以未涂層的或未膠囊包封的固體形式使用。在一些實施方案中，任選地用薄膜涂層給藥物組合物包，例如該薄膜涂層占總組合物重量的約0.3％到約8％。用于本發明的制劑的薄膜涂層在本領域中是已知的并且通常由聚合物(一般為纖維素型聚合物)、顏料和增塑劑組成。在薄膜涂層的制劑中可以包括額外的組分如潤濕劑、糖、香料、油和潤滑劑來賦予薄膜涂層以一定的特性。還可以將這里的組合物和制劑混合并且將其加工成固體，然后以膠囊的形式如凝膠膠囊放置。
可以將巴澤多斯非恩乙酸鹽的藥物組合物與甾族雌激素，如共軛的雌激素、USP一起配制成劑。可以根據特定的多晶形形式或所用的多晶形的比例、在制劑中的甾族雌激素的量和類型以及考慮特定的治療指示來調節制劑中所用的巴澤多斯非恩乙酸鹽的量。通常，可以以足以將特定的雌激素的作用拮抗到合乎需要的水平的量使用確定的多晶形組成比例的巴澤多斯非恩乙酸鹽。共軛的雌激素的劑量范圍為約0.3mg到約2.5mg、約0.3mg到約1.25mg或約0.3mg到約0.625mg。在組合制劑中的巴澤多斯非恩乙酸鹽的典型范圍是約10mg到約40mg。對于甾族雌激素炔雌醇甲醚，每日的劑量可以為約1μG到約150μG，并且對于乙炔基雌二醇，所用的每日的劑量可以為約1μG到約300μG。在一些實施方案中，每日的劑量可以為約2μG到約150μG。
為了這里所公開的本發明可以更有效地被理解，提供下面的實施例。可以理解這些實施例只是為了說明而不是以任何方式限定本發明。
實施例實施例1制備巴澤多斯非恩乙酸鹽的A型多晶形
將六亞甲基亞氨基芐氧基吲哚(250克，0.3841摩爾；參見美國專利5,998,402的制備)、乙醇(用體積為5％的乙酸乙酯變性的)(1578克，2000毫升)和碳上的鈀10％(25克)進料到裝有攪拌器的2加侖的氫化容器中。在25℃和50psi下將反應物氫化20個小時。通過HPLC(柱子CSC-S ODS 2，25厘米；流動相20％的0.02M的NH4H2PO4(2毫升TEA/L，pH＝3)和80％的MeCN；流速2毫升/分鐘；檢測器220nm)監控反應過程。當檢測到小于1％的六亞甲基亞氨基芐氧基吲哚(18.2停留時間)或其單脫芐基化的衍生物(5.1分鐘停留時間)時，認為反應完成了。
通過濾筒過濾混合物，然后用乙醇(用體積為5％的乙酸乙酯變性的)(2×198克，2×250毫升)清洗。將濾液轉移到裝有攪拌器的5升的多口燒瓶中，在氮氣下加入L-抗壞血酸(2.04克，0.0116摩爾)。在20℃在攪拌下加入乙酸(34.6克，0.5762摩爾)。將得到的反應混合物攪拌2個小時(pH為約5并且在加入乙酸約10分鐘之后開始結晶)。然后將反應混合物冷卻至0℃并且在該溫度下保持2個小時。通過在布氏漏斗上過濾收集得到的固體并且在0℃用乙醇(用體積為5％的乙酸乙酯變性的)(2×150克，2×190毫升)清洗。
通過將過濾過的固體、乙醇(用體積為5％的乙酸乙酯變性)(1105克，1400毫升)和L-抗壞血酸(1.73克，0.01摩爾)加入到3升的多口的燒瓶(帶有攪拌器、溫度計和氮氣氣氛下的冷凝器)中進一步純化固體產品。將得到的混合物加熱到75℃并且在2個小時內冷卻到20℃。將得到的懸浮液進一步冷卻至0℃并且在該溫度下保持2個小時。通過在布氏漏斗上過濾收集得到的固體并且在0℃用乙醇(用體積為5％的乙酸乙酯變性的)(2×79克，2×100毫升)清洗。在60℃，5毫米汞柱下真空干燥產品24個小時，得到151.3克的巴澤多斯非恩乙酸鹽的A型(74.2％的產率)。
實施例2從A型制備巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型在氮氣下向攪拌的594克的乙醇(用5％的丙酮和用3％的環己烷變性)和184克乙酸乙酯的溶液中加入400克純的巴澤多斯非恩乙酸鹽的A型(例如參見實施例1)。將多相的混合物在30℃保持并且在氮氣下攪拌過夜。
通過DSC分析確定晶體轉變的完成。將混合物冷卻至0℃并且在氮氣下攪拌2個小時。將產品過濾、用如上的變性的乙醇和乙酸乙酯清洗并且在60℃真空干燥過夜來得到391克(97.7％的產率)的巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型。
用純的乙醇或用5％的甲苯變性的乙醇得到基本上同樣的結果。
實施例3從A型和B型的混合物制備巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型將巴澤多斯非恩乙酸鹽的A型(298克)和巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型(2克)懸浮在乙酸乙酯(400毫升)和乙醇(2400毫升)的脫氣的混合物中。在回流溫度下加熱得到的混合物2個小時。將懸浮液在1個小時內冷卻至50℃并且然后在3個小時內冷卻至20℃。將混合物在20℃保持13個小時并且通過過濾回收產品并且用乙醇(78.9克分成2部分)清洗。在60℃真空干燥濕的材料，得到276.8克巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型。
實施例4X射線粉末衍射(XRPD)
用CuKα射線在(Scintag X2)X射線粉末衍射儀上進行XRPD分析(參見例如圖1)。給上述設備安裝了管粉末并且將電流強度設定為45kV和40mA。將散度和散射縫隙設定為1°并且將接收縫隙設定為0.2nm。使用θ-2θ以3°/分鐘(0.4秒/0.02°步)從3到40°2θ連續掃描。
實施例5紅外(IR)光譜如下面獲得IR光譜(參見例如圖2)。以溴化鉀(KBr)餅(或顆粒)形式制備試樣。在堅硬的表面的研缽中研磨少量的每種試樣(約3mg)直到外表光滑。將半克(0.5克)的KBr加入到試樣中并且繼續研磨混合物直到徹底地混合。然后將混合物轉移到硬模中并且用水壓壓制成片。
在4cm-1的分辨率和400-4000cm-1的16次掃描下操作DIGILABEXCALIBUR系列FTS-4000 FT-IR光譜儀來得到IR光譜。
實施例6差示掃描量熱法(DSC)在氮氣吹洗下用Perkin-Elmer的Pyris I DSC在密封的盤和通風的盤上以10℃/分鐘的掃描速度在25℃到200℃之間進行DSC測量(參見例如圖3和4)。
除了那些上面所描述的，本發明的許多改變對于本領域的那些技術人員從前面的描述是顯而易見的。上述改變也在所附的權利要求的范圍內。在本申請中所引用的每一篇參考文獻通過全部引用在此被結合。
權利要求
1.一種巴澤多斯非恩乙酸鹽的多晶形(B型)，其所具有的粉末X射線衍射圖包括在2θ為約13.3°和約20.8°處的特征峰。
2.根據權利要求1的多晶形，其中所述的粉末X射線衍射圖還包括在2θ為約21.6°和約25.0°處的特征峰。
3.根據權利要求1的多晶形，其中所述的粉末X射線衍射圖還包括至少5個特征峰，其2θ選自約12.1°、約13.3°、約13.4°、約14.5°、約15.6°、約15.9°、約16.9°、約18.8°、約19.4°、約20.8°、約21.6°、約22.7°、約22.8°、約24.2°、約25.0°、約26.0°、約29.9°、約30.5°和約34.2°。
4.根據權利要求1的多晶形，其所具有的粉末X射線衍射圖基本上如圖1中所顯示的。
5.根據權利要求1的多晶形，其所具有的在溴化鉀中的紅外光譜中具有一個或多個選自約1513、約1449、約1406和約1242cm-1的特征峰。
6.根據權利要求1的多晶形，其所具有的在溴化鉀中的紅外光譜基本上如圖2中所顯示的。
7.根據權利要求1的多晶形，其所具有的差示掃描量熱法圖形在約181℃處顯示最大值。
8.根據權利要求1的多晶形，其所具有的差示掃描量熱法圖形基本上如圖3中所顯示的。
9.含有權利要求1到8中的任一項的多晶形的組合物。
10.根據權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中至少約50％重量的總的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以所述的多晶形存在的。
11.根據權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中至少約70％重量的總的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以所述的多晶形存在的。
12.根據權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中至少約80％重量的總的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以所述的多晶形存在的。
13.根據權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中至少約90％重量的總的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以所述的多晶形存在的。
14.根據權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中至少約95％重量的總的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以所述的多晶形存在的。
15.根據權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中至少約97％重量的總的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以所述的多晶形存在的。
16.根據權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中至少約98％重量的總的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以所述的多晶形存在的。
17.根據權利要求9的組合物，其中在所述的組合物中至少約99％重量的總的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以所述的多晶形存在的。
18.一種含有權利要求1到8中的任一項的多晶形和藥學上可接受的載體的組合物。
19.一種組合物，其基本上是由巴澤多斯非恩乙酸鹽組成的，其中在所述的組合物中至少約95％重量的所述的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以權利要求1到8中的任一項的多晶形存在的。
20.一種組合物，其基本上是由巴澤多斯非恩乙酸鹽組成的，其中在所述的組合物中至少約97％重量的所述的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以權利要求1到8中的任一項的多晶形存在的。
21.一種組合物，其基本上是由巴澤多斯非恩乙酸鹽組成的，其中在所述的組合物中至少約98％重量的所述的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以權利要求1到8中的任一項的多晶形存在的。
22.一種組合物，其基本上是由巴澤多斯非恩乙酸鹽組成的，其中在所述的組合物中至少約99％重量的所述的巴澤多斯非恩乙酸鹽是以權利要求1到8中的任一項的多晶形存在的。
23.一種含有權利要求1到8中的任一項的多晶形和一種或更多種甾族雌激素的組合物。
24.根據權利要求23的組合物，其中所述的甾族雌激素包括共軛的雌激素。
25.一種制備權利要求1到8中的任一項的多晶形的方法，其包括將巴澤多斯非恩乙酸鹽與包括乙醇的溶劑混合來形成混合物，其中將所述的混合物在約25℃或高于約25℃的溫度下和適于形成所述的多晶形的條件下保持一段時間。
26.根據權利要求25的方法，其中所述的混合物是多相混合物。
27.根據權利要求25的方法，其中將所述的混合物在約25℃或高于約25℃的溫度下保持大約2個小時以上。
28.根據權利要求25的方法，其中將所述的混合物保持在約25到約35℃的溫度下。
29.根據權利要求25的方法，其還包括將所述的混合物冷卻至低于約25℃的溫度。
30.根據權利要求25的方法，其中所述的溶劑還包括乙酸乙酯。
31.一種在含有A型和B型的混合物的組合物中提高巴澤多斯非恩乙酸鹽的B型的比例的方法，所述的方法包括將包括乙醇的溶劑與所述的組合物混合來形成混合物，其中將所述混合物在約25℃或高于約25℃的溫度下和在適于提高所述的組合物中B型的比例的條件下保持一段時間。
32.根據權利要求31的方法，其中將所述的混合物保持在約25到約60℃的溫度下。
33.根據權利要求31的方法，其中在所述的組合物中B型的重量小于總的巴澤多斯非恩乙酸鹽的10％。
34.根據權利要求31的方法，其中所述的溶劑還包括乙酸乙酯。
35.根據權利要求31的方法，其中在約1到約3個小時的時間段內將所述的混合物在回流溫度下加熱，在約1個小時的期間冷卻至約40到60℃，在約3個小時的期間冷卻至約15到25℃，并且在約15到25℃的溫度下保持約8到約18個小時的時間段。
36.一種治療患有與雌激素缺乏或雌激素過量有關的疾病或綜合癥的哺乳動物的方法，該方法包括給予所述的哺乳動物治療有效量的權利要求1到8的任一項的多晶形。
37.一種治療患有與子宮內膜組織的增殖或異常發展有關的疾病或病癥的哺乳動物的方法，該方法包括給予所述的哺乳動物治療有效量的權利要求1到8的任一項的多晶形。
38.一種降低哺乳動物中膽固醇的方法，該方法包括給予所述的哺乳動物治療有效量的權利要求1到8的任一項的多晶形。
39.一種抑制哺乳動物骨質損失的方法，該方法包括給予所述的哺乳動物治療有效量的權利要求1到8的任一項的多晶形。
40.一種治療哺乳動物乳腺癌的方法，該方法包括給予所述的哺乳動物治療有效量的權利要求1到8的任一項的多晶形。
41.一種治療絕經后的婦女的一種或多種血管運動障礙的方法，該方法包括給予所述的絕經后的婦女治療有效量的權利要求1到8的任一項的多晶形。
42.根據權利要求41的方法，其中所述的血管運動障礙是熱潮。
43.根據權利要求25的方法制備的巴澤多斯非恩乙酸鹽的晶體多晶形B型。
44.通過以下方法制備的權利要求1到8的任一項的多晶形，該方法包括將巴澤多斯非恩乙酸鹽與包括乙醇的溶劑混合來形成混合物，其中將所述的混合物在約25℃或高于約25℃的溫度下和適于形成所述的多晶形的條件下保持一段時間。
45.權利要求1到8的任一項的多晶形在制備用于治療與雌激素缺乏或雌激素過量有關的疾病或綜合癥、與子宮內膜組織的增殖或異常發展有關的疾病或病癥、降低膽固醇、抑制骨質損失、治療乳腺癌或治療絕經后的婦女的一種或多種血管運動障礙的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種巴澤多斯非恩乙酸鹽的晶體多晶形、含有其的組合物、其制備方法和其用途。
文檔編號A61P5/30GK1938271SQ200580010345
公開日2007年3月28日 申請日期2005年4月6日 優先權日2004年4月7日
發明者K·A·阿利, P·阿勒格里尼, A·貝利, R·布雷斯策洛, V·坎納塔, M·K·奇維, L·科塔卡, S·G·岡戈利, C·E·朗菲洛, G·索里亞托, M·維滋尼 申請人:惠氏公司