專利名稱：鹽酸屈他維林凍干粉針注射劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑。具體涉及鹽酸屈他維林凍干粉針注射劑及其制備方法。
背景技術：
鹽酸屈他維林(英文名稱drotaverine hydrochloride)為一種特異性平滑肌 解痙藥，對血管、胃腸道及膽道等平滑肌均有松弛作用，用于解除或預防功能性或神 經性的平滑肌痙攣。對心臟e受體有選擇性阻斷作用。該產品的口服和水針注射劑目 前己經上市。現有注射劑為每1安瓿中裝入2ml濃度2o/o的鹽酸屈他維林的水溶液劑。 由于鹽酸屈他維林在水中的溶解度不大且穩定性差，易發生氧化反應，影響了產品的 安全性和有效使用。限止了其在臨床上的應用。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述缺陷，研究設計一種穩定性的鹽酸屈他 維林注射劑。
本發明提供了一種鹽酸屈他維林的凍干粉針注射劑，該注射劑由活性成分鹽酸屈 他維林與藥物可接受的載體成分組成，其中所述藥物可接受的載體為凍干賦形劑甘露 醇、山梨醇、木糖醇、乳糖助溶劑乙醉；pH調節劑鹽酸。
鹽酸屈他維林的含量規格為10-100mg，優選40mg;鹽酸屈他維林和甘露醉(或
山梨醇、木糖醇、乳糖)的重量配比為1-4: 1,優選2: 1;鹽酸屈他維林和助溶劑 乙醇的配比為l: 2-8 (W/W)，優選l: 4 (W/W);用鹽酸調節凍干粉針劑中間體藥液
的pH值至2.04.0,優選pH值為3.0。
本發明的注射劑用以下方法制備，稱取原料鹽酸屈他維林及甘露醇(或山梨醇、 木糖醇、乳糖)，加入乙醇和水溶解后加水至1000ml，使鹽酸屈他維林含量為20mg/ml, 加入鹽酸調節pH值為2.04.0,將藥液除菌，灌裝，凍干。 具體歩驟如下
稱取原料鹽酸屈他維林及甘露醇(或山梨醇、木糖醇、乳糖)，加入乙醇和水溶 解后加水至1000ml，使鹽酸屈他維林含量為20mg/ml,加入鹽酸調節pH值為24。
將上述藥液按無菌操作法進行除菌濾過，用0.22"1!1微孔濾膜濾過，濾過前應先 進行起泡點試驗。
濾液送樣進行含量、澄明度及pH值檢査合格后分裝。
藥液的權封和凍干
罐封在100級潔凈度超凈工作間進行灌裝、半加塞。
凍干在冷凍干燥機內，開啟凍干機，將產品預凍至-45土210,保溫使產品完全凍結； 開啟真空泵，在25Pa以下真空度下升華;在大部分游離水分去除以后，加溫干燥(最 高溫度不得超過35C);將經精密過濾的N2充入冷凍干燥機內，保護制品；自動壓塞。 軋蓋將自動壓塞后的制品在軋蓋機流水線上自動軋蓋。
市售的鹽酸屈他維林注射液采用2ml玻璃安瓿包裝，相對破損率髙，給運輸和包 裝帶來不方便，在臨床使用時玻璃安瓿容易產生小玻璃碎屑，給臨床使用帶來不安全 隱患。本發明中鹽酸屈他維林凍干粉采用西林瓶裝，相對安瓿瓶破損率低，臨床使用 較安全。
本發明的鹽酸屈他維林凍干粉在配液過程中加入了助溶劑乙醇，解決了鹽酸屈他 維林在水中溶解度不大的問題，使藥液配制更快捷，并且凍干粉具有復溶時間短，復 溶后澄清度好的特點。
本發明的鹽酸屈他維林凍干粉在配液過程中加入了鹽酸，防止在凍干過程中產生 屈他維林堿基，使凍干粉復溶后澄清度好。
本發明加入了甘露醉等支撐劑，使凍干粉外觀飽滿，成形好。
因而本發明提供了一種穩定的鹽酸屈他維林制劑。
本發明的效果可以通過下列試驗證實
試驗一、鹽酸屈他維林在水中和在含乙醇的水(乙醇和水的重量比為l: 12)中 的溶解度比較試驗如下
室溫下取鹽酸屈他維林l.Og，置25ml容量瓶中，加含乙醇的水(乙醇和水的重 量比為l: 12)稀釋至刻度，搖勻，在l分鐘之內完全溶解，得到澄明的溶液；同樣方法取鹽酸屈他維林l.Og，置25ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，充分搖晃，仍有部 分鹽酸屈他維林未溶解。由此可見，本發明中在鹽酸屈他維林中加入乙醇，大大提髙 了鹽酸屈他維林的溶解度。
試驗二、在鹽酸屈他維林凍干粉針劑配制過程中加入鹽酸和不加鹽酸復溶后澄清 度的比較試驗
取兩瓶鹽酸屈他維林凍干粉針劑， 一瓶在配液過程中加入了適量的鹽酸， 一瓶未 加鹽酸。在兩瓶中分別加入注射用水10ml,充分振搖，加入鹽酸的樣品溶液澄清， 不加鹽酸的樣品溶液不澄清，樣品不能完全溶解。
試驗三、在鹽酸屈他維林凍干粉針劑配制過程中加入甘露醇等支撐劑和不加支撐 劑的比較試驗
加入支撐劑甘露醇的產品在凍干后外形飽滿，成形好；不加支撐劑的產品外形萎 縮，成形不好。
以上各項試驗及相關數據說明，本發明中的鹽酸屈他維林凍干制劑具有配液快 捷、復溶性好，復溶后溶液澄清、產品外形飽滿，成形好的特點。
具體實施方式
:
實施例l
注射用鹽酸屈他維林 鹽酸屈他維林 甘露醇 乙醇 水
鹽酸
共制成凍干品
40g 20g 160g 1800ml
適量(調節pH至3.0) 1000支
制備工藝
稱取注射用原料(鹽酸屈他維林含量不得少于98.5%，含重金屬不得過百萬分之 二十)及甘露醇，加入乙醇和水溶解后加至1000ml,使鹽酸屈他維林含量為20mg/ml，
甘露醇含量為10mg/ml,加入鹽酸調節pH值為2.5。
將上述藥液按無菌操作法進行哮菌濾過，用0.22!!111微孔濾膜濾過，濾過前應先 進行起泡點試驗。
濾液送樣進行含量、澄明度及pH值檢査合格后分裝 藥液的罐封和凍干
罐封在100級潔凈度超凈工作間進行灌裝、半加塞。
凍干在冷凍干燥機內，開啟凍干機，將產品預凍至-45士2X:,保溫使產品完全凍結; 開啟真空泵，在25Pa以下真空度下升華;在大部分游離水分去除以后，加溫干燥(最 高溫度不得超過35TC);將經精密過濾的N2充入冷凍干燥機內，保護制品自動壓塞。 軋蓋將自動壓塞后的制品在軋蓋機流水線上自動軋蓋。
實施例2
注射用鹽酸屈他維林
鹽酸屈他維林 40g
甘露醇 20g
乙醉 320g
水 1744ml
鹽酸 適量(調節pH至3.0)
共制成凍干品 1000支
制備方法除加入的輔料不同外，其他同實施例1
實施例3
注射用鹽酸屈他維林
鹽酸屈他維林 40g
甘露醇 20g
乙醉 160g
水 騰ml
鹽酸 適量(調節pH至2.5)
共制成凍干品 1000支
制備方法除加入的輔料不同外，其他同實施例1
實施例4
注射用鹽酸屈他維林
鹽酸屈他維林 40g
甘露醇 20g
乙醇 320g
水 1744ml
鹽酸 適量(調節pH至2.5)
共制成凍干品 1000支
制備方法除加入的輔料不同外，其他同實施例1
實施例5
注射用鹽酸屈他維林
鹽酸屈他維林 40g
山梨醇 20g
乙醉 160g
水 1800ml
鹽酸 適量(調節pH至3.0)
共制成凍干品 1000支
制備方法除加入的輔料不同外，其他同實施例1
實施例6
注射用鹽酸屈他維林
鹽酸屈他維林 40g
木糖醇 20g
乙醉 160g
水 1800ml
鹽酸 適量(調節pH至lo)
共制成凍干品 1000支
制備方法除加入的輔料不同外，其他同實施例1
實施例7
注射用鹽酸屈他維林
鹽酸屈他維林 40g
乳糖 20g
乙醇 160g
水 1800ml
鹽酸 適量(調節pH至3.0)
共制成凍干品 1000支
制備方法除加入的輔料不同外，其他同實施例權利要求
1.一種鹽酸屈他維林凍干粉針注射劑，其特征在于該凍干粉針注射劑由活性成份鹽酸屈他維林與藥物可接受的載體組成。
2. 根據權利要求1所述的鹽酸屈他維林凍干粉針注射劑,其特征在于其中藥物可 接受的載體為凍干賦形劑甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖；助溶劑乙醇pH調節劑 鹽酸。
3. 根據權利要求1所述的鹽酸屈他維林凍干粉針注射劑,其中鹽酸屈他維林的含 量規格是10-100mg。
4. 根據權利要求3所述的鹽酸屈他維林凍干粉針注射劑,其中鹽酸屈他維林的含 量規格是40mg。
5. 根據權利要求2所述的鹽酸屈他維林凍干粉針注射劑,其特征在于該凍干粉針 注射劑中鹽酸屈他維林和凍干賦形劑甘露醇、山梨醇、木糖醇或乳糖的重量比為1-4: 1,優選2: 1。
6. 根據權利要求1所述的鹽酸屈他維林凍干粉針注射劑,其特征在于在配液過程中加入了助溶劑乙醇，鹽酸屈他維林和助溶劑乙醇的重量比為1: 2-8w/w，優選l: 4w/wo
7. 根據權利要求1所述的鹽酸屈他維林凍干粉針注射劑,其特征在于用鹽酸調節 凍干粉針劑的中間體藥液pH值為2.04.0,優選pH值為3.0。
8. 根據權利要求1所述的鹽酸屈他維林凍干粉針注射劑,其中每個往射劑含有鹽 酸屈他維林40mg,凍干賦形劑甘露醇、山梨醇、木糖醇或乳糖20mg,在配液過程中 加入助溶劑乙醇160mg，用鹽酸調節pH值為3.0。
9. 根據權利要求1 8之一的注射劑的制備方法，包括下列步驟(1) 稱取鹽酸屈他維林及甘露醇、山梨醇、木糖醇或乳糖，加入助溶劑乙醇和 水溶解后加水至1000ml,使鹽酸屈他維林含量為20mg/ml,加入鹽酸調節pH值為2-4;(2) 將上述藥液按無菌操作法進行除菌濾過，用0.2211!11微孔濾膜濾過，濾過 前應先進行起泡點試驗(3) 濾液送樣進行含量、澄明度及pH值檢査合格后備用；(4) 藥液的罐封、凍干和軋蓋① 罐封在100級潔凈度超凈工作間進行灌裝、半加塞；② 凍干在冷凍干燥機內，開啟凍干機，將產品預凍至-45士2X:，保溫使產品 完全凍結;開啟真空泵，在25Pa以下真空度下升華;當大部分游離水分去除以后，加溫 干燥，最高溫度不得超過35"C;將經精密過濾的N2充入冷凍干燥機內，保護制品 自動壓塞(D軋蓋將自動壓塞后的制品在軋蓋機流水線上自動軋蓋。
全文摘要
本發明涉及一種含有鹽酸屈他維林的凍干粉針注射劑。該注射劑由活性成分鹽酸屈他維林與藥物可接受的載體成分組成，其中藥物可接受的載體為凍干賦形劑甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖；助溶劑乙醇；pH調節劑鹽酸。該注射劑在配制過程中加入了助溶劑乙醇，有效解決了鹽酸屈他維林溶解度及復溶后澄清度差的問題，并且復溶時間短，藥物質量穩定。
文檔編號A61K9/19GK101194888SQ20061011915
公開日2008年6月11日 申請日期2006年12月5日 優先權日2006年12月5日
發明者屠永銳, 莊蘇靜 申請人:常州市第四制藥廠有限公司