專利名稱：一種氨溴索注射劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種氨溴索注射劑及其制備方法，特別涉及一種包含氨溴索或其鹽、 磷酸氫二鈉、枸櫞酸的注射劑及其制備方法。
背景技術：
呼吸系統疾病是一種常見病、多發病，在世界范圍內其發病率都較高，并有增加的 趨勢，它是我國人口死亡的第二大因素。目前世界人口正步入老年化，而65歲以上老人因 呼吸系統疾病死亡占相當大的比例。喘、咳、痰、炎四癥是呼吸系統疾病常見癥狀，同時互為 因果。痰是呼吸道炎癥的產物，可刺激呼吸道黏膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢 性支氣管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭時，如病人痰液黏稠度過高或形成痰栓，可阻塞呼吸 道而導致窒息。因此，使用黏痰調節劑，使患者黏痰溶解，變稀，黏度降低，加速呼吸道黏膜 纖毛運動，改善轉運功能，具有十分重要的意義。目前上市的黏痰調節劑如溴己新、巰乙磺酸鈉、乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦等，均具 有不同程度的黏痰調節作用，但其藥理或臨床上存在一些缺陷。分子結構中游離的巰基會 吸附胃腸道黏蛋白，口服后會產生胃腸道局部損傷，副作用較大，同時會減弱青霉素、頭孢 類抗生素、紅霉素、四環素等的抗菌活性，不宜聯合用藥，對某些呼吸參數如痰黏度等的改 善效力不高等。故限制了該類藥的長期口服治療。鹽酸氨溴索(ambroxol)為溴己新在人體內的代謝產物，化學名稱為反_4 [ (2_氨 基-3，5-二溴苯甲基)氨基]環己醇鹽酸鹽，是一種新的黏痰溶解藥，目前已是臨床上療效 肯定且應用最廣泛的祛痰藥物。20世紀80年代初鹽酸氨溴索首次在德國上市。該藥有較 廣泛的藥理作用，包括能刺激支氣管黏液分泌，使痰液稀釋，黏稠性降低；增加肺表面活 性物質的生成和分泌，降低黏液與纖毛的黏附力；能激活黏液纖毛功能；由于痰液的黏稠 度降低，使抗菌藥物易于滲入，提高抗菌效果。本品半衰期為7. 5h。它主要與兩種葡萄糖苷 酸結合生成代謝產物，經尿液排出。黏液高分泌是慢性氣道炎癥性疾病的重要病理生理特征，可加重呼吸道氣流阻 塞，加速肺功能下降，氣道貯留的黏液亦成為細菌生長的良好培養基，導致氣道內感染的發 生及加重，而感染及后續炎性產物又進一步引起黏液高分泌，從而形成惡性循環，增加疾病 的住院率及死亡率。氣道黏液的黏彈性主要由其中的黏蛋白(mucin，MUC)所決定，鹽酸氨 溴索能分解其中的多糖部分，并增加呼吸道黏膜漿液腺體的分泌，減少黏液腺分泌，從而降 低痰液黏度，促進黏液排除的作用，對肺泡表面活性物質的合成與分泌，有顯著促進作用， 增加支氣管纖毛運動，起到顯著排痰，改善呼吸狀況的作用。另外，鹽酸氨溴索能增加阿莫西林、頭孢克肟、紅霉素、強力霉素等許多抗生素對 肺組織的穿透性，提高該抗生素在感染部位的濃度。因此，當鹽酸氨溴索與這些抗生素(阿 莫西林、頭孢呋辛、紅霉素、強力霉素)協同治療時可升高抗生素在肺組織濃度、提高殺菌 效率。鹽酸氨溴索的安全性很高。急性毒性試驗中鹽酸氨溴索的毒性指數非常低。鹽酸氨 溴索無致突變(Ames和微核試驗)。對于小鼠及大鼠的致癌性研究顯示，鹽酸氨溴索無致癌性。目前尚無與其它藥物合用的臨床相關不良反應的報道。鹽酸氨溴索的原研廠家是德國的勃林格殷格翰，該公司于1979年首次推出鹽酸 氨溴索注射液，并于2000年進口中國，商品名為沐舒坦。鹽酸氨溴索注射液(沐舒坦、伊諾舒)目前已廣泛用于各種急慢性肺部疾病、呼吸 道窘迫綜合征，具有降低痰液黏度、改善患者排痰功能及肺功能的作用，療效確切，適用年 齡寬廣，病人通常能很好耐受。鹽酸氨溴索還能升高抗生素在肺組織的濃度，與抗生素配伍 有協同作用。值得推廣應用。鹽酸氨溴索為目前臨床上使用最為廣泛的祛痰劑。能刺激呼吸道界面活性劑的形 成及調節漿液性與粘液性的分泌，可同時改進呼吸道纖毛區與無纖毛區的消除作用，降低 痰液及纖毛的粘著力，進一步使痰容易咳出，且減輕咳嗽的現象。由于本品效果迅速確實， 耐受性良好，可長期服用，故為一理想優異的祛痰良藥。 到目前為止，鹽酸氨溴索的制劑類型主要是各種口服制劑和低劑量的水針劑。水 針劑的包裝和規格為2毫升棕色安瓿瓶裝的水溶液，每瓶含鹽酸氨溴索15毫克。鹽酸氨溴 索目前被制成了大容量注射液、小容量注射液、片劑、顆粒劑等多個劑型。其中，鹽酸氨溴索 的小容量注射液是臨床中應用最廣泛的劑型。但是由于鹽酸氨浹索的水溶液不夠穩定，特 別是遇光易降解，另一方面，鹽酸氨溴索在水中的溶解度不夠大，這使其在制備制劑時產生 一定困難。中國專利申請CN1954808A公開了一種鹽酸氨溴索的注射劑，包含鹽酸氨溴索、凍 干粉支持劑和PH值調節劑，然而，采用該方法制備的鹽酸氨溴索注射劑緩沖能力不強，易 產生沉淀，穩定性差，而且由于在制備過程中沒有采用活性炭吸附，因此熱原污染機率大。中國專利申請CN10416956A也公開了一種鹽酸氨溴索的注射劑，含有鹽酸氨溴 索、磷酸二氫鈉和枸櫞酸，然而，采用該方法制備的鹽酸氨溴索注射劑穩定性不高，長期放 置后有關物質顯著增加，影響了藥品的質量。另外，在制備時，該專利申請采用了 0. 的活 性炭去除熱原，但由于活性炭用量偏低，熱原去除不理想。因此，現有技術仍然需要一種制備簡單、質量穩定、長期放置合格的鹽酸氨溴索的 注射劑。
發明內容
本發明的發明人經過大量創造性勞動，發現當氨溴索與磷酸氫二鈉和枸櫞酸的重 量比為1 0.18-0.22 0.12-0. 16時，制備出的注射劑穩定性良好，長期放置后有關物 質與其他比例的氨溴索注射劑相比，能顯著降低，而且低溫放置保持不析出，產生了意想不 到的效果。而且，配制本品過程中為了去除藥液里可能的熱原需加入活性炭以保證藥品 質量，一般來講，活性炭的用量越大，越有利于熱原的去除。但是，本發明發明人發現，活 性炭量超過0.3%，會對主藥產生明顯的吸附作用。經大量實驗，本發明的發明人選擇了 0. 2% -0. 3%的活性炭去除熱原，既可以有效去除熱原，又可以最有效地減少活性炭對氨溴 索的吸附。基于以上發現，申請人完成了本發明。本發明提供了一種氨溴索的注射劑，含有氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸 氫二鈉和枸櫞酸，其中，氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸氫二鈉和枸櫞酸的重量比為 1 0. 18-0. 22 0. 12-0. 16，優選地，氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸氫二鈉和枸櫞酸的重量比為1 0.20 0.14。本發明所述的氨溴索的藥學可接受鹽優選為鹽酸鹽。本發明所 述的氨溴索的注射劑還進一步包括氯化鈉以調節注射劑的滲透壓。本發明的氨溴索注射劑，可以是注射液和凍干粉針劑，優選注射液，最優選是小容 量注射液，其容量可以是Iml、2ml、4ml、5ml UOml, 20ml，優選是2ml或4ml。另一方面，本發明還提供了一種以上氨溴索的注射劑的制備方法，包括以下步 驟1.將磷酸氫二鈉、枸櫞酸，加注射用水使溶解；2.加入氨溴索或其藥學上可接受的鹽，攪拌使溶解；3.加入氯化鈉，溶解；4.加入活性炭，攪拌，過濾。其中，氨溴索的藥學上可接受鹽優選為鹽酸鹽。本發明的方法中，活性炭的用量為 0. 2-0. 3% (W/V)，過濾采用3. 0 μ m鈦棒過濾器和0. 45 μ m以及0. 22 μ m聚丙烯微孔濾膜過
濾ο本發明的制備方法還可以進一步包括在第4步后，將溶液充氮氣灌封的步驟。在本發明的方法中，由于主藥鹽酸氨溴索略溶于水，輔料氯化鈉影響主藥的溶解 度，一定使主藥先于氯化鈉加入，否則主藥不溶解，無法配制成溶液。本發明的產品工藝簡單、制備迅速，注射劑的緩沖能力強，長期貯存穩定性好、對 患者刺激性小，能安全方便地用于臨床。另外，本發明制備的注射液能經受最嚴厲的過度殺 滅法(121°C，15min)滅菌工藝，這可以最大限度地確保產品的無菌度，以保證藥品質量。
具體實施例方式本發明的以下實施例僅用來說明實現本發明的技術方案，這些實施方式并不對本 發明構成進一步限定。本領域技術人員根據現有知識對本發明進行等同替換或相應的邏輯 改進，均屬于本發明的范圍。實施例1鹽酸氨溴索Ιδ. Og磷酸氫二鈉2. 93g枸櫞酸2. 06g氯化鈉13.86g氮氣適量注射用水加至2000ml稱取磷酸氫二鈉、枸櫞酸，加注射用水適量，使溶解；加入鹽酸氨溴索，攪拌使溶 解；加入氯化鈉，溶解。加入0.3% (W/V)活性炭，攪拌20分鐘，過濾。充氮氣灌封于2ml棕 色玻璃安瓿中。滅菌檢漏(12rC，15min)，可見異物檢查合格，即得。實施例2鹽酸氨溴索Ιδ. Og磷酸氫二鈉3g枸櫞酸2. Ig氯化鈉13. 8g
氮氣適量注射用水加至2000ml稱取磷酸氫二鈉、枸櫞酸，加注射用水適量，使溶解；加入鹽酸氨溴索，攪拌使溶 解；加入氯化鈉，溶解。加入0.3% (W/V)活性炭，攪拌20分鐘，過濾。充氮氣灌封于2ml棕 色玻璃安瓿中。滅菌檢漏(12rC，15min)，可見異物檢查合格，即得。實施例3鹽酸氨溴索I5· Og磷酸氫二鈉2. 7g枸櫞酸1. 8g氯化鈉14. Ig氮氣適量注射用水加至2000ml稱取磷酸氫二鈉、枸櫞酸，加注射用水適量，使溶解；加入鹽酸氨溴索，攪拌使溶 解；加入氯化鈉，溶解。加入0.3% (W/V)活性炭，攪拌20分鐘，過濾。充氮氣灌封于2ml棕 色玻璃安瓿中。滅菌檢漏(12rC，15min)，可見異物檢查合格，即得。實施例4鹽酸氨溴索15. Og磷酸氫二鈉3. 3g枸櫞酸2. 4g氯化鈉13. 6g氮氣適量注射用水加至2000ml稱取磷酸氫二鈉、枸櫞酸，加注射用水適量，使溶解；加入鹽酸氨溴索，攪拌使溶 解；加入氯化鈉，溶解。加入0.3% (W/V)活性炭，攪拌20分鐘，過濾。充氮氣灌封于2ml棕 色玻璃安瓿中。滅菌檢漏(12rC，15min)，可見異物檢查合格，即得。實施例5鹽酸氨溴索15. Og磷酸氫二鈉3g枸櫞酸2. Ig氯化鈉13. 8g氮氣適量注射用水加至2000ml稱取磷酸氫二鈉、枸櫞酸，加注射用水適量，使溶解；加入鹽酸氨溴索，攪拌使溶解；加入氯化鈉，溶解。加入0.2% (W/V)活性炭，攪拌20分鐘，過濾。充氮氣灌封于2ml棕 色玻璃安瓿中。滅菌檢漏(12rC，15min)，可見異物檢查合格，即得。對比實施例1鹽酸氨溴索Ιδ. Og磷酸氫二鈉0. 75g枸櫞酸1. 5g
氯化鈉13. 8g氮氣適量注射用水加至2000ml稱取磷酸氫二鈉、枸櫞酸，加注射用水適量，使溶解；加入鹽酸氨溴索，攪拌使溶 解；加入氯化鈉，溶解。加入0.3% (W/V)活性炭，攪拌20分鐘，過濾。充氮氣灌封于2ml棕 色玻璃安瓿中。滅菌檢漏(12rC，15min)，可見異物檢查合格，即得。對比實施例2鹽酸氨溴索I5· Og磷酸氫二鈉6g枸櫞酸4g氯化鈉10. 5g氮氣適量注射用水加至2000ml稱取磷酸氫二鈉、枸櫞酸，加注射用水適量，使溶解；加入鹽酸氨溴索，攪拌使溶 解；加入氯化鈉，溶解。加入0. 3% (W/V)活性炭，攪拌20分鐘，過濾，調節PH值為4. 5-5. 5。 充氮氣灌封于2ml棕色玻璃安瓿中。滅菌檢漏(12rC，15min)，可見異物檢查合格，即得。對比實施例3鹽酸氨溴索I5· Og磷酸氫二鈉3g枸櫞酸2. Ig氯化鈉13. 8g氮氣適量注射用水加至2000ml稱取磷酸氫二鈉、枸櫞酸，加注射用水適量，使溶解；加入鹽酸氨溴索，攪拌使溶 解；加入氯化鈉，溶解。加入0.4% (W/V)活性炭，攪拌20分鐘，過濾。充氮氣灌封于2ml棕 色玻璃安瓿中。滅菌檢漏(12rC，15min)，可見異物檢查合格，即得。對比實施例4鹽酸氨溴索I5· Og磷酸氫二鈉3g枸櫞酸2. Ig氯化鈉13. 8g氮氣適量注射用水加至2000ml稱取磷酸氫二鈉、枸櫞酸，加注射用水適量，使溶解；加入鹽酸氨溴索，攪拌使溶 解；加入氯化鈉，溶解。加入0. 1% (ff/V)活性炭，攪拌20分鐘，過濾。充氮氣灌封于2ml棕 色玻璃安瓿中。滅菌檢漏(12rC，15min)，可見異物檢查合格，即得。實驗例1各處方高溫穩定性比較將實施例1-4、對比實施例1-2的樣品置100°C烘箱中放置，于不同時間點取樣，觀察制劑的外觀，考察含量及有關物質，并測定樣品的PH值，觀察pH值變化趨勢。具體結果見表1。表1高溫穩定性比較研究 實驗例2活性炭加入比例對藥物吸附的影響試驗設計取實施例2、5，對比實施例3和4的產品，用蒸餾水稀釋成約24μ g/ml 的溶液，紫外分光光度法測定吸收度，計算出活性藥物被吸附的比例，同時考察溶液的PH 值，并按鱟試劑法(中國藥典2005年版二部附錄IXE)測定細菌內毒素，以反映去除熱原情 況，具體結果見表2。表2活性炭吸附試驗結果 實驗例3影響因素考察考察了強光照射(4500LUX)、高溫(60°C )、熱循環試驗(_20°C放置2天，室溫放置 2天，40°C放置2天，重復3個循環)等影響因素對鹽酸氨溴索注射液的影響，采用實施例1 產品進行了影響因素考察，間隔一定時間取樣考察。具體結果見表3-5。表3光照條件(4500LX)的影響因素試驗結果
表4高溫(60°C )條件的影響因素試驗結果
表5熱循環影響因素試驗結果
第二循環 無色澄明液體4.8297.980.02
第三循環無色澄明液體4.8298.350.02實驗例4加速穩定性試驗實施例2-4的產品在高溫(40°C )條件下放置6個，于0、1、2、3、6取樣分析，結果 見表6。
表6鹽酸氨溴索注射液加速試驗結果 實驗例5低溫穩定性比較研究將實施例1-4、對比實施例1-2的樣品置于度(0°C)的低溫箱中，于第5天和第10 天取樣，分別觀察外觀性狀，即藥液中溶質的析出情況。結果對比實施例2的產品由于緩沖 鹽含量大，低溫下析出結。具體結果見表7。表7鹽酸氨溴索注射液低溫(0°C )放置外觀性狀變化結果
權利要求
一種氨溴索注射劑，含有氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸氫二鈉和枸櫞酸，其中，氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸氫二鈉和枸櫞酸的重量比為1∶0.18-0.22∶0.12-0.16。
2.根據權利要求1的注射劑，其中氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸氫二鈉和枸櫞酸的 重量比為1 0. 20 0. 14。
3.根據權利要求1或2的注射劑，其中的氨溴索藥學可接受鹽為鹽酸氨溴索。
4.根據權利要求3的注射劑，該注射劑還進一步包括氯化鈉。
5.根據權利要求1的注射劑，其為注射液或凍干粉針劑。
6.根據權利要求5的注射劑，其為注射液。
7.根據權利要求6的注射劑，其單劑量體積為1ml、2ml、4ml、5ml、IOml或20ml。
8.根據權利要求7的注射劑，其單劑量體積為2ml或4ml。
9.以上任一權利要求的氨溴索注射劑的制備方法，包括以下步驟1)將磷酸氫二鈉、枸櫞酸，加注射用水使溶解；2)加入氨溴索或其藥學上可接受的鹽，攪拌使溶解；3)加入氯化鈉，溶解；4)加入活性炭，攪拌，過濾。其中，氨溴索的藥學上可接受鹽為鹽酸氨溴索，活性炭的用量為0. 2-0. 3%。
10.根據權利要求9的方法，還進一步包括將過濾后的溶液充氮氣灌封的步驟。
全文摘要
本發明提供了一種氨溴索的注射劑及其制備方法，該注射劑含有氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸氫二鈉和枸櫞酸，其中，氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸氫二鈉和枸櫞酸的重量比為1∶0.18-0.22∶0.12-0.16，優選地，氨溴索或其藥學可接受鹽、磷酸氫二鈉和枸櫞酸的重量比為1∶0.20∶0.14。本發明所述的氨溴索的藥學可接受鹽優選為鹽酸鹽。制備中采用的活性炭用量為0.2-0.3％。
文檔編號A61P11/10GK101836952SQ20101019571
公開日2010年9月22日 申請日期2010年6月9日 優先權日2010年6月9日
發明者劉華, 王玉麗, 馬璟琪, 高春生 申請人:云南龍海天然植物藥業有限公司