氮雜糖類化合物及其合成方法及應用的制作方法

專利名稱：：氮雜糖類化合物及其合成方法及應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及氮雜糖類化合物，尤其涉及一類N-烷基化氮雜糖類化合物、其可藥用的鹽及其合成方法，本發明還涉及該N-烷基化氮雜糖類化合物在治療Gaucher病以及作為免疫抑制劑的藥理用途，屬于藥物化學領域。
背景技術：
：Gaucher病(中文也叫戈謝病或高雪氏病，戈謝病也稱腦苷脂沉積癥)屬于溶酶體蓄積癥的一種，是一種先天性脂質代謝障礙性疾病，是常染色體隱性遺傳病(T.D.Butters,Curr.Opin.Chem.Biol2007，11，412.)。由于P_葡萄糖腦苷脂酶(P-Glc)缺乏，導致其底物葡萄糖腦苷脂不能正常降解，而在溶酶體中貯積，溶酶體隨之腫脹，細胞功能受到嚴重影響，主要累及骨髓、肝、脾、淋巴結等單核吞噬系統。臨床表現包括肝脾大、貧血、血小板減少、容易出血和青紫，骨骼破壞和在一些病例中肺受累。依據神經系統受累的程度分為3種臨床類型。l型稱無神經型或成人型，是最常見的類型，主要累及周圍器官，在定義上與神經癥狀無關；2型為急性神經病型或嬰兒型，嬰兒期發病，有嚴重神經系統受累，多于圍生期或出生l年內死亡；3型為亞急性或慢性神經病型，有不同程度的系統受累至少有一種神經系統表現，包括運動失調、肌陣攣及癲癇發作，預后不良，通常于兒童或青春期死亡。目前該病的治療主要用酶替代療法，酶法對肝脾大等內臟系統癥狀有改善，但由于酶無法通過血-腦屏障而對中樞神經系統癥狀無效。作為酶替代療法的補充，后來出現的底物減少療法是利用葡萄糖基腦苷脂轉移酶抑制劑來抑制葡萄糖腦苷脂的合成，氮雜糖類化合物N-丁基-脫氧野尻霉素(NB-DN，migluStat，ZaveSCa:)作為口服藥物在臨床上使用。但是由于明顯產生的副作用，miglustat只被推薦使用于1型中酶替代療法不適用的病人(G.M.Pastores，N.L.Barnett，E.H.Kolodny，ClinicalTherapeutics2005,27，1215.)。分子伴侶療法是近年出現的一種新方法，是利用小分子的酶的底物類似物作為一種"分子伴侶"與突變酶結合，幫助其正確折疊，經過加工后最終能正確定位于溶酶體，發揮水解作用(參見J.-Q.Fan,TrendsPharmacol.Sci.2003，24，355.)。分子伴侶療法綜合了酶法的副作用小的特點和底物減少療法的口服生物利用性及可通過血腦屏障的特點，是一種新興的非常具有潛力的Gaucher病的治療方法，目前還沒有上市的藥物。免疫抑制劑是對機體的免疫反應具有抑制作用的藥物。目前廣泛應用于器官移植抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療。然而現有的應用于臨床上的免疫抑制劑，比如環孢菌素A(cyclosporinA)，《也克莫司(tacrolimus)，毒酷酸酉旨(mycophenolatemofetil)禾口西羅莫司(sirolimus)等都具有明顯的毒副作用。這些副作用包括腎毒性，神經毒性，感染，癌癥，高血脂，高血糖等很多方面。雖然已經發展了很多針對器官移植病人的治療方法，但是發現有效低毒的免疫抑制劑仍然非常迫切。氮雜糖是指糖結構中的氧原子被氮原子所取代而形成的一類化合物，可看作糖的模擬物。現在氮雜糖被認為廣泛存在于植物和微生物中(Asano，N.Curr.Top.Med.Chem.2003，3，471.)。自從一些氮雜糖顯示出抗糖尿病，抗病毒，抗癌，和抗HIV等活性以來(Stiiz，A.E.，Ed.IminosugarsasGlycosidaseinhibitors:NojirimycinandBeyond;Wiley-VCH，1999.)，使用氮雜糖干預和阻斷上述這些疾病的生物學過程成為了當前的研究熱點之一(參閱Kim，Y.J.;Ichikawa，M.;Ichikawa，Y.J.Am.Chem.Soc.1999，121，5829.)。氮雜糖作為葡萄糖基腦苷脂酶抑制劑減少底物合成或作為分子伴侶在治療Gaucher病方面的應用，已成為Gaucher病人的新希望。目前已有報道的分子伴侶基本上都是氮雜糖NB-DNJ(如圖1(a))和IFG的氮上烷基化的衍生物(Isofagomine，如圖1(b))。Ye，X.S等最近首先發現氮雜糖類化合物HNJ(如圖1(c))具有較好的免疫抑制活性(參閱Ye，X.S.;Sun，F.;Liu，M.;Li，Q.;Wang，Y.H.;Zhang，G.S.;Zhang，L.H.;Zhang，X.L.J.Med.Chem.2005,48,3688)。基于氮雜糖針對很多致病耙點高活性低毒性的特點，以氮雜糖作為先導化合物對治療Gaucher病和免疫抑制活性進行更深入系統的研究具有很重要的現實意義。而現有氮雜糖類化合物尤其是烷基化氮雜糖類化合物尚存在制備過程比較煩瑣、總體產率低、構效關系研究不明確等缺陷。
發明內容本發明首先所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一類新的氮雜糖類化合物，該氮雜糖類化合物具有治療戈謝病(Gaucher病)藥理活性，此外，該氮雜糖類化合物具有較強的免疫抑制活性。本發明首先所要解決的技術問題是通過以下技術方案來實現的下述式(1)、式(II)或式an)所示通式結構的氮雜糖類化合物或其可藥用的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R1選自氫原子、芐基、對甲氧基芐基、烯丙基、_(CH2)aCH3、-(CH2)b0H、-(CH2)c0(CH2)dCH3、-(CH2)eN[(CH2)fCH3]2、-(CH2)gC(0)NHama(ama=金剛烷基)、芐氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；其中n選自0或1中的任一整數；a、b、c、d、e、f或g各自獨立選自2至18中的任一整數；優選的，a=2、3、7、8或9;b二2或6;c二2或6;d二2;e二2;f二3;g二4;f選自氫原子、節基、對甲氧基節基、乙酰基、苯甲酰基或三甲基硅基；RS選自氫原子、芐基、乙酰基、苯甲酰基、芐氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；W選自氫原子、芐基、乙酰基、苯甲酰基、芐氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；0R2選自任意的立體構型，優選的對應于葡萄糖型、半乳糖型、甘露糖型、核糖型的相應位置的立體構型。當然，可以制備本發明化合物酸加成的鹽，這些鹽包括在本發明之中。本發明化合物的酸加成鹽優選為藥學上可接受的，與適當的酸(例如鹽酸、醋酸、硫酸)形成無毒的鹽，除了藥物上可接受的鹽以外，其它的鹽也包括在本發明之中。本發明所要解決的另一技術問題是提供一種制備具有下述式(1)、式(II)或式(III)所示結構的氮雜糖類化合物的方法。本發明所要解決的另一技術問題是通過以下技術方案來實現的—種制備下述式(I)或式(II)所示結構的氮雜糖類化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式I式IIR1選自氫原子、節基、對甲氧基節基、烯丙基、_(CH2)aCH3、-(CH2)b0H、-(CH2)c0(CH2)dCH3、_(CH2)eN[(CH2)fCH3]2、-(CH2)gC(0)NHama(ama=金剛烷基)、芐氧羰酰基、叔丁氧羰酰基；R2選自氫原子、節基、對甲氧基節基、乙酰基、苯甲酰基或三甲基硅基；R3選自氫原子、芐基、乙酰基、苯甲酰基、芐氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；^選自氫原子、芐基、乙酰基、苯甲酰基、芐氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；其中n選自0或1中的任一整數；a、b、c、d、e、f或g各自獨立選自2至18中的任一整數；優選的，a=2、3、7、8或9;b=2或6;0=2或6;(1=2;e=2;f=3;g=4。0R2選自任意的立體構型，優選的對應于葡萄糖型、半乳糖型、甘露糖型、核糖型的相應位置的立體構型；包括以下步驟(1)將5、6位烯的、其它位置羥基保護的甲氧基吡喃糖、氨基保護的甲氧基氨基吡喃糖或4、5位烯的呋喃糖采用"一釜連續合成法"合成烷基化氮雜糖，將所合成的烷基化氮雜糖脫去保護基，同時有雙鍵的化合物雙鍵還原即得。所述的"一釜連續合成法"合成優選為將環外含有雙鍵的糖苷臭氧化反應生成中間體，該中間體不經分離在RNH2、氰基硼氫化鈉、酸(如乙酸、甲酸、對甲苯磺酸、氯化鋁)和有機溶劑(如甲醇、乙醇、四氫呋喃等)存在的條件下進行還原胺化及酯胺交換。所述的脫保護基同時有雙鍵的化合物雙鍵還原優選采用H2/Pd_C進行脫保護基反應。一種制備下述式(III)所示結構的氮雜糖類化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式(III)R1選自氫原子、芐基、對甲氧基芐基、烯丙基、_(CH2)aCH3、-(CH2)b0H、-(CH2)c0(CH2)dCH3、_(CH2)eN[(CH2)fCH3]2、-(CH2)gC(0)NHama(ama=金剛烷基)、芐氧羰酰基、叔丁氧羰酰基；R2選自氫原子、節基、對甲氧基節基、乙酰基、苯甲酰基、三甲基硅基；其中n選自0或1中的任一整數；a、b、c、d、e、f或g各自獨立選自2至18中的任一整數；優選的，a=2、3、7、8或9;b=2或6;c=2或6;d=2;e=2;f=3;g=4。0R2選自任意的立體構型，優選的對應于葡萄糖型、半乳糖型、甘露糖型、核糖型的相應位置的立體構型；包括以下步驟將5、6位烯的、其它位置羥基保護的甲氧基吡喃糖或4、5位烯的呋喃糖采用"一釜連續合成法"合成烷基化氮雜糖，用BH3四氫呋喃溶液或LiAlH4在四氫呋喃溶液中還原酰胺成胺，再將所合成的烷基化氮雜糖脫去保護基即得。其中，所述的"一釜連續合成法"合成優選為將環外含有雙鍵的糖苷臭氧化反應生成中間體，該中間體不經分離在RNH2、氰基硼氫化鈉、酸(如乙酸、甲酸、對甲苯磺酸、氯化鋁)和有機溶劑(如甲醇、乙醇、四氫呋喃等)存在的條件下進行還原胺化及酯胺交換。其中，所述的脫保護基同時有雙鍵的化合物雙鍵還原優選采用H2/Pd_C進行脫保護基反應。本發明以葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乙酰氨基葡萄糖和核糖為原料，通過方便快捷的"一釜法"合成了一系列N-烷基化氮雜糖化合物。本發明氮雜糖類化合物化合物結構新穎，特別是5位內酰胺型的N烷基化的氮雜糖，目前是一類全新的結構，國內外未見報道。常見的氮雜糖結構中，5位一般都是與常見的糖一樣的羥甲基，本發明化合物的結構中用羰基代替了羥甲基，在治療Gaucher病以及作為免疫抑制劑方面表現出了很好的活性，并且細胞毒實驗證明大部分化合物的毒性很低。MTT試驗和皮膚移植小鼠實驗表明，本發明氮雜糖類化合物顯示出較強的細胞免疫和體液免疫活性。本發明所要解決的再一個技術問題是提供一種治療戈謝病或具有免疫抑制活性的藥物組合物，該藥物組合物由有效量的式(I)、式(II)或式(III)所示結構的化合物或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體配合而成，即將藥學上可接受用量的式(D、式(II)或式(III)化合物與藥學上可接受的載體或稀釋劑配合后，按本領域常規的制劑方法將其制備成任意一種適宜的藥物組合物。即將有效量的本發明氮雜糖類化合物與藥學上可接受的載體或稀釋劑配合后，按本領域常規的制劑方法將其制備成任意一種適宜的藥物組合物。通常該組合物適合于口服給藥和注射給藥，也適合其他的給藥方法。該組合物可以是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑，或口服液等液體制劑形式。根據不同的給藥方法，本發明藥物組合物可以含有0.1%_99%重量，優選10-60%重量的本發明氮雜糖類化合物。圖1現有技術中的氮雜糖類化合物的結構式。圖2本發明通式(I)化合物的合成路線；其中，W和R2同時選自(CH2)9CH3，(CH2)8CH3，(CH2)7CH3，(CH2)3CH3，Bn，(CH2)60H，CH2CH20，(CH2)2N[(CH2)3CH3]2，(CH2)4C(0)NHama或H;或者W選自Allyl，R2選自(CH2)2CH3;或W選自(CH2)60Allyl，尺2選自(CH2)60(CH2)2CH3;或R1選自(CH2)20Allyl，R2選自(CH2)20(CH2)2CH3;其中Allyl代表烯丙基CH2CH=CH2，Bn圖3本發明通式(I)化合物的合成路線；其中，^和R2同時選自(CH》gCH3或(CH2)60H。圖4本發明通式(I)化合物的合成路線；其中，^和R2同時選自(CH》gCH3或(CH2)60H。圖5本發明通式(I)化合物的合成路線；其中，W和R2同時選自(CH》gCH3或(CH2)60H。圖6本發明通式(II)化合物的合成路線；其中，^和R2同時選自(CH》gCH3或(CH2)60H。圖7本發明通式(III)化合物的合成路線，其中，R選自(CH》9CH3或(CH2)7CH3。具體實施例方式下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發明的保護范圍內。實施例1化合物3a((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_正癸基哌啶_2_酮)的合成將化合物1((2S，3R，4S，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-四氫_2_甲氧基_6_乙烯基_二氫吡喃)(200mg，0.45mmo1)溶于無水甲醇中，降溫至_78°C，緩緩的通入03氣體直至反應液呈藍色。在-78t:攪拌3分鐘后緩緩通入N2至藍色消失，依次加正癸胺(178iU，0.90,1)，NaCNBH3(59mg，0.9,1)和ZnCl2(12mg，0.09,1)，回流反應2h，冰浴下加入飽和NaHC03淬滅反應。減壓蒸除甲醇，殘渣用乙酸乙酯溶解(80m)，飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水化2504干燥后，過濾。濾液減壓濃縮蒸除乙酸乙酯，殘渣經常壓柱層析分離純制，石油醚乙酸乙酯(9:1)洗脫，將產品濃縮，干燥，得白色固體219mg，收率88X。^NMR(300MHz，CDC13)S0.88(t，3H，J=6.3Hz)，1.25(s，14H)，1.49(s，2H)，3.23-3.44(m，4H)，3.73(dd，1H，J=6.6，10.8Hz)，3.83(t，1H，J=6.9Hz)，3.98(d，1H，J=6.9Hz)，4.55-4.80(m，5H)，5.12(d，1H，J=11.4Hz)，7.28—7.44(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S14.1，22.7，26.8，27.3，29.3，29.4，29.5，31.9，47.1，47.8，72.1，73.7，74.1，76.3，79.4，82.1，127.7，127.9，128.0，128.3，128.4，128.7，137.7，137.9，138.0，168.4;Anal.CalcdforC36H47N04:C，77.52;H，8.49;N，2.51;Found:C，77.53;H，8.50;N，2.47;ESI-MS:558[M+H]+.化合物2((3S，4R，5R，6S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-四氫_6_甲氧基吡喃_2_酮)較穩定，臭氧化結束后直接減壓濃縮得純的白色絮狀固體，即為化合物2，收率100%，它可在-4t:下保存數月。力NMR(300MHz，CDC13)S3.54(s，3H)，3.73(dd，1H，J=2.7，8.1Hz)，4.01(d，1H，J=8.lHz)，4.15(t，1H，J=8.lHz)，4.69—4.84(m，5H)，4.96(d，1H，J=2.7Hz)，5.10(d，1H，J=11.lHz)，7.27-7.42(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S57.4，73.6，74.2，74.8，76.6，78.6，79.1，100.5，127.9，128.0，128.2，128.4，128.6，137.1，137.4，137.8，169.8;HRMS:CalcdforC27H2806[M+Na]+，471.1778;Found，471.1784.實施例2化合物3b((3S，4R，5S)-3，4，5_三(苯甲氧基)+正壬基哌啶_2_酮))的合成由化合物1和正壬胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=8:l]。產物性狀白色固體，產率90%。^NMR(300腿z，CDC13)S0.88(t，3H，J=6.9Hz)，1.24(s，12H)，1.49(s，2H)，3.22—3.44(m，4H)，3.72(dd，1H，J=6.3，11.1Hz)，3.82(t，1H，J=6.9Hz)，3.98(d，1H，J=6.9Hz)，4.55—4.19(m，5H)，5.12(d，1H，J=11.1Hz)，7.26-7.44(m，15H);13C畫R(75MHz，CDC13)S14.1，22.6，26.8，27.3，29.2，29.3，29.4，31.8，47.0，47.8，72.1，73.7，74.1，76.2，79.4，82.1，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，128.4，137.7，137.9，138.0，168.4;HRMS:CalcdforC27H2806[M+Na]+，566.3241;Found，566.3240.實施例3化合物3c((3S，4R，5S)-3，4，5_三(苯甲氧基)+正辛基哌啶_2_酮))的合成由化合物1和正辛胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=8:l]。產物性狀白色固體，產率82%。力NMR(300腿z，CDC13)S0.87(t，3H，J=6.3Hz)，1.25(s，10H)，1.49(s，2H)，3.22—3.44(m，4H)，3.72(dd，1H，J=6.6，11.4Hz)，3.83(t，1H，J=7.2Hz)，3.98(d，1H，J=6.9Hz)，4.54—4.79(m，5H)，5.12(d，1H，J=11.4Hz)，7.25-7.44(m，15H);13C畫R(75MHz，CDC13)S14.4，23.0，27.1,27.7,29.5,29.7,32.1，47.4，48.1,72.4，74.0，74.5,76.6,79.7,82.4，128.0，128.1，128.2128.3，128.6，128.7，128.8，138.1，138.3，138.4，168.8.Anal.CalcdforC34H43N04:C，77.09;H，8.18;N，2.64;Found:C，76.86;H，7.92;N，2.65;ESI-MS:530[M+H]+,實施例4化合物3d((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_正丁基哌啶_2_酮))的合成由化合物1和正丁胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=7:1]。產物性狀無色油狀物，產率80%。^NMR(300腿z，CDC13)S0.90(t，3H，J=7.2Hz)，1.26-1.34(m，2H)，1.46-1.52(m，2H)，3.30-3.36(m，4H)，3.70-3.76(m，1H)，3.83(t，1H，J=7.2Hz)，3.98(d，1H，J=7.2Hz)，4.54—4.82(m，5H)，5.12(d，lH，J=11.4Hz)，7.28-7.44(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S13.8，20.0，29.4，46.8，47.8，72.1，73.7，74.1，76.2，79.4，82.1，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，128.4，137.7，137.9，168.5;Anal.CalcdforC30H35N04:C，76.08;H，7.45;N，2.96;Found:C，76.04;H，7.42;N，2.81;ESI—MS:474[M+H]+實施例5化合物3e((3S，4R，5S)_3，4，5_三(苯甲氧基)+烯丙基哌啶_2_酮))的合成由化合物1和丙烯胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=5:l]。產物性狀無色油狀物，產率95%。力NMR(300MHz，CDC13)S3.23—3.38(m，2H)，3.71—3.77(m，1H)，3.84(t，1H，J=6.6Hz)，3.94—4.02(m，3H)，4.55—4.78(m，5H)，5.11—5.21(m，3H)，5.66—5.79(m.1H)，7.26-7.45(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S46.95,49.14,72.13,73.76,74.26,75.95，79.28,82.01，118.15，127.65，127.70，127.85，127.93，128.30，128.35，128.44，132.36，137.68，137.93，137.98，168.61.Anal.CalcdforC29H31N04:C，76.12;H，6.83;N，3.06;Found:C，75.87;H，6.61;N，3.03;ESI—MS:458[M+H"].實施例6化合物3f((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_苯甲基哌啶_2_酮))的合成由化合物1和芐胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=6:l]。產物性狀白色固體，產率81%。力NMR(300MHz，CDC13)S3.21(dd，lH，J=6.9，12.9Hz)，3.30(dd，1H，J=4.8，12.6Hz)，3.65-3.71(m，1H)，3.85(t，1H，J=6.6Hz)，4.04(d，1H，J=6.9Hz)，4.38—4.80(m，7H)，5.15(d，1H，J=12.6Hz)，7.17-7.46(m，20H);13CNMR(75MHz，CDC13)546.8，50.0，71.9，73.6，74.2，75.8，79.3，82.0，127.6，127.7，127，9，128.2，128.3，128.6，136.3，137.6，137.9，138.0，168.9;匪S:CalcdforC33H33N04[M+H]+，508.2482;Found，508.2487.實施例7化合物3g((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_(6-羥基正己基)哌啶-2-酮))的合成由化合物l和己醇胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=1:l]。產物性狀無色油狀物，產率62%。力NMR(300MHz，CDC13)S1.23-1.38(m，4H)，1.49-1.71(m，4H)，3.22-3.44(m，4H)，3.58(t，2H，J=6Hz)，3.72(dd，1H，J=6.OHz)，3.83(t，1H，J=6.3Hz)，3.98(d，1H，J=7.2Hz)，4.54-4.78(m，5H)，5.12(d，1H，J=11.4Hz)，7.30—7.44(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S25.2，26.2，27.1，32.4，46.7，47.7，62.4，72.0，73.6，74.1，76.2，79.3，81.9，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，128.4，137.7，137.9，138.0，168.6;Anal.CalcdforC32H39N05:C，74.25;H，7.59;N，2.71;Found:C，74.12;H，7.43;N，2.68;ESI—MS:518[M+H]+.實施例8化合物3h((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_(2-羥基乙基)哌啶-2-酮))的合成由化合物1和乙醇胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(v/v)石油醚乙酸乙酯甲醇=io:io:i]。產物性狀無色油狀物，產率56%。NMR(300MHz，CDC13)S1.26-1.61(m，8H)，2.71(t，3H，J=7.2Hz)，3.42(t，2H，J=6.6Hz)，3.95(d，2H，J=5.1Hz)，5.15(d，1H，J=13.2Hz)，5.28(d，1H，J=17.4Hz)，5.85-5.98(m，1H);13C畫R(75MHz，CDC13)S25.9，26.6，29.6，32.7，41.7，70.3，71.8，116.7，135.0.HRMS:CalcdforC9H19N0[M+H]+，158.1539;Found，158.1544.實施例9化合物3i((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-l-[6-(烯丙氧基)己基]哌啶_2-酮)的合成由化合物1和烯丙氧基己胺制備(參閱W.J.Moree，P.Sears，K.Kawashiro，K.Witte，C.H.Wong，J.Am.Chem.Soc.1997，119,3942中烯丙氧基乙胺的制備)，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=5:1]。產物性狀無色油狀物，產率82%。NMR(300MHz，CDC13)S1.32(m，4H)，1.51(m，4H)，3.23—3.47(m，3H)，3.40(t，3H，J=6.6Hz)，3.70-3.76(m，1H)，3.82(t，1H，J=7.2Hz)，3.93-3.99(m，3H)，4.54-4.79(m，5H)，5.12(d，1H，J=11.7Hz)，5.17(ddd，1H，J=1.5，3.0，10.5Hz)，5.24(ddd，1H，J=1.5，3.0，17.lHz)，5.85-5.98(m，1H)，.7.25—7.44(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S25.9，26.6，27.2，29.6，46.9，47.8，70.2，71.7，72.0,73.6，74.1,76.2，79.3，82.0，116.7，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，128.4，135.0，137.7，137.9，138.0，168.4.Anal.CalcdforC35H43N05:C，75.37;H，7.77;N，2.51;Found:C，75.24;H，7.65;N，2.53;FAB—MS:557[M+H]+.實施例10化合物3j((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-l-[2-(烯丙氧基)乙基]哌啶-2-酮))的合成10由化合物1和烯丙氧基乙胺制備(參閱W.J.Moree，P.Sears，K.Kawashiro，K.Witte，C.H.Wong，J.Am.Chem.Soc.1997，119，3942)，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=3:1]。產物性狀無色油狀物，產率70%。力NMR(300MHz，CDC13)S3.44-3.61(m，6H)，3.71-3.76(m，lH)，3.81(t，lH，J=6.9Hz)，3.92(ddd，2H，J=1.5，3.0，5.7Hz)，4.00(d，1H，J=6.9Hz)，4.56—4.77(m，5H)，5.14(d，1H，J=11.lHz)，5.16(ddd，1H，J=1.5，3.0，10.5Hz)，5.24(ddd，1H，J=1.5，3.0，16.8Hz)，5.79-5.89(m，1H)，7.24-7.44(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S47.3，49.3，68.6,71.9,73.6，74.1,76.2,79.4,82.1，116.9，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，128.4，134.4，137.7，137.9，138.0，168.8.Anal.CalcdforC31H35N05:C，74.23;H，7.03;N，2.79;Found:C，73.96;H，7.07;N，2.77;ESI-MS:502[M+H]+實施例11化合物3k((3S，4R，5S)-l-[2-(二丁基氨基)乙基]_3，4，5_三(苯甲氧基)哌啶_2-酮)的合成由化合物1和N，N-二丁基乙二胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(v/v)石油醚乙酸乙酯甲醇=20:20:i]。產物性狀無色油狀物，產率89%。力NMR(300MHz，CDCl3)S0.89(t，6H，J=7.2Hz)，1.23-1.40(m，8H)，2.34-2.42(m，4H)，2.54-2.56(m，2H)，3.32—3.53(m，4H)，3.73(m，1H)，3.82(t，1H，J=6.9Hz)，3.98(d，1H，J=7.2Hz)，4.55-4.79(m，5H)，5.12(d，1H，J=11.4Hz)，7.28—7.44(m，15H);13C畫R(75MHz，CDC13)S14.1，20.6，29.4，45.7，49.0，51.8，54.1，72.1，73.8，74.2，76.2，79.4，82.1，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.27，128.3，128.4，137.8，138.0，168.5.Anal.CalcdforC36H48N204:C，75.49;H，8.45;N，4.89;Found:C，75.31;H，8.53;N，4.81;ESI-MS:572[M+H]+,實施例12化合物31(N-金剛烷基-5-[(3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)哌啶_2-酮基]戊酰胺)的合成由化合物1和NH2(CH2)4C(0)Nhama(ama=金剛烷基)(參閱Z.Yu，A.R.Sawkar，L.J.Whalen，C.-H.Wong，J.W.Kelly，J.Med.Chem.2007，50，94.)制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(v/v)石油醚乙酸乙酯甲醇=ioo:ioo:3]。產物性狀無色油狀物，產率71%。力NMR(300MHz，CDC13)S1.25-1.65(m，10H)，1.97-2.12(m，11H)，3.30-3.33(m，2H)，3.38-3.43(m，2H)，3.71-3.77(m，1H)，3.82(t，1H，J=7.2Hz)，3.98(d，1H，J=7.2Hz)，4.54—4.77(m，5H)，5.lO(d，lH，J=11.4Hz)，5.31(s，1H)，7.26-7.43(m，15H);13CNMR(75MHz,CDC13)S22.67，26.41，29.36，36.30，36.72，41.55，46.15，47.75，51.69，71.96，73.60，74.12，76.13，79.35，81.93，127.65，127.73，127.90，128.17，128.28，128.34，128.43，137.63，137.91，168.71，171.94;匪S:CalcdforC41H5。N205[M+H]+，651.3792;Found，651.3797.實施例13化合物3m((3S，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)哌啶_2_酮)的合成由化合物1和7N的NH3甲醇溶液制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=1:l]。產物性狀無色油狀物，產率80%。力NMR(300MHz，CDC13)S3.20—3.28(m，1H)，3.33—3.40(m，1H)，3.72—3.78(m，1H)，3.86(t，1H，J=7.2Hz)，3.98(d，1H，J=6.9Hz)，4.54—4.77(m，5H)，5.12(d，1H，J=1111.7Hz)，6.43(s，1H)，7.27-7.43(m，15H);13CNMR(75MHz,CDC13)S42.2，72.0，73.8，74.2，76.0，76.6，78.8，82.1，127.7，127.9，128.2，128.3，128.4，128.5，137.6，137.8，137.9，171.5.Anal.CalcdforC26H27N04:C，74.80;H，6.52;N，3.35;Found:C，75.02;H，6.81;N，3.10;ESI-MS:440[M+Na]+.實施例14化合物4a((3S，4R，5S)_1_正癸基_3，4，5_三羥基哌啶_2_酮)的合成將化合物3a(30.Omg，O.054,1)溶于5mLTHF/H20/CH3C00H混合溶液中(THF:H20:CH3C00H=4:2:1)，加入5X催化量的Pd(0)/C(Pd含量10X)，于氫化儀催化氫化2天。TLC檢測顯示反應完成，硅藻土過濾Pd(0)/C，溶劑蒸干，反相柱分離(CH3OH/H20=2:1)，冷凍干燥后得白色固體15mg，收率97X。力NMR(300MHz，CD3OD)S0.84(t，3H，J=6.3Hz)，1.24(br.s，14H)，1.49(br.，2H)，3.10(dd，1H，J=7.8，12.6Hz)3.25-3.32(m，2H)，3.41-3.50(m，2H)，3.70-3.78(m，2H);13CNMR(75MHz，CD3OD)S14.5，23.7，27.9，28.0，30.5，30.7，33.1，48.1，51.7，69.3，73.6，76.8,171.8;HRMS:CalcdforC15H29N04[M+H]+，288.2169;Found，288.2171.實施例15化合物4b((3S，4R，5S)_1_正壬基-3，4，5_三羥基哌啶_2_酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物3b制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(CH3OH/H20=2:1)，產物性狀凍干后為白色固體，產率97%。力NMR(300MHz，CD3OD)S0.89(t，3H，J=6.3Hz)，1.29(s，12H)，1.52-1.59(m，2H)，3.14(dd，1H，J=10.8，12.6Hz)，3.32—3.37(dt，2H，J=1.2，7.2Hz)，3.45—3.55(m，2H)，3.75-3.82(m，2H);13CNMR(75MHz,CD3OD)S14.5，23.7，27.9，28.0，30.4，30.5，30.7，33.0，48.1，51.7，69.3，73.6，76.8，171.8;HRMS:CalcdforC14H27N04[M+H]+，274.2013;Found，274.2019.實施例16化合物4c((3S，4R，5S)_1_正辛基_3，4，5_三羥基哌啶_2_酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物3c制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(CH3OH/H20=2:1)，產物性狀凍干后為白色固體，產率98%。丄HNMR(300MHz，CD3OD)S0.80(s，3H)，1.21(s，10H)，1.44(s，2H)，3.06(dd，1H，J=7.8，12.OHz)，3.21-3.25(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，3.70-3.73(m，2H);13CNMR(75MHz，CD3OD)S14.4，23.7，27.9，28.0，30.3，30.4，33.0，48.1，51.7，69.3，73.6，76.8，171.8;匪S:CalcdforC13H25N04[M+H]+，260.1856;Found，260.I860.實施例17化合物4d((3S，4R，5S)-l-正丁基-3，4，5-三羥基哌啶-2-酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物3d制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑AO)，產物性狀凍干后為白色固體，產率99%。^NMR(300MHz，D20)S0.73(t，3H，J=5.7Hz)，1.08—1.15(m，2H)，1.31—1.38(m，2H)，3.08(dd，1H，J=8.l，12.6Hz)，3.15-3.21(m，2H)，3.34-3.51(m，2H)，3.74-3.82(m，2H);13CNMR(75MHz，D20)S13.6，19.9,28.8，47.6,50.6,67.9,72.3,75.2，171.1;匪S:CalcdforC9H17N04[M+H]+，204.1230.;Found，204.1232.實施例18化合物4e((3S，4R，5S)-l-正丙基-3，4，5-三羥基哌啶-2-酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物3e制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑^0)，產物性狀冷凍干燥后為白色固體，產率99%。力NMR(300MHz，D20)S0.85(t，3H，J=7.2Hz)，1.50-1.62(m，2H)，3.21-3.36(m，3H)，3.54-3.67(m，2H)，3.91-4.00(m，2H);13C畫R(75MHz，D20)S10.89,20.12,49.38，50.67,68.04,72.26,75.23，171.26.HRMS:CalcdforC8H15N04[M+H]+，190.1074.;Found，190.1076.實施例19化合物4f((3S，4R，5S)-l-苯甲基-3，4，5-三羥基哌啶-2-酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物3f制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑(^3011/1120=2:1)，產物性狀凍干后為白色固體，產率99%。^NMR(400MHz，D20)S3.03(dd，1H，J=8.4，12.4Hz)3.30(dd，1H，J=1.6，3.2Hz)，3.54(t，1H，J=8.4Hz)，3.73-3.79(m，1H)，3.88(d，1HJ=8.8Hz)，4.55(ABq，2H，J=14.4Hz)，7.27-7.35(m，5H);13CNMR(75MHz，D20)S50.5，50.7，67.6，72.3，75.0，128.3，128.4，129.5，136.3,171.6;匪S:CalcdforC12H15N04[M+H]+，238.1074;Found，238.1076。實施例20化合物4g((3S，4R，5S)_1_(6-羥基正己基)_3，4，5_三羥基哌啶_2_酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物3g制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑H20)，產物性狀凍干后為白色固體，產率99%。力NMR(300MHz，D20)S1.17(m，4H)，1.37-1.46(m，4H)，3.08(dd，1H，J=8.4，12.6Hz)3.17-3.23(m，2H)，3.40-3.52(m，4H)，3.75-3.84(m，2H);13CNMR(75MHz，D20)S25.3，26.2，26.6，31.7，47.7，50.6，62.3，67.9，72.3，75.2，171.2;HRMS:CalcdforCuH21N05[M+H]+，270.1312.;Found，270.1314.實施例21化合物4h((3S，4R，5S)+(2-羥基乙基)_3，4，5_三羥基哌啶_2_酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物3h制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑H20)，產物性狀凍干后為白色固體，產率95%。4畫R(300MHz，D20)S3.13(dd，1H，J=8.4，12.6Hz)，3.24-3.38(m，2H)，3.41-3.57(m，4H)，3.75-3.80(m，1H)，3.82(d，1H，J=9Hz);13CNMR(75MHz，D20)549.7，51.6，59.0，67.9，72.3，75.2，171.9;HRMS:CalcdforC7H13N05[M+H]+，192.0866.;Found，192.0867實施例22化合物4i((3S，4R，5S)-3，4，5-三羥基-l-(6-丙氧基己基)哌啶-2-酮))的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物3i制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑CH30H/H20=1:1)，產物性狀凍干后為白色固體，產率98%。力NMR(300MHz，D20);S0.91(t，3H，J=7.5Hz)，1.28-1.41(m，4H)，1.51-1.62(m，6H)，3.16(dd，1H，J=7.8，12.6Hz)3.29-3.44(m，6H)，3.44-3.55(m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，3.82(d，1H，J=8.4Hz);13CNMR(75MHz，D20)S10.9，23.9，27.0，27.6，27.9，30.6，48.1，51.7，69.3，71.7，73.5，73.6，76.8，171.8;HRMS:CalcdforC14H27N05[M+H]+，290.1962;Found，290.1966.13實施例23化合物4j((3S，4R，5S)-3，4，5-三羥基-l-(2-丙氧基己基)哌啶-2-酮))的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物3j制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑H20)，產物性狀凍干后為白色固體，產率94%。力NMR(300MHz，D20)S0.21(t，3H，J=7.5Hz)，0.83—0.95(m，2H)，2.64(dd，1H，J=8.4，12.6Hz)，2.80-2.88(m，3H)，2.91—3.02(m，5H)，3.24—3.31(m，1H)，3.34(d，1H，J=8.7Hz);13C腿(75MHz，D20)S10.3，22.6，47.0，51.6，67.6，67.9，72.2，73.2，75.1，171.6;匪S:CalcdforC10H19N05[M+H]+，234.1336;Found，234.1335.實施例24化合物4k((3S，4R，5S)-l-(2-(二丁基氨基)乙基)_3，4，5_三羥基哌啶_2-酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物3k制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑CH30H/H20=1:1)，產物性狀黃色油狀物，產率99%。力NMR(300MHz，D20)S0.74(t，6H，J=7.2Hz)，1.08-1.20(m，4H)，1.30-1.40(m，4H)，2.56(t，4H，J=7.5Hz)，2.73(t，2H，J=6.9Hz)，3.12(dd，1H，J=7.8，12.6Hz)，3.38-3.50(m，4H)，3.74-3.80(m，1H)，3.82(d，1H，J=9Hz);13CNMR(75MHz，D20)S13.7，20.5，27.2，43.9，49.9，51.0，53.6，68.1，72.3，75.3，171.9;HRMS:CalcdforC15H3。N204[M+H]+，303.2278;Found，303.2275.實施例25化合物41(N-金剛烷基_5-[(3S，4R，5S)-3，4，5-三羥基哌啶_2_酮基]戊酰胺)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物31制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(CH30H/H20=2:1)，產物性狀凍干后為白色固體，產率98%。力畫R(300MHz，CD30D)S1.53-1.57(m，4H)，1.70(m，6H)，1.94-1.08(m，9H)，2.10-2.14(m，2H)，3.14(dd，1H，J=7.8，12.9Hz)，3.31-3.37(m，2H)，3.46—3.56(m，2H)，3.76-3.83(m，2H);13CNMR(75MHz，CD30D)S24.23，27.33，30.89，37.41，37.50，42.33，47.62，51.70，52.70，52.81，69.37，73，63，76.82，171.94，175.16;HRMS:CalcdforC20H32N205[M+H]+，381.2384;Found，381.2386.實施例26化合物4m((3S，4R，5S)-3，4，5-三羥基哌啶_2_酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物3m制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑H20)，產物性狀凍干后為白色固體，產率99%。力NMR(300MHz，D20)S2.95(t，1H，J=9.3Hz)，3.30(dd，1H，J=5.4，12Hz)，3.51(t，lH，J=9Hz)，3.76-3.78(m，1H)，3.84(d，1HJ=9.6Hz);13CNMR(75MHz，D20)S44.4，68.0，71.7，75.2，173.9;HRMS:CalcdforC5H9N04[M+H]+，170.0424.;Found，170.0423.實施例27化合物7a((3R，4R，5S)-3，4，5_三(苯甲氧基)_1_正癸基哌啶_2_酮)的合成由化合物5((2S，3R，4S，5R)-3，4，5-三(苯甲氧基)-四氫-2-甲氧基_6_乙烯基-二氫吡喃)經臭氧化中間體6((3R，4R，5R，6S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-四氫_6-甲氧基吡喃_2-酮)和正癸胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=9:l]。產物性狀白色固體，產率88%。力畫R(300MHz，CDC13)S0.88(t，3H，J=6.3Hz)，1.24(s，14H)，1.51(s，2H)，3.16(dd，1H，J=3.0，12.9Hz)，3.22—3.41(m，2H)，3.65(dd，1H，J=4.5，12.9Hz)，3.83-3.88(m，1H)，3.92(dd，1H，J=3.0，5.4Hz)，4.20(d，1H，J=3.OHz)，4.48(s，2H)，4.58-4.82(m，3H)，5.08(d，1H，J=12.3Hz)，7.16—7.43(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S14.1,22.7,26.7,26.9,29.3,29.4,29.5,31.9，46.7，48.7,71.6,72.8,73.6,73.7,75.2，127.6，127.8，127.9，128.1，128.3，128.5，137.6，138.3，168.5;Anal.CalcdforC36H47N04:C，77.52;H，8.49;N，2.51;Found:C，77.48;H，8.60;N，2.58;FAB-MS:557[M]+.實施例28化合物7b((3R，4R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_(6-羥基己基)哌啶_2-酮)的合成由化合物5經臭氧化中間體6和己醇胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=1:1]。產物性狀無色油狀物，產率60%。力NMR(300MHz，CDC13)S1.24—1.47(m，4H)，1.49—1.54(m，4H)，2.25(br.s，1H)，3.14(dd，1H，J=3.0，12.9Hz)，3.21—3.30(m，1H)，3.35—3.45(m，1H)，3.55(t，2H，J=6.6Hz)，3.62(dd，1H，J=4.5，13.2Hz)，3.82(dd，1H，J=4.8，7.8Hz)，3.92(dd，1H，J=3.0，5.lHz)，4.21(d，1H，J=3.OHz)，4.45(s，2H)，4.57—4.80(m，3H)，5.07(d，1H，J=12.3Hz)，7.14-7.42(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S25.0，25.9，26.5，32.3，46.1，48.5，62.2，71.5，72.7，73.4，73.6，75.0，76.6，127.4，127.6，127.7，127.8，127.9，128.2，128.3，137.5，138.1，168.7;Anal.CalcdforC32H39N05:C，74.25;H，7.59;N，2.71;Found:C，74.02;H，7.48;N，2.75;ESI—MS:518[M+H]+,實施例29化合物8a((3R，4R，5S)-l-正癸基-3，4，5-三羥基哌啶-2-酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物7a制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(CH3OH/H20=2:1)，產物性狀白色固體，產率99%。力NMR(300MHz，CD3OD)S0.89(t，3H，J=6.9Hz)，1.29(s，14H)，1.53-1.57(m，2H)，3.17(dd，1H，J=1.8，13.5Hz)，3.24-3.42(m，4H)，3.70(dd，1H，J=3.6，13.2Hz)，3.99-4.05(m，2H)，4.25(d，lH，J=3.0Hz);13CNMR(75MHz，CD3OD)S14.5，23.7，27.8，30.4，30.5，30.7，33.1，48.0，51.9，68.1，69.1，72.3，172.5;HRMS:CalcdforC15H29N04[M+H]+，288.2169;Found，288.2167.實施例30化合物8b((3R，4R，5S)-1-(6-羥基正己基)_3，4，5-三羥基哌啶_2_酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物7b制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑H20)，產物性狀無色油狀物，產率99%。力NMR(300MHz，D20):S1.13-1.24(m，4H)，1.33-1.45(m，4H)，3.09-3.28(m，3H)，3.42(t，2H，J=6.6Hz)，3.56(dd，1H，J=2.7，13.2Hz)，3.97—4.00(m，2H)，4.18(d，1H，J=2.7Hz);13CNMR(75MHz，D20)S25.3，26.2，26.5，31.7，47.5，50.6，62.2，66.9，68.0，71.0，171.5;匪S:CalcdforCnH21N05[M+H]+，270.1312;Found，270.1308.實施例31化合物11a((3S，4R，5R)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_正癸基_哌啶_2-酮)的合成由化合物9((2S，3S，4S，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-四氫_2_甲氧基-6-烯基-二15氫吡喃)經臭氧化中間體10((3S，4R，5S，6S)-3，4，5-三(苯甲氧基)_四氫_6_甲氧基吡喃_2-酮)和正癸胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=9:l]。產物性狀無色油狀物，產率91%。力NMR(300MHz，CDC13)S0.88(t，3H，J=6.6Hz)，1.24(s，14H)，1.49-51(m，2H)，3.19-3.28(m，2H)，3.35(dd，1H，J=6.0，13.5Hz)，3.44(dd，1H，J=6.9，12.3Hz)，3.83(dd，1H，J=2.1，6.3Hz)，4.03-4.07(m，1H)，4.14(d，1H，J=6.3Hz)，4.54—4.76(m，5H)，5.07(d，1H，J=11.4Hz)，7.23-7.39(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S14.1，22.6，26.7，29.3，29.4，29.5，31.8，46.9，47.5，71.7，71.8，72.3，74.4，76.7，76.9，127.6，127.8，128.1，128.3，128.4，137.9，138.0，138.1，167.6;Anal.CalcdforC36H47N04:C，77.52;H，8.49;N，2.51;Found:C，77.38;H，8.44;N，2.44;FAB-MS:557[M]+.實施例32化合物11b((3S，4R，5R)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_(6_羥基己基)哌啶-2-酮))的合成由化合物9經臭氧化中間體10和己醇胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=1:1]。產物性狀無色油狀物，產率88%。NMR(300MHz，CDC13)S1.26-1.37(m，4H)，1.49-1.54(m，4H)，1.56(br.s，1H)，3.21-3.29(m，2H)，3.36-3.47(m，2H)，3.58(t，2H，J=6.3Hz)，3.83(dd，1H，J=2.1，6.OHz)，4.03-4.08(m，1H)，4.14(d，1H，J=6.OHz)，4.54—4.76(m，5H)，5.07(d，1H，J=10.4Hz)，7.14-7.38(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S25.1，26.0，26.5，32.4，46.4，47.4，62.4，71.7(2C)，72.4，74.5，76.7，76.9，127.6，127.8，128.1，128.3，128.4，137.8，138.1，167.9;Anal.CalcdforC32H39N05:C，74.25;H，7.59;N，2.71;Found:C，73.99;H，7.51;N，2.57;ESI-MS:518[M+H]+,實施例33化合物12a((3S，4R，5R)-l-正癸基-3，4，5-三羥基哌啶-2-酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物lla制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(CH30H/H20=2:1)，產物性狀白色固體，產率98%。力NMR(300MHz，CD30D)S0.89(t，3H，J=6.9Hz)，1.29(s，14H)，1.49-1.58(m，2H)，3.31-3.35(m，3H)，3.46(dd，1H，J=3.6，12.9Hz)，3.75(dd，1H，J=2.4，11.4Hz)，4.08-4.14(m，2H);13CNMR(75MHz，CD30D)S14.4，23.7，27.6，27.7，30.3，30.4，30.5，30.6，33.0，48.0,52.0，67.5，71.8，73.3，171.6;HRMS:CalcdforC15H29N04[M+H]+，288.2169;Found,288.2166.實施例34化合物12b((3S，4R，5R)-l-(6-羥基正己基)_3，4，5_三羥基哌啶_2-酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物lib制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑H20)，產物性狀無色油狀物，產率99%。力NMR(300MHz，D20)S1.12-1.21(m，4H)，1.32-1.43(m，4H)，3.14-3.23(m，3H)，3.41(t，2H，J=6.6Hz)，3.49(dd，1H，J=3.0，13.8Hz)，3.72(dd，1H，1H，J=3.0，9.6Hz)，3.98(d，1H，J=9.3Hz)，4.06(dd，1H，J=2.7，5.4Hz);13CNMR(75MHz，D20)S25.3，26.1，26.3,31.7，47.6,51.6，62.2，67.1,70.371.9，171.0;HRMS:CalcdforCnH21N05[M+H]+，270.1312.;Found，270.1310.實施例35化合物15a((3S，4S)-3，4-二(苯甲氧基)_1_正癸基四氫吡咯_2_酮)的合成由化合物13((2S，3R，4S)-3，4-二(苯甲氧基)_四氫_2_甲氧基_5_乙烯呋喃)經臭氧化中間體14((3S，4R，5S)-3，4-二(苯甲氧基)-二氫_5_甲氧基呋喃_2(3H)-酮)和正癸胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=3:l]。產物性狀白色固體，產率90%。力畫R(300MHz，CDC13)S0.88(t，3H，J=6.6Hz)，1.24(s，14H)，1.48(m，2H)，3.20-3.42(m，4H)，4.00(d，1H，J=5.4Hz)，4.06-4.11(m，1H)，4.53(d，1H，J=12.OHz)，4.67(d，1H，J=12.OHz)，4.83(d，1H，J=12.OHz)，4.96(d，1H，J=12.OHz)，7.26—7.44(m，10H);13CNMR(75MHz，CDC13)S14.1，22.7，26.6，27.1，29.3，29.5，31.8，42.4，49.7，71.8，72.1，72.4，75.7，127.8，128.2，128.3，128.4，137.7，170.5;Anal.CalcdforC28H39N03:C，76.85;H，8.98;N，3.20;Found:C，76.59;H，8.87;N，3.07;FAB-MS:437[M]+實施例36化合物15b((3S，4S)-3，4-二(苯甲氧基)-l-(6-羥基正己基)四氫吡咯_2-酮)的合成由化合物13經臭氧化中間體14和己醇胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=1:1.5]。產物性狀無色油狀物，產率61%。丄HNMR(300MHz，CDC13)S1.29—1.38(m，4H)，1.48—1.53(m，4H)，1.55(br.s，1H)，3.17-3.26(m，1H)，3.31-3.42(m，3H)，3.59(t，2H，J=6.3Hz)，4.00(d，1H，J=5.4Hz)，4.07-4.11(m，lH)，4.53(d，lH，J=12.OHz)，4.67(d，1H，J=12.OHz)，4.83(d，1H，J=12.OHz)，4.96(d，1H，J=12.OHz)，7.26—7.44(m，10H);13CNMR(75MHz，CDC13)S25.0，25.9，26.8，32.4，42.0，49.6，62.4，71.8，72.1,72.3，75.7，127.8，128.2，128.3，128.4，137.5，137.6，170.7;Anal.CalcdforC24H31N04:C，72.52;H，7.86;N，3.52;Found:C，72.24;H，7.84;N，3.41;FAB-MS:398[M+H]+,實施例37化合物16a((3R，4R)-l-正癸基-3，4-二羥基四氫吡咯-2-酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物15a制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(CH3OH/H20=2:1)，產物性狀白色固體，產率98%。力NMR(300MHz，CD3OD)S0.89(t，3H，J=6.9Hz)，1.21(s，14H)，1.50-1.54(m，3H)，3.17-3.36(m，3H)，3.55(dd，1H，J=3.9，10.8Hz)，4.20(d，1H，J=4.8Hz)，4.29(t，1H，J=4.5Hz);13CNMR(75MHz，CD3OD)S14.4，23.7，27.7，27.9，30.4，30.5，30.7，33.1，43.8，53.0，67.8，73.1,174.9;HRMS:CalcdforC14H27N03[M+H]+，280.1883;Found，280.1883.實施例38化合物16b((3R，4R)_1_(6-羥基正己基)-3，4-二羥基四氫吡咯_2_酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物15b制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑H20)，產物性狀無色油狀物，產率98%。力NMR(300MHz，D20):S1.11-1.23(m，4H)，1.33-1.44(m，4H)，3.01-3.25(m，3H)，3.42(t，2H，J=6.6Hz)，3.49(dd，1H，J=3.3，11.7Hz)，4.24—4.28(m，2H);13CNMR(75MHz，D20)S25.2，26.1，26.5，31.7，43.4，52.4，62.2，67.1，72.2，174.5;HRMS:CalcdforC10H19N04[M+H]+，218.1387;Found，218.1388.實施例39化合物19a((3S，4R)-3，4-二(苯甲氧基)_(5S)_5_乙酰胺基_1_正癸基哌啶_2-酮)的合成由化合物17((3R)-3-乙酰胺基_(4S，5S)_4，5_(苯甲氧基)-四氫_2_甲氧基-6-烯基-二氫妣喃)經臭氧化中間體18((3S，4R)-3，4-二(苯甲氧基)-(5R)-5-乙酰胺基_四氫_6-甲氧基吡喃-2-酮)和正癸胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=2:l]。產物性狀白色固體，產率90%。NMR(300MHz，CDC13)S0.88(t，3H，J=6.3Hz)，1.25(s，14H)，1.51-1.53(m，2H)，1.86(s，3H)，3.22(dd，1H，J=3.6，12.9Hz)，3.27—3.40(m，2H)，3.67(dd，1H，J=3.9，12.9Hz)，3.72(t，1H，J=3.9Hz)，3.96(d，1H，J=3.3Hz)，4.32-4.35(m，1H)，4.54(ABq，2H，J=12，14.8Hz)，4.73(d，1H，J=11.4Hz)，5.04(d，1H，J=11.4Hz)，6.72(d，1H，J=7.8Hz)，7.23-7.47(m，10H);13CNMR(75MHz，CDC13)S14.1，22.6，23.2，26.7，26.8，29.3，29.5，31.8，45.9，47.0，48.4，71.8，73.9，76.0，76.5，127.7，128.0，128.1，128.2，128.4，128.5，137.2，137.3，166.6，169.8;HRMS:CalcdforC31H44N203[M+H]+，509.3374;Found，509.3379.實施例40化合物19b((3S，4R)_3，4_二(苯甲氧基)-(5S)_5_乙酰胺基_1_(6-羥基正己基)-哌啶-2-酮)的合成由化合物17經臭氧化中間體18和己醇胺制備，具體操作步驟同化合物3a的合成。常壓柱分離[洗脫劑(V/V)乙酸乙酯甲醇=20:l]。產物性狀無色油狀物，產率60%。力NMR(300MHz，CDC13)S1.30—1.44(m，4H)，1.51—1.55(m，4H)，1.55—1.57(m，1H)，1.85(s，3H)，3.22(dd，1H，J=3.6，12.6Hz)，3.37(t，2H，J=7.2Hz)，3.60(t，2H，J=6.6Hz)，3.65-3.72(m，2H)，3.96(d，1H，J=3.3Hz)，4.30-4.36(m，1H)，4.54(ABq，2H，J=12.0，16.2Hz)，4.73(d，1H，J=11.4Hz)，5.04(d，1H，J=11.4Hz)，6.72(d，1H，J=7.5Hz)，7.23-7.37(m，10H);13CNMR(75MHz，CDC13)S23.2，25.1，26.0，32.4，45.9，46.6，48.3，62.3，71.8，74.0，75.9，76.5，127.7，128.1，128.2，128.5，137.2，166.8，170.0;HRMS(ESI，positive)forC31H44N204Calcd，469.2697[M+H]+;Found，469.2698.實施例41化合物20a((3S，4R)-3，4-二羥基-(5S)-5-乙酰胺基-l-正癸基哌啶_2-酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物19a制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(CH30H/H20=1:2)，產物性狀白色固體，產率100%。力NMR(300MHz，CD30D)S0.89(t，3H，J=6.9Hz)，1.28(s，14H)，1.50-1.54(m，3H)，1.97(s，3H)，3.11(dd，1H，J=8.7，12.3Hz)，3.33—3.35(m，2H)，3.47(dd，1H，J=5.4，12.3Hz)，3.62(t，1H，J=9Hz)，3.89(d，1H，J=9Hz)，4.03-4.ll(m，lH);13CNMR(75MHz，CD30D)S14.5，22.7，23.7，27.9，28.0，30.5，30.7，33.1，48.0，49.5，50.3，73.8，74.3，171.6，173.6;匪S:CalcdforC17H32N204(M+H)，329.2435;Found，329.2434.實施例42化合物20b((3S，4R)_3，4_二羥基-(5S)_5_乙酰胺基_1_(6-羥基正己基)-哌啶-2-酮)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物19b制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑H20)，產物性狀無色油狀物，產率98%。力NMR(300MHz，D20)S1.10—1.18(m，4H)，1.20—1.39(m，4H)，1.88(s，3H)，3.07(t，1H，J=9.9Hz)，3.16-3.20(m，2H)，3.36-3.43(m，3H)，3.58(t，1H，J=9.3Hz)，3.90(d，1H，J=9.OHz)，3.98-4.10(m，1H);13CNMR(75MHz，D20)S22.5，25.3，26.2，26.5，31.7，47.6，48.5，48.9，62.2，72.5，72.9，171.0，175.0;HRMS:CalcdforC13H24N205[M+H]+，311.1577.;Found,311.1572.實施例43化合物21a((3R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_正癸基哌啶)的合成將化合物21(200mg，0.36mmol)溶解在干燥的四氫呋喃中(10ml)，降溫至(TC，氬氣保護下緩緩滴加BH3THF溶液(IM，O.72ml，0.72,1)，室溫攪拌20min后，回流反應4h，TLC(Rf=0.7，石油醚乙酸乙酯=4:1)檢測反應結束。將反應液降溫至(TC，緩慢滴加6N的HC1溶液(lml)，攪拌至無氣泡產生后回流30min，降至室溫，減壓蒸除THF，冰浴下滴加NaOH飽和溶液，調節pH二10，加入80ml二氯甲烷稀釋，蒸餾水洗(15mlX2)，無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，柱層析分離，洗脫劑石油醚乙酸乙酯(9:1)，白色固體187mg，收率97%。力畫R(300MHz，CDC13)S0.88(t，3H，J=6.6Hz)，1.26(s，14H)，1.41(m，2H)，1.92(t，2H，J=10.8Hz)，2.35(t，2H，J=7.8Hz)，3.05(dd，2H，J=4.2，10.8Hz)，3.41(t，1H，J=9.OHz)，3.54-3.62(m，2H)，4.64(d，2H，J=11.4Hz)，4.72(d，2H，J=11.4Hz)，4.89(s，2H)，7.23-7.37(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S14.11,22.66,26.90,27.39，29.30,29.55,31.88,56.28,57.89,73.00,75.37,78.82,86.44，127.39，127.56，127.73，127.92，128.24，128.32，138.58，139.08;Anal.CalcdforC36H49N03:C，79.51;H，8.79;N，2.72;Found:C，79.39;H，8.91;N，2.45;ESI:544[M+H]+.實施例44化合物22a((3R，5S)-3，4，5-三羥基-l-正癸基哌啶)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物21a制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑CH3OH/H20=1:1)，產物性狀白色固體，產率100%。力畫R(300MHz，CD3OD)S0.83(t，3H，J=6.6Hz)，1.23(s，14H)，1.46(m，2H)，1.96(t，2H，J=10.5Hz)，2.40(t，2H，J=7.8Hz)，2.94(dd，2H，J=3.9，11.1Hz)，3.07(t，1H，J=9.OHz)，3.42-3.50(m，2H);13CNMR(75MHz,CD3OD)S14.46，23.73，27.29，28.40，30.46，30.56，30.69，33.06，58.94，70.91，79.34;HRMS:CalcdforC15H31N03[M+H]+，274.2377;Found，274.2372.實施例45化合物21c((3R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_正辛基哌啶)的合成化合物22c由3c制備，具體操作步驟同化合物22a的合成。柱層析分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=8:l]。產物性狀白色固體，產率97%。力畫R(300MHz，CDC13)S0.89(t，3H，J=6.6Hz)，1.26(s，10H)，1.41(m，2H)，1.92(t，2H，J=10.8Hz)，2.35(t，2H，J=7.8Hz)，3.05(dd，2H，J=4.2，10.8Hz)，3.41(t，1H，J=9.OHz)，3.54-3.62(m，2H)，4.64(d，2H，J=11.4Hz)，4.72(d，2H，J=11.4Hz)，4.89(s，2H)，7.24-7.37(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S14.1,22.6，26.9，27.4，29.2，29.5，31.8，56.3，57.9，73.0，75.4，78.9，86.5，127.4，127.6，127.7，127.9，128.2，128.3，138.6，139.1;Anal.CalcdforC34H45N03:C，79.18;H，8.79;N，2.72;Found:C，78.89;H，8.74;N，2.70;FAB-MS:515[M]+.19實施例46化合物22c((3R，5S)-3，4，5-三羥基-l-正辛基哌啶)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物21c制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑CH30H/H20=1:1)，產物性狀白色固體，產率100%。力畫R(300MHz，CD30D)S0.83(t，3H，J=6.6Hz)，1.24(s，10H)，1.43(m，2H)，1.84(t，2H，J=10.8Hz)，2.32(t，2H，J=7.5Hz)，2.90(dd，2H，J=3.9，11.1Hz)，3.Ol(t，1H，J=9Hz)，3.38-3.46(m，2H)，13CNMR(75MHz，CD30D)S14.5，23.7，27.8，28.6，30.4，30.6，33.0，59.0，59.5，71.3，80.5;HRMS:CalcdforC13H27N03[M+H]+，246.2064;Found，246.2067.實施例47化合物21m((3R，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)-l-哌啶)的合成將3m(105mg，0.25mmo1)溶于無水THF中，冰浴下加入氫化鋁鋰(40mg，1.OOmmol)，室溫攪拌20min后，回流反應4h，TLC檢測(石油醚乙酸乙酯甲醇=10:10:1)反應結束，冰浴下加入O.lml!120攪拌過夜，硅藻土過濾，(^2(:12洗數次，濃縮，柱層析分離[洗脫劑(v/v)石油醚乙酸乙酯=i:i]。產物性狀無色油狀物，產率90%。力NMR(300MHz，CDC13)S1.92(t，lH，J=10.5Hz)，2.13(s，1H)，2.51(dd，1H，J=10.5，12.OHz)，3.13(dd，1H，J=4.2，10.2Hz)，3.32(d，1H，J=4.2，12.OHz)，3.40—3.55(m，3H)，4.61-4.73(m，4H)，4.89(d，2H，J=10.5Hz)，7.25—7.40(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S49.00,54.04,72.85,75.48,78.82,79.60,85.48,86.60，127.45，127.53，127.63，127.73，127.92，128.00，128.32，128.38，138.52，138.90，139.08。實施例48化合物211(N-金剛烷基-5-[(3R，5S)_3，4，5_三(苯甲氧基)+哌啶基]戊酰胺)的合成將化合物21m(100mg，0.25,1)和OHC(CH2)4C(0)NHama(ama=金剛烷93mg，0.37mmol，參閱z.Yu，A.R.Sawkar，L.J.Whalen，C.-H.Wong，J.W.Kelly，J.Med.Chem.2007，50,94.)溶解于10ml無水甲醇中，加入氰基硼氫化鈉(30mg，0.50mmo1)，(TC反應4h，加入1NHC1水溶液淬滅反應，攪拌30min后加入飽和碳酸氫鈉調節pH值二8。減壓蒸除甲醇，乙酸乙酯溶解(100ml)，水洗(10mlX2)，有機相用無水NaS04干燥，過濾，濃縮，柱層析分離。產物性狀無色油狀物，產率72%。力畫R(300MHz，CDC13)S1.45-1.50(m，2H)，1.53-1.60(m，2H)，1.67(m，7H)，1.91-1.99(m，7H)，2.06-2.10(m，5H)，2.40(t，2H，J=7.2Hz)，3.07(dd，2H，J=3.3，10.2Hz)，3.41(t，1H，J=12.OHz)，3.55—3.63(m，2H)，4.63—4.74(m，4H)，4.89—4.90(m，2H)，5.14(brs，1H)，7.25—7.37(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S23.40,26.09,29.33，36.26,37.29,41.60,51.74,55.93,57.26,73.00,75.34,78.48,86.17，127.39，127.55，127.69，127.88，128.21，128.30，138.45，138.94，171.81HRMS:CalcdforC41H52N204[M+H]+，637.4000;Found，637.3977.實施例49化合物221(N-金剛烷基_5_[(3R，5S)_3，4，5_三羥基+哌啶基]戊酰胺)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物211制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑CH3OH/H20=2:1)，產物性狀白色固體，產率96%。力畫R(300MHz，CD3OD)S1.45-1.60(m，4H)，1.70(m，6H)，1.90-2.01(m，11H)，2.12(t，2H，J=6.9Hz)，2.42(t，2H，J=6.9Hz)，2.97(dd，2H，J=3.6，10.8Hz)，3.09(t，1H，J=11.7Hz)，3.45-3.53(m，2H);13CNMR(75MHz，CD30D)S24.91，27.05，30.89，37.50，42.34,52.70,58.57,59.35,71.29,80.22，175.13;HRMS:CalcdforC2。H34N204[M+H]+，367.2591;Found，367.2585.實施例50化合物23((3S，5S)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_正癸基哌啶)的合成由化合物7a制備，具體操作步驟同化合物21a的合成。柱層析分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯=8:l]。產物性狀白色固體，產率98%。力NMR(300MHz，CDC13)S0.88(t，3H，J=6.6Hz)，1.26(s，14H)，1.41-1.52(m，2H)，2.27-2.45(m，4H)，2.67-2.80(m，2H)，3.49-3.56(m，1H)，3.78-3.86(m，1H)，4.57-4.70(m，6H)，7.25-7.38(m，15H);13CNMR(75MHz,CDC13)S14.10，22.66，26.55，27.60，29.31，29.57，31.88，53.17，58.41，71.28，72.18，72.37，73.65，75.24，127.41，127.50，127.60，127.74，128.24，138.67，138.74，138.84;Anal.CalcdforC36H49N03:C，79.51;H，9.08;N，2.58;Found:C，79.27;H，9.24;N，2.59;FAB-MS:543[M]+.實施例51化合物24((3S，5S)-3，4，5-三羥基-l-正癸基哌啶)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物23制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑CH30H/H20=1:1)，產物性狀白色固體，產率98%。力NMR(300MHz，CD30D)S0.83(t，3H，J=6.6Hz)，1.29(s，14H)，1.49-1.52(m，2H)，2.08(m，1H)，2.24-2.28(m，1H)，2.30-2.43(m，2H)，2.77(m，2H)，3.36-3.39(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，3.86-3.90(m，1H)，13C畫R(75MHz，CD30D)S14.46，23.75，27.47，28.64，30.48，30.72，33.08，57.44，58.16，59.33，68.96，69.47，75.23;匪S:CalcdforC15H31N03[M+H]+，274.2377;Found，274.2381.實施例52化合物25((3S，5R)-3，4，5-三(苯甲氧基)_1_正癸基哌啶)的合成由化合物lla制備，具體操作步驟同化合物21a的合成。柱層析分離[洗脫劑(V/乂)石油醚乙酸乙酯=8:l]。產物性狀無色油狀物，產率96%。力畫R(300MHz，CDC13)S0.88(t，3H，J=6.6Hz)，1.26(s，14H)，1.47(m，2H)，2.27-2.45(m，4H)，2.73(m，2H)，3.52(brs，1H)，3.81—3.83(m，1H)，4.57-4.70(m，6H)，7.25-7.38(m，15H);13CNMR(75MHz，CDC13)S14.11,22.66,26.58,27.60,29.31,29.57，31.88,53.20,58.42,71.26,72.18,72.36,73.63,75.25，127.41，127.49，127.60，127.74，128.23，138.68，138.75，138.84;Anal.CalcdforC36H49N03:C，79.51;H，9.08;N，2.58;Found:C，79.54;H，9.13;N，2.61;ESI—MS:544[M+H]+實施例53化合物26((3S，5R)_3，4，5_三羥基-1-正癸基哌啶)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物25制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑CH30H/H20=1:1)，產物性狀白色固體，產率98%。力NMR(300MHz，CD30D)S0.89(t，3H，J=6.6Hz)，1.29(s，14H)，1.49-1.52(m，2H)，2.35(m，1H)，2.40-2.47(m，3H)，2.83(t，2H，J=11.4Hz)，2.77(m，2H)，3.44(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，3.90-3.93(m，1H);13CNMR(75MHz，CD30D)S14.46，23.76，27.25，28.56，30.48,30.65,30.72,33.09,49.86,57.15,57.83,59.23,68.64,69.31,74.76;HRMS:CalcdforC15H31N03[M+H]+，274.2377;Found，274.2380.實施例54化合物27((3S，4R)-3，4-二(苯甲氧基)_1_正癸基_四氫吡咯)的合21成由化合物15a制備，具體操作步驟同化合物21a的合成。柱層析分離[洗脫劑(V/V)石油醚乙酸乙酯二l:l]。產物性狀白色固體，產率95%。力畫R(300MHz，CDC13)S0.88(t，3H，J=6.6Hz)，1.25(s，14H)，1.44(m，2H)，2.45(dd，2H，J=7.2，12.OHz)，2.55(dd，2H，J=5.4，9.3Hz)，3.10(dd，2H，J=6.0，9.6Hz)，3.97-4.01(m，2H)，4.56—4.67(m，4H)，7.26—7.37(m，10H);13CNMR(75MHz，CDC13)S14.12,22.66,27.47,28.47,29.31,29.56,31.88,57.02,57.80,71.89,76.79，127.53，127.81，128.28，138.41;Anal.CalcdforC28H41N02:C，79.39;H，9.76;N，3.31;Found:C，79.38;H，9.52;N，3.13;FAB-MS:424[M+H]+.實施例55化合物28((3S，4R)_3，4_二羥基_1_正癸基-四氫吡咯)的合成操作步驟同化合物4a的合成，由化合物27制備。TLC檢測，判斷反應完成與否。反相柱分離(洗脫劑CH3OH/H20=1:1)，產物性狀白色固體，產率98%。力畫R(300MHz，D20)S0.67(t，3H，J=6.6Hz)，1.16(s，14H)，1.49-1.52(m，2H)，2.81(t，2H，J=7.5Hz)，2.90—2.95(m，2H)，3.19—3.24(m，2H)，4.20(brs，2H);13CNMR(75MHz，D20)S14.28，23.05，26.56，27.17，29.68，29.80，30.00，32.32，57.54，58.21，70.03;HRMS:CalcdforC14H29N02[M+H]+，244.2271;Found，244.2273.需要指出的是本合成路線對烷基化的氮雜糖選用了比較典型的烷基側鏈，當R為只含碳鏈的直鏈或支鏈取代基時，本領域的普通技術人員在閱讀了本說明書后，按照本實施例的操作方法很容易獲得N原子的取代基不同長度的碳鏈(例如4-18個碳原子)，相類似的，也可以完全獲得其它的含氧原子、氮原子的烷基側鏈并可以選擇不同長度的碳鏈(例如2-18個碳原子)，這些都是本領域的技術人員無需付出任何創造性的勞動都可實現的，所以本發明的保護范圍絕不囿于本實施例所公開的范圍。試驗例1本發明烷基化氮雜糖化合物和其可藥用的鹽免疫抑制抑制活性試驗—、試驗材料及來源1、供試化合物本發明實施例所制備的化合物；2、實驗材料細胞株選用鼠脾細胞。其余材料均經商業途徑獲得。二、試驗方法(—)制備和培養脾細胞(二)檢測脾細胞分泌的白介素(IL-4)和干擾素指標(IFN-y)。(詳細操作請參閱Ye，X.S.;Sun，F.;Liu，M.;Li，Q.;Wang，Y.H.;Zhang，G.S.;Zhang，L.H.;Zhang，X.L.J.Med.Chem.2005，48，3688.)三、試驗結果(見表2)表1本發明烷基化氮雜糖化合物對干擾素(IFN-y)抑制活性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>化合物IFN-y濃度(pg/ml)抑制率(％)4b51.0548.004c100.96-2.844d95.033.204e100.96-2.844f107.19-9.194g69.0029.714h85.9212.484i109.68-11.724j104.47-6.424k74.5224.094196.241.974m67.0731.688a76.5622.018b87.3211.0512a100.09-1.9612b85.9612.4416a61.4437.4116b73.4225.2120a54.1144.8823化合物IFN-y濃度(pg/ml)抑制率(％)20b81.3217.1622a10.3989.1422c57.1740.2722165.7931.262420.9478.122623.8975.04285.1294.65Control98.17CsA3.1596.79表2本發明烷基化氮雜糖化合物對白介素(IL-4)抑制活性試驗結果4a175.7646.294b346.10-5.774c212.9834.914d244.9325.154e169.5148.204f197.7039.584g296.699.334h273.2016.514i240.1426.61<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>上述試驗結果表明本發明烷基化氮雜糖化合物和其可藥用的鹽具有較強的細胞免疫和體液免疫活性。試驗例2本發明烷基化氮雜糖化合物治療Gaucher病活性及細胞毒試驗—、試驗材料及來源1、供試化合物本發明實施例所制備的化合物2、實驗材料l3-葡萄糖腦苷脂酶來自人胎盤(分離及部分純化參閱F.S.Furbish,H.E.Blair，J.Shiloach，P.G.Pentchev，R.0.Brady，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1977，74，3560.)。細胞毒試驗選用HL60細胞。3、實驗結果見表3。表3本發明烷基化氮雜糖化合物治療Gaucher病活性及細胞毒試驗結果化合物a卯.IC50(uM)HL60cel1死亡率4a405.194b1004.714c4004.694d>0.5mM2.784e>0.5mM3.284f>0.5mM3.464g>0.5mM3.754h>0.5mM2.954i1404.334j>0.5mM2.394k2403.4541>0.5mM3.394m>0.5mM2.778a40010.228b>0.5mM3.2312a30011.212b>0.5mM3.4426<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>上述試驗結果表明本發明烷基化氮雜糖化合物和其可藥用的鹽具有治療Gaucher病的藥理活性。權利要求式(I)、式(II)或式(III)所示通式結構的氮雜糖類化合物或其可藥用的鹽式(I)式(II)式(III)R1選自氫原子、芐基、對甲氧基芐基、烯丙基、-(CH2)aCH3、-(CH2)bOH、-(CH2)cO(CH2)dCH3、-(CH2)eN[(CH2)fCH3]2、-(CH2)gC(O)NHama、芐氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；其中，ama為金剛烷，n選自0或1中的任一整數；a、b、c、d、e、f或g各自獨立選自2至18中的任一整數；R2選自氫原子、芐基、對甲氧基芐基、乙酰基、苯甲酰基或三甲基硅基；R3選自氫原子、芐基、乙酰基、苯甲酰基、芐氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；R4選自氫原子、芐基、乙酰基、苯甲酰基、芐氧羰酰基或叔丁氧羰酰基；OR2選自任意的立體構型。F2008102401311C0000011.tif2.按照權利要求1所述的氮雜糖類化合物或其可藥用的鹽，其特征在于a選自2、3、7、8或9;b選自2或6;c選自2或6;d為2;e為2;f為3;g為4;OR2對應于葡萄糖型、半乳糖型、甘露糖型或核糖型的相應位置的立體構型。3.—種制備權利要求1所述的式(I)或式(II)所示通式結構的氮雜糖類化合物的方法，包括將5、6位烯的、其它位置羥基保護的甲氧基吡喃糖、氨基保護的甲氧基氨基吡喃糖或4、5位烯的呋喃糖采用"一釜連續合成法"合成烷基化氮雜糖，將所合成的烷基化氮雜糖脫去保護基，同時有雙鍵的化合物將雙鍵還原即得。4.按照權利要求3所述的方法，其特征在于所述的"一釜連續合成法"合成是將環外含有雙鍵的糖苷臭氧化反應生成中間體，該中間體不經分離在RM^、氰基硼氫化鈉、酸和有機溶劑存在的條件下進行還原胺化及酯胺交換。5.—種制備權利要求l所述的式(III)所示通式結構的氮雜糖類化合物的方法，包括將5、6位烯的、其它位置羥基保護的甲氧基吡喃糖或4、5位烯的呋喃糖采用"一釜連續合成法"合成烷基化氮雜糖，用BH3四氫呋喃溶液或LiAlH4在四氫呋喃中還原酰胺成胺，再將所合成的烷基化氮雜糖脫去保護基即得。6.按照權利要求5所述的方法，其特征在于所述的"一釜連續合成法"是指將環外含有雙鍵的糖苷臭氧化反應生成中間體，該中間體不經分離在RM^、氰基硼氫化鈉、酸和有機溶劑存在的條件下進行還原胺化及酯胺交換。7.按照權利要求4或6所述的方法，其特征在于所述的酸包括乙酸、甲酸、對甲苯磺酸或氯化鋁；所述的有機溶劑包括甲醇、乙醇或四氫呋喃。8.按照權利要求3或5所述的方法，其特征在于所述的脫保護基同時有雙鍵的化合物雙鍵還原采用H2/Pd-C進行脫保護基反應。9.一種治療戈謝病的藥物組合物，由有效量的權利要求1所述的氮雜糖類化合物或其可藥用的鹽和藥學上可接受的載體或輔料組成。10.—種具有免疫抑制活性的藥物組合物，由有效量的權利要求1所述的氮雜糖類的式(I)式(II)式(III)化合物或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體或輔料組成。11.權利要求1所述的氮雜糖類化合物或其可藥用的鹽在制備治療戈謝病的藥物中的用途。12.權利要求1所述的氮雜糖類化合物或其可藥用的鹽在制備免疫抑制劑中的用途。全文摘要本發明公開了氮雜糖類化合物及其合成方法及應用，屬于藥物化學領域。本發明以葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乙酰氨基葡萄糖和核糖為原料，通過“一釜連續合成法”合成了N-烷基化氮雜糖化合物。本發明化合物的結構中用羰基代替了羥甲基，結構新穎，在治療Gaucher病以及作為免疫抑制劑方面表現出了很好的活性，并且細胞毒實驗證明大部分化合物的毒性很低。突變型Gaucher病病人皮膚成纖維細胞試驗表明，本發明氮雜糖類化合物顯示出治療Gaucher病的藥理活性。MTT試驗和皮膚移植小鼠實驗表明，本發明氮雜糖類化合物顯示出較強的細胞免疫和體液免疫活性。文檔編號A61P37/00GK101747259SQ20081024013公開日2010年6月23日申請日期2008年12月18日優先權日2008年12月18日發明者葉新山,王冠男申請人:北京大學