專利名稱：鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑及制備方法，屬于西藥制劑領域。
背景技術：
替羅非班(tirofiban)用于不穩定型心絞痛、非Q波心肌梗死和進行冠脈血管成形術或冠脈內粥樣斑塊切除術的病人，目前上市劑型為以氯化鈉為等滲調節劑、檸檬酸緩沖鹽為PH調節劑的注射用濃溶液和大輸液，其在貯存過程中存在穩定性差、PH值不穩定、溶液中易產生不溶性微粒等缺點，為患者的用藥安全帶來隱患，且注射液體積、重量較大，運輸、儲藏均不方便。而凍干粉針劑生產過程中藥物在低溫、近真空條件下凍干，凍干后藥物為固體粉末，貯存過程中，質量更為穩定，可以克服上述溶液型注射液存在的不足。
中國專利申請CN1820751(2006年8月23日)公開了一種抗血小板藥替羅非班的注射用粉針劑及其制備方法，該粉針劑由活性成分替羅非班、凍干支持劑和pH緩沖劑組成，且其在凍干前溶液的PH值為5～7，所述凍干支持劑選自甘露醇、山梨醇、乳糖、環糊精、可溶性淀粉、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、右旋糖酐、水解明膠中的一種或多種，優選甘露醇。然而，其沒有公開任何以右旋糖酐為凍干支持劑的具體實施方式
或效果實施方式。
中國專利申請CN1742725(
公開日2006年7月8日)公開了一種鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑及其制備方法，鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑用下述方法制成取乳糖30～1200克，加入注射用水使溶解，加入活性炭，25℃～100℃攪拌10～60分鐘，過濾脫炭，加入鹽酸替羅非班5.62克，攪拌，加入注射用水至1500～4000ml，調節溶液pH值為2～3，無菌精濾，定量灌裝西林瓶中，半壓塞，冷凍干燥，無菌全壓塞，壓鋁塑蓋，包裝即得。然而，其沒有公開任何以右旋糖酐為凍干支持劑的具體實施方式
或效果實施方式，反而指出用乳糖作為凍干支持劑的最終產品的復溶性優于常用的甘露醇、右旋糖酐等其它賦形劑。
中國專利申請CN1686127(2005年10月26日)公開了一種鹽酸替羅非班的注射用粉針及其制備方法，該粉針藥物可接受的載體為乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明膠、氯化鈉。其按處方量稱取鹽酸替羅非班和選定的藥物可接受載體，加入1950ml注射用水中，并加水至近全量；測定中間體，含量合格后，加水到規定量，用0.45um微孔濾膜過濾，至澄明度合格；分裝于管制抗生素瓶內，保持真空度30-35Pa，凍干24小時即可。然而，整個制備工藝中沒有公開鹽酸替羅非班注射用粉針在凍干之前的溶液中的PH值。
發明內容
凍干粉針劑使用前需要用適當溶劑復溶，然后用于肌肉注射或靜脈注射，復溶后的溶液中應澄清、無可見異物，且不溶性微粒檢查也應符合藥典規定，以保證臨床患者用藥安全。
實驗發現按照常規方法將鹽酸替羅非班與適量賦形劑加適量注射用水溶解配成溶液，凍干后的產品復溶性不好，復溶后的溶液中有凍干過程中形成的較難溶解的白點及結晶物，不符合臨床用藥要求。經大量實驗證實，產品復溶性好壞與處方中加入適量的各種不揮發性酸有很大關系，產品復溶性的好壞不只與復溶前藥液的PH值有關，還與復溶后藥液的PH值有很大關系。加水復溶后的藥液PH值在1.8-2.7時，最終產品的復溶性才能得到很大改善。
中國專利申請CN1742725中雖也提到，按照常規方法制備的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，產品的復溶性不好，將凍干前的溶液PH值調節到2.0-3.0時，最終產品的復溶性得到很大的改善，但其在各實施例中均采用的鹽酸或氫氧化鈉來調節溶液PH值，眾所周知，鹽酸為揮發性酸，在凍干近真空狀態下，產品中的鹽酸可揮發出去，凍干后產品復溶后的藥液PH值較常規凍干后產品藥液的PH值并無區別，因此其最終凍干產品的復溶性并不能得到改善，且其采用乳糖做賦形劑，靜脈滴注易出現不良反應，臨床安全性有待進一步證實。另我們經實驗證實選用乳糖作為賦形劑，其產品的復溶性和穩定性也不是最理想的。
中國專利申請CN1686127公開的鹽酸替羅非班凍干粉針劑，其在整個制備工藝中沒有公開鹽酸替羅非班注射用粉針在凍干之前的溶液中的PH值，且依此處方和工藝制備的鹽酸替羅非班注射用粉針劑的復溶性和穩定性均不好。
在經大量實驗后，我們發現藥液的PH值、凍干賦形劑的種類與用量均會影響產品凍干后的復溶性及穩定性，選用適量的右旋糖酐作為凍干支持劑，調節藥液PH值在合適的范圍內，產品的復溶性及穩定性可優于其它常用的乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖等賦形劑，最終產品的可見異物、澄清度和不溶性微粒檢查均符合中國藥典2005版規定。
因此，本發明的第一個目的是克服現有技術的不足，提供一種復溶性好、穩定性好、安全性高的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑。
本發明提供的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，其含有1重量份的鹽酸替羅非班和0.5～100重量份的右旋糖酐，及適量藥學上可接受的酸，其凍干前溶液的PH值為1.8～2.6。
優選地，上述所述的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，所述的凍干前的溶液PH值為2.2～2.5。
優選地，上述所述的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，所述的適量藥學上可接受的酸選自磷酸、檸檬酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、次磷酸和各種酸性氨基酸的一種或多種。
更優選地，上述藥學可接受的酸為磷酸、檸檬酸的一種或兩種。
本發明所述的右旋糖酐選自中分子右旋糖酐(平均分子量6萬-8萬)、低分子右旋糖酐(平均分子量2萬-4萬)、小分子右旋糖酐(平均分子量1萬-2萬)中的一種或多種。
優選地，上述所述的右旋糖酐具體為右旋糖酐-70、右旋糖酐-40、右旋糖酐-20、右旋糖酐-10中的一種或多種。
優選地，上述所述的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，所述右旋糖酐與鹽酸替羅非班的重量份比為2∶1～20∶1。
本發明的另一目的是提供了一種鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑的制備方法。
本發明提供的一種制備鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑的方法，它包括如下步驟 1)取右旋糖酐0.5～100份，加注射用水溶解，加入0.05～0.5％(g/v)的針用活性炭，25～80℃攪拌5～60分鐘，過濾脫炭； 2)稱取鹽酸替羅非班1份，加注射用水溶解后，加入步驟1)脫炭后的溶液中，攪拌均勻，補加注射用水至全量； 3)用藥學上可接受的酸調節藥液PH值為1.8～2.6，用0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥即得。
優選地，上述所述的制備鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑的方法，其中右旋糖酐的用量為2～20份。
更優選地，上述所述的制備鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑的方法，用藥學上可接受的酸調節藥液PH值為2.2～2.5。
上述所述的制備鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑的方法，在調節藥液的PH時，所述藥學上可接受的酸為磷酸、檸檬酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、次磷酸或各種酸性氨基酸； 更優選地，所述藥學上可接受的酸為磷酸或檸檬酸中的一種或兩種。
本發明相對于現有技術具有如下意想不到的技術效果 1.克服現有技術偏見 中國專利申請CN1742725公開了一種鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑及其制備方法，其在說明書第3頁第1段明確指出用乳糖作為凍干支持劑的最終產品的復溶性優于常用的甘露醇、右旋糖酐等其它賦形劑。而本發明通過大量實驗篩選，最終得出選用右旋糖酐做凍干支持劑所制備的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，其各項指標均優于采用其它賦形劑的樣品。具體參見表5。
表5凍干支持劑的篩選
2.產品復溶性和穩定性好 由具體實施例中表1的加速試驗數據和表2、表3的長期試驗數據可見，與現有技術公開的產品相比，本發明的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑在6個月的加速試驗中一直很穩定，其澄清度、可見異物、不溶性微粒均顯示合格，有關物質的含量小于0.20％；而參比實施例1的鹽酸替羅非班凍干粉針的可見異物和不溶性微粒自第0個月就不合格，澄清度在第3個月時也不合格；參比實施例2、3的鹽酸替羅非班凍干粉針的澄清度、可見異物在第3個月時也不合格，不溶性微粒在第6個月時不合格，其有關物質也偏高。另外，本發明的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑在12個月的長期試驗中一直很穩定，其澄清度、可見異物、不溶性微粒均顯示合格，有關物質的含量小于0.30％；而參比實施例1的鹽酸替羅非班凍干粉針的可見異物和不溶性微粒自第0個月就不合格；參比實施例2、3的鹽酸替羅非班凍干粉針的可見異物在第12個月時也不合格，其有關物質也偏高。這些結果說明，本發明的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑能迅速復溶，復溶后的溶液可見異物、澄清度和不溶性微粒檢查均符合中國藥典2005年版的要求；產品質量較注射液更加穩定，有效期內有關物質穩定，可見異物等檢查均符合要求，且凍干樣品較注射液方便貯存和運輸，優于現有技術報道的其他產品。
具體結果見下表 表1加速試驗對替羅非班凍干粉針注射劑的影響
表2長期試驗對替羅非班凍干粉針注射劑的影響
表3長期試驗中可見異物項具體考察結果
3.篩選出右旋糖酐與鹽酸替羅非班的用量比 發明人通過大量實驗研究發現，右旋糖酐與鹽酸替羅非班的用量比在0.5～100∶1的范圍內時，樣品各項指標均符合要求，可較好的解決樣品復溶后的可見異物問題。而超于100倍量后，凍干后樣品復溶性又變差，各項指標均不能符合要求，這些說明右旋糖酐的用量也是影響鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑穩定性和復溶性的因素，即本發明對現有技術做出的貢獻之一在于篩選出了右旋糖酐與鹽酸替羅非班的用量比，且優選為2∶1～20∶1。具體參見表4。
表4不同賦形劑用量的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑的穩定性考察 4.特殊安全性試驗 通過觀察替羅非班粉針多次給藥對家兔的血管刺激性，豚鼠的過敏性，以及對兔血的體外溶血性反應情況，為臨床提供安全性依據。
試驗證實，本發明鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑體外溶血、過敏性及血管刺激性試驗均顯陰性，無安全隱患。另本發明的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑臨床使用需加100或250毫升的0.9％氯化鈉注射液或5-10％葡萄糖注射液稀釋，經實驗證明，稀釋后溶液的PH在3.0以上，且本藥靜脈滴注速度較慢，故不會對患者注射部位造成刺激。臨床應用均證實本發明凍干粉針劑安全、有效，不良反應少。
具體實施例方式 下面結合具體實施例和參比實施例對本發明作進一步的說明，參比實施例1、2、3參照現有技術公開的處方及其制備方法進行，參比實施例4-9參照現有技術公開的處方和本發明的制備方法進行。
實施例1 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐-40 280.10g 磷酸適量 制成1000支 制備方法稱取處方量的鹽酸替羅非班、右旋糖酐-40，加適量注射用水溶解，磷酸調節溶液PH值為2.5，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例2 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐-40 70.25g 檸檬酸 適量 制成1000支 制備方法稱取處方量的鹽酸替羅非班、右旋糖酐-40，加適量注射用水溶解，檸檬酸調節溶液PH值為2.2，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例3 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐-20 140.5g 磷酸適量 制成1000支 制備方法稱取處方量的鹽酸替羅非班、右旋糖酐-20，加適量注射用水溶解，磷酸調節溶液PH值為2.3，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例4 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐-20 28.10g 檸檬酸 適量 制成1000支 制備方法稱取處方量的鹽酸替羅非班、右旋糖酐-20，加適量注射用水溶解，檸檬酸調節溶液PH值為2.0，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例5 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐-70 280.10g 檸檬酸 適量 制成1000支 制備方法稱取處方量的鹽酸替羅非班、右旋糖酐-70，加適量注射用水溶解，檸檬酸調節溶液PH值為2.6，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例6 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐-70 70.25g 磷酸適量 制成1000支 制備方法稱取處方量的鹽酸替羅非班、右旋糖酐-70，加適量注射用水溶解，磷酸調節溶液PH值為1.8，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例7 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐-10 28.10g 磷酸適量 制成1000支 制備方法稱取處方量的鹽酸替羅非班、右旋糖酐-10，加適量注射用水溶解，磷酸調節溶液PH值為2.4，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例8 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐-10 210.75g 檸檬酸 適量 制成1000支 制備方法稱取處方量的鹽酸替羅非班、右旋糖酐-10，加適量注射用水溶解，檸檬酸調節溶液PH值為2.5，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
參比實施例1 處方 鹽酸替羅非班14.05g 低分子右旋糖酐 250g 制成1000支 制備方法按處方量稱取鹽酸替羅非班和選定的藥物可接受載體，加入4875ml注射用水中，并加水至近全量；加注射用水到規定量后，測定中間體含量應為93.0％～107.0％，合格后，用0.45μm微孔濾膜過濾，檢查澄明度合格后，分裝于管制抗生素瓶內，交凍干組。
凍干首先降溫1小時，溫度降至-40℃，維持此溫度約5小時；開始逐步升溫至25℃，此過程中要求真空狀態，保持真空30-35Pa左右，需耗時約24小時；結束凍干，壓蓋，包裝得成品。
參比實施例2 處方 鹽酸替羅非班14.05g 乳糖500g 制成1000支 制備方法取處方量的乳糖，加4000ml注射用水，攪拌使溶解，加入0.1％(g/ml)的針用活性炭，于50℃攪拌30分鐘，過濾脫炭，加入處方量的鹽酸替羅非班，攪拌使溶解，加入注射用水至5000ml，用鹽酸或氫氧化鈉調節溶液PH值為2.5，0.22μm微孔濾膜無菌精濾，測定半成品含量，定量灌裝于西林瓶中，半加塞，冷凍干燥，無菌全壓塞，壓鋁塑蓋，包裝即得。
參比實施例3 處方 鹽酸替羅非班5.62g 乳糖200g 制成1000支 制備方法取處方量的乳糖，加1600ml注射用水，攪拌使溶解，加入0.1％(g/ml)的針用活性炭，于50℃攪拌30分鐘，過濾脫炭，加入處方量的鹽酸替羅非班，攪拌使溶解，加入注射用水至2000ml，用鹽酸或氫氧化鈉調節溶液PH值為2.5，0.22μm微孔濾膜無菌精濾，測定半成品含量，定量灌裝于西林瓶中，半加塞，冷凍干燥，無菌全壓塞，壓鋁塑蓋，包裝即得。
對上述各實施例樣品進行穩定性比較 檢測方法 含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版附錄V D)測定。
色譜條件與系統適應性試驗以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.02M磷酸二氫鈉溶液(氫氧化鈉調PH至5.5)-乙腈(75∶25)為流動相，1.5ml/min，檢測波長為227nm，理論塔板數按替羅非班峰計算應不低于2000。
測定法精密稱取本品適量，加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含替羅非班125μg的溶液，作為供試品溶液，精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸替羅非班對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
有關物質取本品適量，加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中含替羅非班250μg的供試品溶液和2.5μg的對照溶液。精密量取供試品溶液和對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中各雜質峰的峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)。
可見異物依中國藥典2005年版二部附錄IX H方法檢查。藥典規定凍干粉針復溶后的溶液中不應檢出玻璃屑、纖毛等外來可見異物，其它異物(如白點、塊等)如有檢出數量應≤4個。如僅有1支不符合規定，另取10支同法復試。
不溶性微粒依中國藥典2005年版二部附錄IX C方法檢查。
澄清度取本品1支，加水溶解后，溶液應澄清；如顯渾濁，與1號濁度標準液(中國藥典2005年版二部附錄IX B)比較，不得更濃。
試驗方法 1)加速試驗取試驗樣品，置于40℃、RH75％的恒溫恒濕箱中考察，分別于第0個月、1個月、2個月、3個月、6個月的月末取樣考察上述指標。(結果見表1) 由以上加速試驗數據可見，與現有技術公開的產品相比，本發明的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑在6個月的加速試驗中更穩定。
2)長期試驗取試驗樣品，置于室溫條件下考察，于第3個月、6個月、12個月的月末取樣考察上述指標。(結果見表2) 另對第0個月、12個月的可見異物項進行了較細致的考察，每批樣品檢測10支，記錄復溶溶液中出現不溶異物的個數。(具體結果見表3) 由以上長期試驗結果可知，本發明制得的替羅非班粉針劑穩定性及復溶性均優于參比樣品。
實施例9 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐40 7.025g 磷酸適量 制成1000支 制備方法稱取處方量右旋糖酐，加入少量注射用水，攪拌使溶解，加入0.1％(g/v)的針用活性炭，50℃攪拌30分鐘，過濾脫炭。稱取處方量鹽酸替羅非班，加少量注射用水溶解后，加入脫炭后的溶液中，攪拌均勻，補加注射用水至全量，磷酸調節藥液PH值為2.5，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例10 處方 鹽酸替羅非班5.62g 右旋糖酐40 281.0g 檸檬酸 適量 制成1000支 制備方法稱取處方量右旋糖酐，加入少量注射用水，攪拌使溶解，加入0.2％(g/v)的針用活性炭，55℃攪拌45分鐘，過濾脫炭。稱取處方量鹽酸替羅非班，加少量注射用水溶解后，加入脫炭后的溶液中，攪拌均勻，補加注射用水至全量，檸檬酸調節藥液PH值為2.2，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例11 處方 鹽酸替羅非班5.62g 右旋糖酐40 562.0g 硫酸適量 制成1000支 制備方法稱取處方量右旋糖酐，加入少量注射用水，攪拌使溶解，加入0.5％(g/v)的針用活性炭，65℃攪拌30分鐘，過濾脫炭。稱取處方量鹽酸替羅非班，加少量注射用水溶解后，加入脫炭后的溶液中，攪拌均勻，補加注射用水至全量，硫酸調節藥液PH值為2.0，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例12 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐70 7.025g 酒石酸 適量 制成1000支 制備方法稱取處方量右旋糖酐，加入少量注射用水，攪拌使溶解，加入0.05％(g/v)的針用活性炭，50℃攪拌5分鐘，過濾脫炭。稱取處方量鹽酸替羅非班，加少量注射用水溶解后，加入脫炭后的溶液中，攪拌均勻，補加注射用水至全量，酒石酸調節藥液PH值為2.4，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例13 處方 鹽酸替羅非班5.62g 右旋糖酐20 562.0g 鹽酸半胱氨酸適量 制成1000支 制備方法稱取處方量右旋糖酐，加入少量注射用水，攪拌使溶解，加入0.3％(g/v)的針用活性炭，40℃攪拌20分鐘，過濾脫炭。稱取處方量鹽酸替羅非班，加少量注射用水溶解后，加入脫炭后的溶液中，攪拌均勻，補加注射用水至全量，鹽酸半胱氨酸調節藥液PH值為1.8，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
實施例14 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐10 1405g 次磷酸 適量 制成1000支 制備方法稱取處方量右旋糖酐，加入少量注射用水，攪拌使溶解，加入0.1％(g/v)的針用活性炭，30℃攪拌20分鐘，過濾脫炭。稱取處方量鹽酸替羅非班，加少量注射用水溶解后，加入脫炭后的溶液中，攪拌均勻，補加注射用水至全量，次磷酸調節藥液PH值為2.3，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
參比實施例4 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐40 1600g 檸檬酸 適量 制成1000支 制備方法稱取處方量右旋糖酐，加入少量注射用水，攪拌使溶解，加入0.5％(g/v)的針用活性炭，65℃攪拌20分鐘，過濾脫炭。稱取處方量鹽酸替羅非班，加少量注射用水溶解后，加入脫炭后的溶液中，攪拌均勻，補加注射用水至全量，檸檬酸調節藥液PH值為2.2，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
參比實施例5 處方 鹽酸替羅非班5.62g 右旋糖酐70 600g 磷酸適量 制成1000支 制備方法稱取處方量右旋糖酐，加入少量注射用水，攪拌使溶解，加入0.5％(g/v)的針用活性炭，50℃攪拌30分鐘，過濾脫炭。稱取處方量鹽酸替羅非班，加少量注射用水溶解后，加入脫炭后的溶液中，攪拌均勻，補加注射用水至全量，磷酸調節藥液PH值為2.4，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
參比實施例6 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐20 1500g 磷酸適量 制成1000支 制備方法稱取處方量右旋糖酐，加入少量注射用水，攪拌使溶解，加入0.5％(g/v)的針用活性炭，30℃攪拌15分鐘，過濾脫炭。稱取處方量鹽酸替羅非班，加少量注射用水溶解后，加入脫炭后的溶液中，攪拌均勻，補加注射用水至全量，磷酸調節藥液PH值為2.0，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
對上述各實施例樣品進行穩定性比較 可見異物依中國藥典2005年版二部附錄IX H方法檢查。
不溶性微粒依中國藥典2005年版二部附錄IX C方法檢查。
澄清度取本品1支，加水溶解后，溶液應澄清；如顯渾濁，與1號濁度標準液(中國藥典2005年版二部附錄IX B)比較，不得更濃。(具體結果見表4) 由表4的數據可以看出，上述右旋糖酐的用量比在0.5～100范圍內樣品各項指標均符合要求，可較好的解決樣品復溶后的可見異物問題。而超于100倍量后，凍干后樣品復溶性又變差，各項指標均不能符合要求。右旋糖酐與鹽酸替羅非班的用量比優選2∶1～20∶1。
實施例15 處方 鹽酸替羅非班14.05g 右旋糖酐40 70.25g 檸檬酸 適量 制成1000支 制備方法稱取處方量的鹽酸替羅非班、右旋糖酐，加適量注射用水溶解，檸檬酸調節溶液PH值為2.3，0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥，真空壓塞，外軋鋁蓋，包裝即得。
參比實施例7 處方 鹽酸替羅非班14.05g 甘露醇 200g 制成1000支 制備方法同實施例15。
參比實施例8 處方 鹽酸替羅非班14.05g 葡萄糖 200g 制成1000支 制備方法同實施例15。
參比實施例9 處方 鹽酸替羅非班14.05g 山梨醇 200g 制成1000支 制備方法同實施例15。
參比實施例10 處方 鹽酸替羅非班14.05g 蔗糖200g 制成1000支 制備方法同實施例15。
參比實施例11 處方 鹽酸替羅非班14.05g 乳糖100g 制成1000支 制備方法同實施例15。
對上述各實施例樣品進行穩定性比較 檢測方法 含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版附錄V D)測定。
色譜條件與系統適應性試驗以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.02M磷酸二氫鈉溶液(氫氧化鈉調PH至5.5)-乙腈(75∶25)為流動相，1.5ml/min，檢測波長為227nm，理論塔板數按替羅非班峰計算應不低于2000。
測定法精密稱取本品適量，加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含替羅非班125μg的溶液，作為供試品溶液，精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸替羅非班對照品適量，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。
有關物質取本品適量，加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中含替羅非班250μg的供試品溶液和2.5μg的對照溶液。精密量取供試品溶液和對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的3倍，供試品溶液的色譜圖中各雜質峰的峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積(1.0％)。
可見異物依中國藥典2005年版二部附錄IX H方法檢查。
不溶性微粒依中國藥典2005年版二部附錄IX C方法檢查。
澄清度取本品1支，加水溶解后，溶液應澄清；如顯渾濁，與1號濁度標準液(中國藥典2005年版二部附錄IX B)比較，不得更濃。
試驗方法取試驗樣品，置于60℃恒溫烘箱中，放置10天，分別于第0天、10天取樣考察上述指標。(具體結果見表5) 由表5的數據可以看出，選用右旋糖酐做凍干支持劑所制備的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，其各項指標均優于其它賦形劑樣品。
權利要求
1.一種鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，其特征在于它含有1重量份的鹽酸替羅非班和0.5～100重量份的右旋糖酐，及適量藥學上可接受的酸，使其凍干前的溶液的PH值為1.8～2.6。
2.根據權利要求1所述的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，其特征在于所述的凍干前的溶液的PH值為2.2～2.5。
3.根據權利要求1所述的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，其特征在于所述的適量藥學上可接受的酸選自磷酸、檸檬酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、次磷酸和各種酸性氨基酸中的一種或多種。
4.根據權利要求3所述的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，其特征在于所述的適量藥學上可接受的酸選自磷酸和檸檬酸中的一種或多種。
5.根據權利要求1所述的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，其特征在于所述的右旋糖酐與鹽酸替羅非班的重量份比為2∶1～20∶1。
6.根據權利要求1、5所述的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，其特征在于所述的右旋糖酐選自中分子右旋糖酐(平均分子量6萬-8萬)、低分子右旋糖酐(平均分子量2萬-4萬)、小分子右旋糖酐(平均分子量1萬-2萬)中的一種或多種。
7.根據權利要求6所述的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，其特征在于所述的右旋糖酐選自右旋糖酐70、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐10中的一種或多種。
8.一種制備鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑的方法，其特征在于包括如下步驟
1)稱取右旋糖酐0.5～100份，加注射用水溶解后，加入0.05～0.5％(g/v)的針用活性炭，25～80℃攪拌5～60分鐘，過濾脫炭；
2)稱取鹽酸替羅非班1份，加注射用水溶解后，加入1)步驟脫炭后的溶液中，攪拌均勻，補加注射用水至全量；
3)用藥學上可接受的酸調節藥液PH值為1.8～2.6，用0.22μm微孔濾膜除菌過濾，定量灌裝于無菌潔凈西林瓶中，半加膠塞，冷凍干燥即得。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑及制備方法，屬于西藥制劑領域。本發明提供的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑，其含有1重量份的鹽酸替羅非班和0.5～100重量份的右旋糖酐，且其在凍干前的溶液的pH值為1.8～2.6。優選地，所述右旋糖酐與鹽酸替羅非班的重量份比為2∶1～20∶1。本發明的鹽酸替羅非班凍干粉針注射劑復溶性好、穩定性好、安全性高。
文檔編號A61P9/00GK101756915SQ20101013401
公開日2010年6月30日 申請日期2010年2月25日 優先權日2010年2月25日
發明者趙志全 申請人:山東新時代藥業有限公司