依折麥布滴丸及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明創造涉及藥物配制品及其制備方法，具體為一種依折麥布滴丸及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 依折麥布是由先靈葆雅公司和默克公司共同研制開發的首個選擇性膽固醇吸收 抑制劑，本品是第一個獲得美國FDA批準上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物。商品名 "益適純"，"EZETR0L"。作為第一個獲得美國FDA批準上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥 物，依折麥布將在降脂領域發揮更大的作用，而且依折麥布和辛伐他汀的復方制劑Vytorin 也于2004年經FDA批準上市。是一個很有潛力的品種，值得關注。依折麥布是一類新型的 選擇性膽固醇吸收抑制劑，也是第一個腸道膽固醇吸收的選擇性抑制劑，其作用機制與其 它降脂藥物（如：他汀類、膽酸螯合劑、苯氧酸衍牛物和植物性固醇酯化物）不同，本品通過 與小腸刷狀緣膜小囊泡上膜蛋白結合，抑制小腸對飲食中和經膽汁輸送到腸道中的膽固醇 的吸收，降低血清和肝臟中的膽固醇含量。與膽酸鰲合劑不同，依折麥布不影響膽固醇酯、 其他甾類（如牛黃膽酸）、三酰甘油和脂溶性維生素的吸收。其藥理作用與乙酰輔酶A-膽 固醇乙酰轉移酶（ACAT)的抑制及LDL受體的表達與否無關。依折麥布被吸收后在肝臟中 與葡萄糖醛酸結合后經肝腸循環，幾乎特異地定位于小腸黏膜細胞。本品可單獨或與HMG- CoA還原酶抑制劑（他汀類）聯合應用于治療原發性（雜合子家族性或非家族性）高膽固 醇血癥、純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH)、純合子谷留醇血癥（或植物留醇血癥）。
[0003] 現有依折麥布類的藥物大多為片劑，存在服用量大、味道重難吞咽、起效緩慢等缺 點，因此尋求該類藥物的新型制劑類型是目前臨床治療的需要，同時，摸索出適合新的藥藥 劑形式的工藝也成為了目前研究的重要問題。
【發明內容】
[0004] 本發明創造要解決的問題是提供一種依折麥布的滴丸劑型及其制備方法。
[0005] 為解決上述技術問題，本發明創造采用的技術方案是：一種依折麥布滴丸，所述滴 丸是由依折麥布細粉與基質以1 : (1-60)的重量比組合而成。
[0006] 所述依折麥布細粉為依折麥布及其酸根衍生物中的一種或幾種的混合物，其中所 述依折麥布酸根衍生物包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根衍生物中的至少一 種。
[0007] 所述的基質為聚乙二醇500-6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂 酸干油酸、蟲蠟、吐溫、司班中的一種或幾種按照任意重量比混合的混合物。
[0008] 所述的滴丸可制成普通滴丸，也可是緩釋滴丸制劑、控釋滴丸制劑、腸溶滴丸制 齊[J、包衣滴丸制劑。
[0009] 本發明的另一目的是提供一種依折麥布滴丸的制備方法，所述依折麥布滴丸的制 備方法步驟如下：
[0010] ⑴按照比例分別稱取依折麥布細粉和基質，并將所述基質加熱至熔融狀態；
[0011] (2)將稱取好的依折麥布細粉加入所述步驟（1)中制備好的熔融狀態的基質中， 充分攪拌使所述依折麥布細粉均勻分散在熔融的基質中形成熔融液；
[0012] (3)將所述熔融液置入滴丸機漏斗中，保溫，并調整滴頭溫度；
[0013] (4)選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度將所述熔融液滴入冷卻劑中；
[0014] (5)待所述熔融液在所述冷卻劑中收縮成型，取出，除去冷卻劑，干燥即得的所述 依折麥布滴丸。
[0015] 所述冷卻劑包括二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液中的一種或幾種的 混合物。
[0016] 優選的，步驟（3)所述保溫溫度為80°C。
[0017] 步驟（4)所述滴入冷卻劑的溫度是-5°C。
[0018] 本發明創造具有的優點和積極效果是：本發明通過實驗研究對依折麥布劑型進行 了改造，從片劑改為滴丸劑，使藥物成分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面 積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使 藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度和藥物穩定性，產生高效、方便的作用。而 且本發明的生產工藝是在原有技術上進行了優化和改進，所生產出的的滴丸中藥物分散較 為均勻，藥物穩定性高、口服后較易吸收，適合大規模生產。
【具體實施方式】
[0019] 本發明提供一種依折麥布滴丸及其制備方法，該方法中以依折麥布為主要原料， 按照一定的比例，加入聚乙二醇等基質，在經過特定的工藝、設備加工制備而成。具體如 下：
[0020] (1)處方：依折麥布+基質
[0021] 基質：包含有聚乙二醇（1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴 氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘 油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚醚的一種或一種以上的成分。
[0022] 依折麥布與基質的重量比為1 : (1-60)。
[0023] (2)制備工藝：具體實施步驟如下：
[0024] 第一步按照一定的比例將依折麥布與基質混合。
[0025] 第二步采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融狀態，攪拌均 勻。
[0026] 第三步將以上熔融混合物置入滴丸機漏斗中，保溫，并調整滴頭溫度為80°C。
[0027] 第四步選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入_5°C的冷凝劑中。冷凝劑可以 是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
[0028] 第五步待收縮成型，取出，除去表面冷凝劑，干燥、包裝即得。
[0029] 其中，本發明中所選擇的依折麥布為具有下列特征的化合物及其酸根（包括但不 限于磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根等）衍生物：
[0030] 中文名稱：依折麥布及其酸根類衍生物
[0031] 英文名稱：Ezetimibe
[0032] 化學名：I- (4_氟苯基）-(3R) - [3_ (4_氟苯基）-(3S)-輕基丙基]-(4S) - (4_輕基 苯基）-2-丙內酰胺
[0033] 分子式：C24H21F2N03
[0034] 結構式：
【主權項】
1. 一種依折麥布滴丸，其特征在于：所述滴丸是由依折麥布細粉與基質以1 : (1-60) 的重量比組合而成；所述依折麥布細粉為依折麥布及其酸根衍生物中的一種或幾種的混合 物，其中所述依折麥布酸根衍生物包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根衍生物中 的至少一種；所述的基質為聚乙二醇500-6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單 硬脂酸干油酸、蟲蠟、吐溫、司班中的一種或幾種按照任意重量比混合的混合物。
2. 根據權利要求1所述的依折麥布滴丸，其特征在于：所述的滴丸可制成普通滴丸，也 可是緩釋滴丸制劑、控釋滴丸制劑、腸溶滴丸制劑、包衣滴丸制劑。
3. -種權利要求1所述的依折麥布滴丸的制備方法，其特征在于：所述依折麥布滴丸 的制備方法步驟如下： (1) 按照比例分別稱取依折麥布細粉和基質，并將所述基質加熱至熔融狀態； (2) 將稱取好的依折麥布細粉加入所述步驟（1)中制備好的熔融狀態的基質中，充分 攪拌使所述依折麥布細粉均勻分散在熔融的基質中形成熔融液； (3) 將所述熔融液置入滴丸機漏斗中，保溫，并調整滴頭溫度； (4) 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度將所述熔融液滴入冷卻劑中； (5) 待所述熔融液在所述冷卻劑中收縮成型，取出，除去冷卻劑，干燥即得的所述依折 麥布滴丸。
4. 根據權利要求3所述的依折麥布滴丸的制備方法，其特征在于：所述冷卻劑包括二 甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液中的一種或幾種的混合物。
5. 根據權利要求3所述的依折麥布滴丸的制備方法，其特征在于：步驟（3)所述保溫 溫度為80°C，步驟（4)所述滴入冷卻劑的溫度是-5°C。
【專利摘要】本發明公開了一種用于治療原發性高膽固醇血癥依折麥布滴丸及其制備方法。本發明以依折麥布為原料，按處方加入基質混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機，以適當的速度，滴入冷凝液劑中冷凝而成。本發明產品具有生物利用度高，快速釋藥，起效迅速，藥物穩定性高，服用方便；并且減少輔料用量，生產工藝簡單，操作容易，重量差異小，降低生產成本；無粉塵，有利于勞動保護。
【IPC分類】A61K9-20, A61P3-06, A61K31-397
【公開號】CN104523618
【申請號】CN201410768771
【發明人】黃四周, 李明亮, 王 琦
【申請人】天津市康瑞藥業有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月14日