瑞伐拉贊滴丸及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明創造涉及藥物配制品及其制備方法，具體為一種瑞伐拉贊滴丸及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 瑞伐拉贊是新一代可逆質子泵抑制劑，也是全球唯一上市的鉀競爭性酸泵抑制劑 或酸泵拮抗劑，是由韓國柳韓（yuhan)公司開發并擁有自主知識產權，用于治療十二指腸 潰瘍/胃炎和胃潰瘍。
[0003] 鹽酸瑞伐拉贊（Revaprazan)為酸泵拮抗劑（也稱為可逆性質子泵抑制劑、鉀競爭 性酸阻滯劑，P-CABs)。與傳統的PPI不同，P-CAB是通過競爭性抑制質子泵（即H+X-ATP 酶）中的K+而起作用，是一種可逆的K+拮抗劑。由于本藥瑞伐拉贊抑酸效果和質子泵活 化情況無關，臨床上可明顯減少夜間酸突破的發生。P-CABs具有親脂性、弱堿性、解離常數 高和在低pH值時穩定的特點。在酸性環境下，P-CABs立刻離子化，離子化形式通過離子 型結合抑制H+、K+-ATP酶，不需要集中于胃壁細胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃 內pH值，離解后酶活性恢復。人和動物口服后能吸收迅速，達到血漿濃度的峰值。臨床和 動物實驗表明，P-CABs比PPI或H2受體阻滯劑起效更快，升高pH的作用更強。瑞伐拉贊 (revaprazan)對H+、K+-ATP酶的選擇性比Na+、K+-ATP酶高100倍以上。表明在治療劑量時 P-CABs對其他的酶影響很小，對機體生理功能影響小。
[0004] 現有瑞伐拉贊類的藥物大多為片劑，存在服用量大、味道重難吞咽、起效緩慢等缺 點，因此尋求該類藥物的新型制劑類型是目前臨床治療的需要，同時，摸索出適合新的藥藥 劑形式的工藝也成為了目前研宄的重要問題。
【發明內容】
[0005] 本發明創造要解決的問題是提供一種瑞伐拉贊的滴丸劑型及其制備方法。
[0006] 為解決上述技術問題，本發明創造采用的技術方案是：一種瑞伐拉贊滴丸，所述滴 丸是由瑞伐拉贊細粉與基質以1 : (1-60)的重量比組合而成。
[0007] 所述瑞伐拉贊細粉為瑞伐拉贊及其酸根衍生物中的一種或幾種的混合物，其中所 述瑞伐拉贊酸根衍生物包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根衍生物中的至少一 種。
[0008] 所述的基質為聚乙二醇500-6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂 酸干油酸、蟲蠟、吐溫、司班中的一種或幾種按照任意重量比混合的混合物。
[0009] 所述的滴丸可制成普通滴丸，也可是緩釋滴丸制劑、控釋滴丸制劑、腸溶滴丸制 劑、包衣滴丸制劑。
[0010] 本發明的另一目的是提供一種瑞伐拉贊滴丸的制備方法，所述瑞伐拉贊滴丸的制 備方法步驟如下：
[0011] (1)按照比例分別稱取瑞伐拉贊細粉和基質，并將所述基質加熱至熔融狀態；
[0012] (2)將稱取好的瑞伐拉贊細粉加入所述步驟（1)中制備好的熔融狀態的基質中， 充分攪拌使所述瑞伐拉贊細粉均勻分散在熔融的基質中形成熔融液；
[0013] (3)將所述熔融液置入滴丸機漏斗中，保溫，并調整滴頭溫度；
[0014] (4)選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度將所述熔融液滴入冷卻劑中；
[0015] (5)待所述熔融液在所述冷卻劑中收縮成型，取出，除去冷卻劑，干燥即得的所述 瑞伐拉贊滴丸。
[0016] 所述冷卻劑包括二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液中的一種或幾種的 混合物。
[0017] 優選的，步驟（3)所述保溫溫度為80°C。
[0018] 步驟⑷所述滴入冷卻劑的溫度是-5 °C。
[0019] 本發明創造具有的優點和積極效果是：本發明通過實驗研宄對瑞伐拉贊劑型進行 了改造，從片劑改為滴丸劑，使藥物成分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面 積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使 藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度和藥物穩定性，產生高效、方便的作用。而 且本發明的生產工藝是在原有技術上進行了優化和改進，所生產出的的滴丸中藥物分散較 為均勻，藥物穩定性高、口服后較易吸收，適合大規模生產。
【具體實施方式】
[0020] 本發明提供一種瑞伐拉贊滴丸及其制備方法，該方法中以瑞伐拉贊為主要原料， 按照一定的比例，加入聚乙二醇等基質，在經過特定的工藝、設備加工制備而成。具體如 下：
[0021] (1)處方：瑞伐拉贊+基質
[0022] 基質：包含有聚乙二醇（1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴 氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘 油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚醚的一種或一種以上的成分。
[0023] 瑞伐拉贊與基質的重量比為1 : (1-60)。
[0024] (2)制備工藝：具體實施步驟如下：
[0025] 第一步按照一定的比例將瑞伐拉贊與基質混合。
[0026] 第二步采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融狀態，攪拌均勻。
[0027] 第三步將以上熔融混合物置入滴丸機漏斗中，保溫，并調整滴頭溫度為80°C。
[0028] 第四步選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入_5°C的冷凝劑中。冷凝劑可以是 液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
[0029] 第五步待收縮成型，取出，除去表面冷凝劑，干燥、包裝即得。
[0030] 其中，本發明中所選擇的瑞伐拉贊為具有下列特征的化合物及其酸根（包括但不 限于磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根等）衍生物：
[0031] 中文名稱：瑞伐拉贊及其酸根類衍生物
[0032] 英文名稱：Revaprazan
[0033] 化學名：4-【3,4_二氫-1-甲基-2(1H)-異喹啉基】-N-(4-氟苯基）-5,6_二甲 基-2-嘧啶胺
[0034] 分子式：C22H23FN4
[0035] 結構式
【主權項】
1. 一種瑞伐拉贊滴丸，其特征在于：所述滴丸是由瑞伐拉贊細粉與基質以1 : (1-60) 的重量比組合而成；所述瑞伐拉贊細粉為瑞伐拉贊及其酸根衍生物中的一種或幾種的混合 物，其中所述瑞伐拉贊酸根衍生物包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根衍生物中 的至少一種；所述的基質為聚乙二醇500-6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單 硬脂酸干油酸、蟲蠟、吐溫、司班中的一種或幾種按照任意重量比混合的混合物。
2. 根據權利要求1所述的瑞伐拉贊滴丸，其特征在于：所述的滴丸可制成普通滴丸，也 可是緩釋滴丸制劑、控釋滴丸制劑、腸溶滴丸制劑、包衣滴丸制劑。
3. -種權利要求1所述的瑞伐拉贊滴丸的制備方法，其特征在于：所述瑞伐拉贊滴丸 的制備方法步驟如下： (1) 按照比例分別稱取瑞伐拉贊細粉和基質，并將所述基質加熱至熔融狀態； (2) 將稱取好的瑞伐拉贊細粉加入所述步驟（1)中制備好的熔融狀態的基質中，充分 攪拌使所述瑞伐拉贊細粉均勻分散在熔融的基質中形成熔融液； (3) 將所述熔融液置入滴丸機漏斗中，保溫，并調整滴頭溫度； (4) 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度將所述熔融液滴入冷卻劑中； (5) 待所述熔融液在所述冷卻劑中收縮成型，取出，除去冷卻劑，干燥即得的所述瑞伐 拉贊滴丸。
4. 根據權利要求3所述的瑞伐拉贊滴丸的制備方法，其特征在于：所述冷卻劑包括二 甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液中的一種或幾種的混合物。
5. 根據權利要求3所述的瑞伐拉贊滴丸的制備方法，其特征在于：步驟（3)所述保溫 溫度為80°C，步驟（4)所述滴入冷卻劑的溫度是-5°C。
【專利摘要】本發明公開了一種可逆性質子泵抑制劑瑞伐拉贊滴丸及其制備方法。本發明以瑞伐拉贊為原料，按處方加入基質混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機，以適當的速度，滴入冷凝液劑中冷凝而成。本發明產品具有生物利用度高，快速釋藥，起效迅速，藥物穩定性高，服用方便；并且減少輔料用量，生產工藝簡單，操作容易，重量差異小，降低生產成本；無粉塵，有利于勞動保護。
【IPC分類】A61K31-506, A61K47-42, A61K47-34, A61P1-04, A61K47-12, A61K47-44, A61K9-20
【公開號】CN104523624
【申請號】CN201410772450
【發明人】黃四周, 李明亮, 王 琦
【申請人】天津市康瑞藥業有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月14日