含抗氧化劑的替莫唑胺藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的替莫唑胺藥物組合物，其包含活性成分替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種抗氧化劑。本發明通過加入抗氧化劑，降低了替莫唑胺的降解速率，使替莫唑胺制劑更加穩定，得到了能夠保證替莫唑胺穩定的藥物組合物，有利于其制備、貯存和臨床使用。本發明還提供一種制備所述藥物組合物的方法。
【專利說明】
含抗氧化劑的替莫唑胺藥物組合物及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種穩定的替莫唑胺藥物組合物，其包含活 性成分替莫唑胺或其可藥用鹽以及至少一種抗氧化劑。
【背景技術】
[0002] 替莫唑胺（temozolomide)化學名：3,4_二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，l-d]-l， 2, 3, 5-四嗪-8-酰胺，為咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的垸化劑，化學結構式如下：
[0003]
[0004] 本品是先靈-複雅（Schering-Plough)公司生產的治療腦膠質瘤和惡性黑色素 瘤的藥物。國內替莫唑胺上市制劑為硬膠囊，口服制劑使用方便，口服后可被完全吸收，生 物利用度高達98%，主要的副作用為惡心、嘔吐、乏力、便秘和輕度的骨髓抑制，其中重度惡 心、嘔吐等副反應常見。這常常造成藥物吸收的波動，從而影響生物利用度。一些患者惡心、 嘔吐反應過于嚴重而難以通過口服給藥，并且在臨床上有很多患者吞咽困難，不能通過口 服給藥，臨床急需能夠靜脈給藥的替莫唑胺制劑。但是替莫唑胺在pH〈7下穩定，pH>7時易 分解，替莫唑胺作為前體藥物，在水溶液中易降解為活性產物，制備成為常規的靜脈注射液 不能保證長期穩定性，因此考慮將其通過冷凍干燥固化而制備成為無菌凍干粉，使用前用 注射用的水性稀釋劑重建，得到替莫唑胺注射劑，將會是替莫唑胺制劑的一個很好的突破。
[0005] 中國專利CN 1923197公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，其是通過向注射用水中 加入凍干支撐劑、替莫唑胺，然后用PH調節劑調節pH至1. 2-7. 0,過濾凍干得到。產品中僅 含凍干支撐劑和PH調節劑，所得產品穩定性不好。
[0006] 中國專利CN 101172104公開了一種替莫唑胺凍干粉針，處方中含有凍干支撐劑、 潤濕劑、PH調節劑、增溶劑。除了調節產品pH值，控制制劑水分外，處方中沒有增強產品穩 定性的輔料，產品穩定性仍然欠佳。
[0007] 綜上，臨床上急需一種更加穩定的替莫唑胺凍干粉針劑。
【發明內容】
[0008] 針對現有技術中存在的替莫唑胺凍干粉針劑穩定性相對較差的問題，本發明人通 過大量的處方篩選及制備工藝研究，提供一種穩定的替莫唑胺藥物組合物及其制備方法。 發明人通過研究發現在制劑中加入抗氧化劑能夠提高替莫唑胺的穩定性。
[0009] 本發明提供一種藥物組合物，包含活性成分替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，以 及至少一種抗氧化劑，其中所述抗氧化劑選自無機抗氧化劑、有機抗氧化劑、或其組合。所 述無機抗氧化劑選自：亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、亞硫酸鈉、硫代 硫酸鈉或其任意組合，所述有機抗氧化劑選自：維生素 E、輔酶Q10、叔丁基對羥基茴香醚、 硫代甘油、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯或其任意組合。
[0010] 本發明的藥物組合物，其中所述替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽以替莫唑胺計， 所述抗氧化劑與替莫唑胺的重量比< 1 ;優選抗氧化劑與替莫唑胺的重量比< 〇. 5。
[0011] 本發明的藥物組合物，還包含至少一種水性稀釋劑，所述水性稀釋劑選自注射用 水、生理鹽水、5 %的右旋糖溶液之一或其混合物，優選注射用水。
[0012] 本發明的藥物組合物，為可注射的胃腸外用藥物制劑，所述藥物制劑優選凍干粉 形式。
[0013] 本發明的藥物組合物，還可以包含賦形劑、潤濕劑、pH調節劑或緩沖劑中的一種或 多種。
[0014] 本發明的藥物組合物，其中所述賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻 糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羥乙基淀粉、環糊精、甘氨酸之一或其任意組合； 其中所述潤濕劑選自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、膽汁鹽、卵磷脂、 聚乙二醇之一或其任意組合，優選選自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、 聚山梨醇酯-80之一或其任意組合；其中所述緩沖劑選自枸櫞酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、酒石 酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽之一或其任意組合，優選選自枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽之一或其任 意組合；其中所述pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸之一 或其任意組合。
[0015] 對于賦形劑、潤濕劑、緩沖劑、pH調節劑，本領域技術人員根據凍干制劑制備要求 可以作出選擇和調整。
[0016] 優選地，本發明的藥物組合物，其中所述賦形劑選自甘露醇，所述潤濕劑選自聚山 梨醇酯-80，所述緩沖劑選自枸櫞酸鈉，所述pH調節劑選自鹽酸。
[0017] 本發明通過加入抗氧化劑，降低了替莫唑胺的降解速率，保證了所得替莫唑胺制 劑的穩定性，從而得到了能夠保證替莫唑胺穩定的藥物組合物，有利于其制備、貯存和臨床 使用。研究人員發現，對于以凍干粉為代表的替莫唑胺藥物組合物，抗氧化劑的加入進一步 提高了替莫唑胺的穩定性，這種穩定性表現在能夠保證注射用替莫唑胺的有關物質增幅變 慢。
[0018] 本發明還提供一種制備上述藥物組合物的方法，包括將替莫唑胺或其可藥用鹽與 至少一種抗氧化劑均勾混合的步驟。
[0019] 本發明的制備方法，具體包括以下步驟：
[0020] 1)將賦形劑、潤濕劑、緩沖劑中的一種或多種和至少一種抗氧化劑攪拌溶解在水 性稀釋劑中，溶液溫度0-60 °C ;
[0021] 2)使用pH調節劑將溶液pH調節到2. 0-6. 0,優選2. 5-5. 5,更優選3. 0-5. 0 ;
[0022] 3)將替莫唑胺或其可藥用鹽，攪拌溶解在上述溶液中；
[0023] 4)加入水性稀釋劑至最終體積，攪拌均勻。
[0024] 本發明的制備方法，還包括將步驟4)得到的混合溶液進行過濾、冷凍干燥，以得 到一種凍干粉。
[0025] 該制備方法中，在藥液的配制過程中適當控制溫度，目的是降低替莫唑胺的降解。
【具體實施方式】
[0026] 為了更好的闡述本發明，下面以凍干粉的制劑形式作為實施例進行比較說明，但 不限于此。本發明的藥物組合物通常通過下面的步驟制得：
[0027] 稱取賦形劑、潤濕劑、緩沖劑、抗氧化劑攪拌溶解在注射用水中，水為配料總體積 的90%左右。
[0028] 加入pH調節劑將上述溶液的pH值調節至3. 0-5. 0。
[0029] 稱取替莫唑胺，攪拌溶解在上述溶液中，完全溶解后測定溶液的pH值，根據需要， 再次調節溶液pH值至3. 0-5. 0。
[0030] 加入注射用水至最終體積，將溶液繼續攪拌至混合均勻。
[0031 ] 將上述的溶液過濾，冷凍干燥。
[0032] 實施例1
[0033] 稱取15. OOg甘露醇，0· 075g亞硫酸氫鈉，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二 水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3. 8,加入 2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜 過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0034] 實施例2
[0035] 稱取15. OOg甘露醇，2. 5g亞硫酸氫鉀，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二水合 物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3. 0,加入2. 50g 替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾， 冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0036] 實施例3
[0037] 稱取15. OOg甘露醇，I. 25g焦亞硫酸鈉，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二水合 物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為5. 0,加入2. 50g 替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾， 冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0038] 實施例4
[0039] 稱取15. OOg甘露醇，0· 075g焦亞硫酸鉀，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二 水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3. 0,加入 2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜 過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0040] 實施例5
[0041] 稱取15. OOg甘露醇，0. 25g亞硫酸鈉，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二水合 物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為5. 0,加入2. 50g 替莫唑胺，攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過 濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0042] 實施例6
[0043] 稱取15. OOg甘露醇，0. 75g硫代硫酸鈉，3. Og聚山梨酯80, 5. 88g枸櫞酸鈉二水合 物，加入900mL已冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3. 8,加入2. 50g 替莫唑胺，攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過 濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0044] 實施例7
[0045] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取1.0 g維生素 E，與3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中攪拌溶解， 使用鹽酸調節溶液pH為3. 8,加入2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL，料 液攪拌均勻后用〇. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0046] 實施例8
[0047] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取〇. 20g輔酶Q10,與3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中攪拌溶解， 使用鹽酸調節溶液pH為4. 0,加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，溶解完畢后加水至lOOOmL， 料液攪拌均勻后用〇. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0048] 實施例9
[0049] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取〇. 25g叔丁基對羥基茴香醚，3. Og聚山梨酯80攪拌混合后，加入上述溶 液中攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為4. 5,加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，溶解完畢后加 水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0050] 實施例10
[0051] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取0. 45g硫代甘油和3. Og聚山梨酯80攪拌混合后，加入上述溶液中攪 拌溶解，使用鹽酸調節溶液PH為3. 5,加入2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至 lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0052] 實施例11
[0053] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取〇. Sg二丁基羥基甲苯和3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中攪 拌溶解，使用鹽酸調節溶液PH為3. 8,加入2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后加水至 lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0054] 實施例12
[0055] 稱取15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已冷至室溫的注射用 水，攪拌溶解，稱取〇. 6g沒食子酸丙酯，與3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述溶液中攪 拌溶解，使用鹽酸調節溶液PH為5. 0,加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，溶解完畢后加水至 lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0056] 實施例13
[0057] 稱取15. OOg甘露醇，0. 25g亞硫酸氫鈉，5. 88g枸櫞酸鈉二水合物，加入900mL已 冷至室溫的注射用水，攪拌溶解，稱取0. 2g維生素 E和3. Og聚山梨酯80混合后，加入上述 溶液中攪拌溶解，使用鹽酸調節溶液pH為3. 7,加入2. 50g替莫唑胺攪拌溶解，溶解完畢后 加水至lOOOmL，料液攪拌均勻后用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥得到替莫唑胺凍干粉。
[0058] 對照例1 (參照中國專利CN 1923197)
[0059] 稱取20g氯化鈉，加入注射用水中，室溫下攪拌使完全溶解，加入Ig替莫唑胺， 40°C水浴攪拌使替莫唑胺完全溶解并混合均勻，加入注射用水至400ml，用鹽酸調節pH值 到3. 0,用0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝40ml/瓶于100mL凍干瓶中，冷凍干燥。
[0060] 對照例2 (中國專利CN 101172104實施例2)
[0061] 稱取4. OOgL-蘇氨酸，3. OOg聚山梨酯-80,15. OOg甘露醇，5. 88g枸櫞酸鈉二水合 物，I. 48g鹽酸按順序加入800mL注射用水中，攪拌溶解，加入2. 5g替莫唑胺，攪拌溶解完全 后，加水至lOOOmL，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。
[0062] 穩定性比較實驗
[0063] 按照實施例1-13處方和對照例1、2處方配制相應的替莫唑胺溶液，冷凍干燥制備 得到凍干粉。將制備的凍干粉在60°C條件下留樣考察10天的有關物質情況，有關物質使用 高效液相色譜法（HPLC)測定，可以參照中國藥典2010版第二部附錄V D的方法，結果見表 1〇
[0064] 表1實施例與對照例產品穩定性對比
[0067] 注："ND"表示未檢測到
[0068] 結果表明，本發明中實施例1-13組凍干粉在60°C下放置10天穩定性均優于對照 組1、2,說明抗氧化劑的加入能夠顯著提高制劑穩定性。
【主權項】
1. 一種藥物組合物，其特征在于，包含活性成分替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽，以及 至少一種抗氧化劑，所述抗氧化劑選自亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、 亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素 E、輔酶Q10、叔丁基對羥基茴香醚、硫代甘油、二丁基羥基甲 苯、沒食子酸丙酯之一或其任意組合。2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述替莫唑胺或其藥學上可 接受的鹽以替莫唑胺計，所述抗氧化劑與替莫唑胺的重量比< 1 ;優選抗氧化劑與替莫唑 胺的重量比彡〇. 5。3. 根據權利要求1所述的藥物組合物，還包含至少一種水性稀釋劑，所述水性稀釋劑 選自注射用水、生理鹽水、5 %的右旋糖溶液之一或其混合物，優選注射用水。4. 根據權利要求1所述的藥物組合物，為可注射的胃腸外用藥物制劑，所述藥物制劑 優選凍干粉形式。5. 根據權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，還包含賦形劑、潤濕劑、pH調節劑或 緩沖劑中的一種或多種。6. 根據權利要求5所述的藥物組合物，其中所述賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘 露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羥乙基淀粉、環糊精、甘氨酸之一或其 任意組合；其中所述潤濕劑選自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、膽汁 鹽、卵磷脂、聚乙二醇之一或其任意組合，優選選自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山 梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80之一或其任意組合；其中所述緩沖劑選自枸櫞酸鹽、乳酸鹽、醋 酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽之一或其任意組合，優選選自枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽 之一或其任意組合；其中所述pH調節劑選自鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、磷酸、乳酸、酒石酸、 琥珀酸之一或其任意組合。7. 根據權利要求6所述的藥物組合物，其中所述賦形劑選自甘露醇，所述潤濕劑選自 聚山梨醇酯-80，所述緩沖劑選自枸櫞酸鈉，所述pH調節劑選自鹽酸。8. -種制備如權利要求6所述的藥物組合物的方法，包括將替莫唑胺或其可藥用鹽與 至少一種抗氧化劑均勾混合的步驟。9. 根據權利要求8所述的方法，包括以下步驟： 1) 將賦形劑、潤濕劑、緩沖劑中的一種或多種和至少一種抗氧化劑攪拌溶解在水性稀 釋劑中，溶液溫度0-60 °C ; 2) 使用pH調節劑將溶液pH調節到2. 0-6. 0,優選2. 5-5. 5,更優選3. 0-5. 0 ; 3) 將替莫唑胺或其可藥用鹽，攪拌溶解在上述溶液中； 4) 加入水性稀釋劑至最終體積，攪拌均勻。10. 根據權利要求9所述的方法，還包括將步驟4)得到的混合溶液進行過濾、冷凍干 燥，以得到一種凍干粉。
【文檔編號】A61P35/00GK105982892SQ201510079367
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月14日
【發明人】楊清敏, 鄭威威, 張明會, 劉寶明, 王金鳳
【申請人】齊魯制藥有限公司