功能性藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種功能性藥物組合物及其制備方法，利用各自的活性基團，將丙烯酸單元、磷酸酯?碳酸酯單元、氨基酸單元聚合得到載體；最后，將疏水性抗癌藥物、載體分子在溶液中自組裝，根據實際需要定容，得到具有酸敏感的功能性藥物組合物。本發明公開的功能性藥物組合物中，載體具有良好的生物相容性及生物可降解性；化學交聯結構有效的延長了體內循環時間，進入癌部位后，釋放出所包載藥物，可以用作高效可控藥物釋放體系；特別是本發明的功能性藥物組合物還具有緩釋功能，解決了現有藥物體系釋放過快的缺陷，在生物材料及生物醫藥領域具有良好的應用價值。
【專利說明】
功能性藥物組合物及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于生物醫用高分子材料領域，具體涉及一種基于聚磷酸酯-碳酸酯的酸 敏感功能性藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 眾所周知，多數的抗癌藥物都具有很強的疏水性，而兩親性共聚物自組裝形成的 核-殼結構的膠束具有疏水性內核，可以用于包載疏水性抗癌藥物，而親水性的外殼可以起 到穩定膠束、增加藥物水溶性的作用，并極大地提高了載藥膠束在體內的循環時間。膠束交 聯的方法主要有兩種："物理交聯法(Physical cross-1 inks)"和"化學交聯法(Chemical cross-links)"。物理交聯膠束主要通過非共價鍵作用形成，例如:靜電作用、氫鍵、配位鍵、 疏水作用及超分子絡合作用等;而化學交聯膠束主要通過共價鍵作用形成，即功能性共聚 物分子鏈間的相互反應或者添加功能性小分子交聯劑與共聚物鏈發生化學反應。根據膠束 交聯位置的不同，交聯膠束可以分為"核交聯膠束(Core cross-linked micelle)"和"殼交 聯膠束(Shell cross-linked micelle)"，這種交聯膠束作為藥物載體在體內循環過程中 可以穩定存在。兩親性共聚物一般由親水和疏水鏈段組成，由于其在水溶液中可以自組裝 成多種形狀納米粒子，如膠束、囊泡、納米棒及薄片等，在生物醫藥、超分子及納米科技等領 域具有廣闊的應用前景。
[0003] 現有兩親性共聚物載藥膠束存在一定的熱力學不穩定性，在體內循環過程中，使 抗癌藥物易從膠束內擴散出來，導致藥物在癌變組織部位富集程度較低，嚴重影響治療效 果。同時，藥物的毒性對人體帶來很多不良反應。生物可降解聚合物具有非常獨特的性能， 例如它們通常具有良好的生物相容性，能在體內降解，降解產物可被人體吸收或通過人體 正常生理途徑排出體外，而被廣泛應用于生物醫學的各個領域，如手術縫合線、骨固定器 械、生物組織工程支架材料、和藥物控制釋放載體等。但是，現有的生物可降解聚合物如 PTMC、PCL、PLA和PLGA等結構比較單一，缺乏可用于修飾的官能團，往往難以提供循環穩定 的藥物納米載體或是穩定的表面修飾涂層。理想的藥物載體應當具有良好的生物相容性和 生物可降解性，并且，作為抗腫瘤藥物的載體，還應當能夠利用主動或者被動靶向，高效進 入癌細胞。因此，需要研發新型的藥物載體用于制備藥物組合物。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是提供一種基于聚磷酸酯-碳酸酯的藥物組合物。
[0005]為達到上述目的，本發明采取的技術方案是，一種功能性藥物組合物的制備方法， 包括如下步驟：
[0006] (1)將乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸月桂酯、季戊四醇四丙烯酸酯加入丁烷 中，攪拌5分鐘，再加入二異丙基乙胺，于60°C攪拌15分鐘，再加入N，N_二正丁基二硫代氨基 甲酸銅，攪拌10分鐘，冷卻至室溫，再加入雙(2,6_二氟-3_(1H-吡咯-1-基)苯基)二茂鈦和 乙醇，攪拌下，光照反應8小時;反應結束后，反應液加入水中，然后取上層溶液，為丙烯酸預 聚物溶液；
[0007] (2)氮氣氣氛中，將磷酸酯單體加入四氫呋喃中，攪拌15分鐘，再加入異丙醇，攪拌 30分鐘，然后加入三亞甲基環碳酸酯，攪拌5分鐘，再加入1，8_二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，于70°C反應10分鐘;旋蒸濃縮反應產物，再將濃縮液滴入甲醇/乙醚混合液中沉淀，除 去上清液，將剩余物溶于甲醇中，再轉移到透析袋內，置于去離子水中透析50小時，然后冷 凍干燥，得到磷酸酯-碳酸酯共聚物;所述磷酸酯單體的化學結構式為：
[0008]
[0009] (3)將氨基化合物溶解在二甲基甲酰胺中并置于密閉反應器中，氮氣環境下，再滴 加 γ-寡聚乙二醇-L-谷氨酸-N-羧基內酸酐的二甲基甲酰胺溶液，然后于40°C反應2小時； 反應結束后，將反應液用冰乙醚沉淀，離心，真空干燥，得到氨基酸聚合物;所述氨基化合物 為鳥氨酸乙酯或者胱氨酸甲酯；
[0010] (4)將磷酸酯-碳酸酯共聚物、氨基酸聚合物分別加入二氯甲烷中得到磷酸酯-碳 酸酯共聚物的二氯甲烷溶液、氨基酸聚合物的二氯甲烷溶液;然后同時將磷酸酯-碳酸酯共 聚物的二氯甲烷溶液、氨基酸聚合物的二氯甲烷溶液滴加入丙烯酸預聚物溶液;滴加完成 后，加入聚乙二醇以及酞菁鋅;于50°C反應20小時;然后用冰乙酸終止反應，用冰乙醚沉淀 反應液，過濾，濾餅干燥即為載體；
[0011] (5)將藥物溶解在DMS0中，得到藥物溶液;將載體溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，得 到載體溶液;攪拌下，將藥物溶液滴加入載體溶液中，混合均勻，然后加入二次水與載體質 量0.05 %的1，4-二硫代-D，攪拌30分鐘，對一次水透析;然后加入緩沖液定容，得到靶向藥 物組合物。
[0012] 上述步驟（1)中，乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸月桂酯、季戊四醇四丙烯酸 酯、二異丙基乙胺、N，N-二正丁基二硫代氨基甲酸銅、雙（2,6_二氟-3-(1Η-吡咯-1-基）苯 基)二茂鈦的摩爾比為1:0.8:0.4:0.1:0.01:0.005。
[0013] 上述步驟（2)中，磷酸酯單體、異丙醇、三亞甲基環碳酸酯、1，8_二氮雜二環 [5.4.0H^一碳-7-烯的摩爾比為1:0.3:2:0.008。
[0014] 上述步驟(3)中，氨基化合物與γ -寡聚乙二醇-L-谷氨酸-N-羧基內酸酐的摩爾比 為 1:5〇
[0015] 本發明中，乙二醇二甲基丙烯酸酯、三亞甲基環碳酸酯、γ-寡聚乙二醇-L-谷氨 酸-Ν-羧基內酸酐、聚乙二醇以及酞菁鋅的摩爾比為3:6:1:0.02:0.0008。如此得到的載體 聚合物中丙烯酸單元、磷酸酯-碳酸酯單元、氨基酸單元分布合理，利于聚合物作為藥物載 體時載藥率、釋放率的改善。
[0016] 本發明中，藥物為阿霉素、紫杉醇、硼替佐米、阿柔比星、吡柔比星、鹽酸柔紅霉素、 司莫司汀或者普卡霉素;藥物溶液濃度為5. Omg/mL。
[0017] 本發明中，緩沖液為飽和氯化鈉磷酸緩沖液;一般PH為10。
[0018] 本發明進一步公開了上述功能性藥物組合物的制備方法制備的功能性藥物組合 物;其由載體聚合物包裹藥物組成，在體內循環具有優異的穩定性，到達病灶處可以緩慢釋 放藥物，達到有效治療效果，并可以減少用藥次數，減少藥物副作用，利于患者健康。
[0019] 本發明進一步公開了上述功能性藥物組合物在制備抗癌藥物中的應用。
[0020] 本發明將開環聚合和光引發自由基反應聯用，合成酸敏感生物可降解兩親性聚合 物載體。首先，利用簡單的光催化自由基聚合的方法，以丙烯酸單體為原料，通過逐步添加 原料組分，充分混合單體與其他成分，有效的制備了丙烯酸預聚物，尤其是結合加熱與光催 化，以光催化聚合為主，加熱輔助增加各成分的相容性以及反應性，利于丙烯酸單體反應均 勻性;然后以小分子醇為引發劑，對環狀磷酸酯類單體、碳酸酯單體進行開環聚合，得到兩 親性聚磷酸酯-碳酸酯共聚物；隨后，用氨基小分子對谷氨酸進行修飾，得到端基帶氨基的 兩親聚合物;之后，利用各自的活性基團，將丙烯酸單元、磷酸酯-碳酸酯單元、氨基酸單元 聚合得到載體;最后，將疏水性抗癌藥物、載體分子在溶液中自組裝，根據實際需要定容，得 到具有酸敏感的功能性藥物組合物。
[0021] 本發明公開的功能性藥物組合物中，兩親性共聚物載體具有良好的生物相容性及 生物可降解性，其含有親水和疏水鏈段，可通過自組裝包載疏水性抗癌藥物;所形成的載藥 聚合物結構穩定，在體內循環過程中，化學交聯結構有效的延長了體內循環時間，進入癌部 位后，載藥膠束的化學交聯點破壞，在溶酶體內水解酶的存在下，聚磷酸酯部分水解，導致 載體結構破壞，釋放出所包載藥物，可以用作高效可控藥物釋放體系;特別是本發明的功能 性藥物組合物還具有緩釋功能，解決了現有藥物體系釋放過快的缺陷，在生物材料及生物 醫藥領域具有良好的應用價值。
【具體實施方式】
[0022] 實施例一載體制備方法，包括如下步驟：
[0023] (1)將3mmol乙二醇二甲基丙稀酸酯、2.4mmol甲基丙稀酸月桂酯、1.2mmol季戊四 醇四丙烯酸酯加入丁烷中，攪拌5分鐘，再加入0.3mmol二異丙基乙胺，于60°C攪拌15分鐘， 再加入0.03mmol N，N-二正丁基二硫代氨基甲酸銅，攪拌10分鐘，冷卻至室溫，再加入 0.015mmo 1雙(2，6-二氟-3- (1H-吡咯-1 -基)苯基)二茂鈦和乙醇，攪拌下，光照反應8小時； 反應結束后，反應液加入水中，然后取上層溶液，為丙烯酸預聚物溶液；
[0024] (2)氮氣氣氛中，將3mmol磷酸酯單體加入四氫呋喃中，攪拌15分鐘，再加入 0.9mmol異丙醇，攪拌30分鐘，然后加入6mmol三亞甲基環碳酸酯，攪拌5分鐘，再加入 0.024mmol 1，8-二氮雜二環[5.4.0 ] ^碳_7_烯，于70 °C反應10分鐘;旋蒸濃縮反應產物， 再將濃縮液滴入甲醇/乙醚混合液中沉淀，除去上清液，將剩余物溶于甲醇中，再轉移到透 析袋內，置于去離子水中透析50小時，然后冷凍干燥，得到磷酸酯-碳酸酯共聚物;所述磷酸 酯單體的化學結構式為：
[0025:
[0026] (3)將0.2mmol鳥氨酸乙酯溶解在二甲基甲酰胺中并置于密閉反應器中，氮氣環境 下，再滴加 lmmoly-寡聚乙二醇-L-谷氨酸-N-羧基內酸酐的二甲基甲酰胺溶液，然后于40 °C反應2小時;反應結束后，將反應液用冰乙醚沉淀，離心，真空干燥，得到氨基酸聚合物；
[0027] (4)將磷酸酯-碳酸酯共聚物、氨基酸聚合物分別加入二氯甲烷中得到磷酸酯-碳 酸酯共聚物的二氯甲烷溶液、氨基酸聚合物的二氯甲烷溶液;然后同時將磷酸酯-碳酸酯共 聚物的二氯甲烷溶液、氨基酸聚合物的二氯甲烷溶液滴加入丙烯酸預聚物溶液;滴加完成 后，加入0.02mmol聚乙二醇以及0.0008mmol酞菁鋅;于50°C反應20小時;然后用冰乙酸終止 反應，用冰乙醚沉淀反應液，過濾，濾餅干燥即為載體。
[0028] 實施例二載體制備方法，包括如下步驟：
[0029] (1)將3mmol乙二醇二甲基丙稀酸酯、2.4mmol甲基丙稀酸月桂酯、1.2mmol季戊四 醇四丙烯酸酯加入丁烷中，攪拌5分鐘，再加入0.3mmol二異丙基乙胺，于60°C攪拌15分鐘， 再加入0.03mmol N，N-二正丁基二硫代氨基甲酸銅，攪拌10分鐘，冷卻至室溫，再加入 0.015mmo 1雙(2，6-二氟-3- (1H-吡咯-1 -基)苯基)二茂鈦和乙醇，攪拌下，光照反應8小時； 反應結束后，反應液加入水中，然后取上層溶液，為丙烯酸預聚物溶液；
[0030] (2)氮氣氣氛中，將3mmol磷酸酯單體加入四氫呋喃中，攪拌15分鐘，再加入 0.9mmol異丙醇，攪拌30分鐘，然后加入6mmol三亞甲基環碳酸酯，攪拌5分鐘，再加入 0.024111111〇11，8-二氮雜二環[5.4.0]^碳_7_烯，于70 °C反應10分鐘;旋蒸濃縮反應產物， 再將濃縮液滴入甲醇/乙醚混合液中沉淀，除去上清液，將剩余物溶于甲醇中，再轉移到透 析袋內，置于去離子水中透析50小時，然后冷凍干燥，得到磷酸酯-碳酸酯共聚物；
[0031] (3)將0.2mmol胱氨酸甲酯溶解在二甲基甲酰胺中并置于密閉反應器中，氮氣環 境下，再滴加 lmmoly-寡聚乙二醇-L-谷氨酸-N-羧基內酸酐的二甲基甲酰胺溶液，然后于 40 °C反應2小時;反應結束后，將反應液用冰乙醚沉淀，離心，真空干燥，得到氨基酸聚合物；
[0032] (4)將磷酸酯-碳酸酯共聚物、氨基酸聚合物分別加入二氯甲烷中得到磷酸酯-碳 酸酯共聚物的二氯甲烷溶液、氨基酸聚合物的二氯甲烷溶液;然后同時將磷酸酯-碳酸酯共 聚物的二氯甲烷溶液、氨基酸聚合物的二氯甲烷溶液滴加入丙烯酸預聚物溶液;滴加完成 后，加入0.02mmol聚乙二醇以及0.0008mmol酞菁鋅;于50°C反應20小時;然后用冰乙酸終止 反應，用冰乙醚沉淀反應液，過濾，濾餅干燥即為載體。
[0033] 實施例三載體毒性
[0034]以人體成纖維細胞(L929)和人鼻咽癌細胞(KB)為對象，L929細胞培養在加有10% 胎牛血清(FBS)的DMEM培養基中，37 °C、5 % C02，相對濕度為90 %的培養箱中培養。選擇處于 生長活躍期的細胞接種于每孔含l〇〇yL DMEM培養基的96孔板中，培養24小時；KB細胞在 RPMI-1640(-)FA培養基中培養兩周以上。配置1200mg · L-1的載體溶液，將其加入到96孔板 中，繼續培養48小時；接著加入25yL的MTT試劑，進一步培養4小時后，用酶標儀(Bio-Rad 680)在570納米下測量對應的吸光度。按照如下公式計算細胞存活率：細胞存活率(Cell viability) ( % ) = [A]test/[A]control X 100式中，[A]test為加有待測樣品條件下測得的 吸光度，[A]c〇ntr〇l為不加樣品空白對照條件下測得的吸光度。每個樣品測試五次，取其平 均值。
[0035] 48小時測試結果表明實施例一、實施例二的載體對L929細胞、KB細胞的細胞存活 率分別大于92%以及88%，結果表明，本發明的聚合物載體具有較低的毒性和良好的生物 相容性。
[0036]實施例四藥物組合物的制備
[0037] 將阿霉素溶解在DMS0中，得到5mg//L藥物溶液；將載體溶解在N，N-二甲基甲酰胺 中，得到載體溶液;攪拌下，將藥物溶液滴加入載體溶液中，混合均勻，然后加入二次水與載 體質量〇. 05 %的1，4-二硫代-D，攪拌30分鐘，對一次水透析;然后加入PH為10的飽和氯化鈉 磷酸緩沖液定容，得到藥物組合物;透射電鏡和動態光散射結果表明，藥物組合物在水溶液 中呈圓形結構，粒徑在210納米左右。
[0038] 實施例五載藥量與包封率
[0039] 取一定量的藥物組合物溶液，先通過冷凍干燥法將溶液中的水除去，然后加入lmL 甲酰胺超聲〇.4h，取溶液20mL，加入3mL甲酰胺，通過熒光測試，結合阿霉素的標準曲線計算 包封率及載藥量。
[0040] 包封率=(藥物中阿霉素的質量/投入的阿霉素的質量）X 100%
[0041] 載藥量=(藥物中阿霉素的質量/藥物中的質量與投入的阿霉素的質量總和）X 100%
[0042]當理論載藥量為30%時，實施例一、實施例二載體對阿霉素的包封率、實際載藥量 分別為 61·5%、24%，60·8%、23%。
[0043]其他藥物的結果見表1。
[0044] 表1藥物包封率、載藥量
[0045]
[0046] 實施例六藥物組合物的釋放
[0047]將阿霉素藥物組合物放入50mL離心管內，加入不同pH值的磷酸鹽緩沖溶液 (10mL)，并以加去離子水為對照，將離心管置于37°C恒溫振蕩器中進行釋放實驗。每隔一段 時間取5mL透析(截留分子量為10000~15000g ιοΓ1)，同時補充5mL相同pH值的緩沖溶液， 采用熒光分光光度計檢測釋放阿霉素的含量，結果表明，藥物在pH 5.5條件下釋放速率明 顯快于pH 7.5,同時20小時階段，實施例一載體、實施例二載體在對照樣本中藥物釋放率為 16%、17%，說明本發明的藥物組合物具有酸敏感性，可以達到藥物可控釋放效果;實施例 一載體藥物在1小時、3小時、8小時、12小時、20小時階段，藥物在pH 5.5條件下釋放率為 2.5%、16.9%、39.4%、69.4%、80.9%;實施例二載體藥物在1小時、3小時、8小時、12小 時、20小時階段，藥物在pH 5.5條件下釋放率為2%、18.1 %、39.1 %、67.5%、81.2% ;說明 本發明的藥物組合物具有緩釋作用，可以減少用藥，避免藥物副作用。
[0048] 將阿霉素換為其他藥物，在pH 5.5條件下8小時釋放率為35~40%，20小時釋放率 為80~83%。
[0049] 實施例七藥物組合物的毒性
[0050] 配置藥物溶液，其中藥物濃度為3mg/L;根據實施例三的方法測試對人鼻咽癌細胞 (KB)、人腦膠質瘤細胞(U87MG)的毒性，3mg/L游離藥物作為參考;表2為毒性結果。
[0051] 表2藥物組合物對細胞存活率結果(48小時）
[0052]
[0053]結果表明本發明藥物組合物殺死癌細胞的能力強，而且，在相同藥物濃度下，載藥 組合物比游離藥物具有更強殺死癌細胞的能力。
[0054]實施例八小鼠循環結果
[0055]將9只體重為20g左右約6周齡的裸鼠隨機分為三組，每組分別尾靜脈給藥(實施例 一阿霉素藥物組合物、實施例二紫杉醇藥物組合物、自由D0X)，藥物用量為18mg/kg。在給藥 后51^11、3〇1^11、111、211、511、811、1211、2411各時間點尾部取血8以1^，取血結束后將血樣稱重，并溶 解在100yL 1%曲拉通溶液中，后再加入lmL 0.75mol/L的鹽酸異丙醇溶液，于-20°C避光條 件下靜置過夜，離心后取上清液進行熒光測試。
[0056] %ID/g=(FL樣品X (V曲拉通+V鹽酸））/(M血XFL標樣XV標樣X標樣稀釋倍數） X 100%。結果表明：藥物組合物具有良好的穩定性，可以在小鼠體內實現長循環，8h還可 以檢測到20%左右，而自由藥物在2h之后幾乎無法在小鼠血液中檢測到。
【主權項】
1. 一種功能性藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將乙二醇二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸月桂酯、季戊四醇四丙烯酸酯加入丁烷中， 攪拌5分鐘，再加入二異丙基乙胺，于60°C攪拌15分鐘，再加入N，N-二正丁基二硫代氨基甲 酸銅，攪拌10分鐘，冷卻至室溫，再加入雙(2，6_二氟-3-(1Η-吡咯-1-基)苯基)二茂鈦和乙 醇，攪拌下，光照反應8小時;反應結束后，反應液加入水中，然后取上層溶液，為丙烯酸預聚 物溶液； (2) 氮氣氣氛中，將磷酸酯單體加入四氫呋喃中，攪拌15分鐘，再加入異丙醇，攪拌30分 鐘，然后加入三亞甲基環碳酸酯，攪拌5分鐘，再加入1，8_二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯， 于70°C反應10分鐘；旋蒸濃縮反應產物，再將濃縮液滴入甲醇/乙醚混合液中沉淀，除去上 清液，將剩余物溶于甲醇中，再轉移到透析袋內，置于去離子水中透析50小時，然后冷凍干 燥，得到磷酸酯-碳酸酯共聚物;所述磷酸酯單體的化學結構式為：(3) 將氨基化合物溶解在二甲基甲酰胺中并置于密閉反應器中，氮氣環境下，再滴加 γ-寡聚乙二醇-L-谷氨酸-N-羧基內酸酐的二甲基甲酰胺溶液，然后于40°C反應2小時；反 應結束后，將反應液用冰乙醚沉淀，離心，真空干燥，得到氨基酸聚合物;所述氨基化合物為 鳥氨酸乙酯或者胱氨酸甲酯； (4) 將磷酸酯-碳酸酯共聚物、氨基酸聚合物分別加入二氯甲烷中得到磷酸酯-碳酸酯 共聚物的二氯甲烷溶液、氨基酸聚合物的二氯甲烷溶液;然后同時將磷酸酯-碳酸酯共聚物 的二氯甲烷溶液、氨基酸聚合物的二氯甲烷溶液滴加入丙烯酸預聚物溶液;滴加完成后，加 入聚乙二醇以及酞菁鋅；于50°C反應20小時；然后用冰乙酸終止反應，用冰乙醚沉淀反應 液，過濾，濾餅干燥即為載體； (5) 將藥物溶解在DMSO中，得到藥物溶液;將載體溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，得到載 體溶液;攪拌下，將藥物溶液滴加入載體溶液中，混合均勻，然后加入二次水與載體質量 0.05 %的1，4-二硫代-D，攪拌30分鐘，對一次水透析;然后加入緩沖液定容，得到靶向藥物 組合物。2. 根據權利要求1所述功能性藥物組合物的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，乙二醇 二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸月桂酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二異丙基乙胺、N，N-二正丁基 二硫代氨基甲酸銅、雙(2,6_二氟-3-(1Η-吡咯-1-基)苯基)二茂鈦的摩爾比為1:0.8:0.4: 0.1：0.01：0.005〇3. 根據權利要求1所述功能性藥物組合物的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，磷酸酯 單體、異丙醇、三亞甲基環碳酸酯、1，8_二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯的摩爾比為1:0.3: 2：0.008〇4. 根據權利要求1所述功能性藥物組合物的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，氨基化 合物與γ -寡聚乙二醇-L-谷氨酸-N-羧基內酸酐的摩爾比為1:5。5. 根據權利要求1所述功能性藥物組合物的制備方法，其特征在于：乙二醇二甲基丙烯 酸酯、三亞甲基環碳酸酯、γ-寡聚乙二醇-L-谷氨酸-N-羧基內酸酐、聚乙二醇以及酞菁鋅 的摩爾比為3:6:1:0.02:0.0008。。6. 根據權利要求1所述功能性藥物組合物的制備方法，其特征在于：藥物為阿霉素、紫 杉醇、硼替佐米、阿柔比星、吡柔比星、鹽酸柔紅霉素、司莫司汀或者普卡霉素。7. 根據權利要求1所述功能性藥物組合物的制備方法，其特征在于：藥物溶液濃度為 5·0mg/mL〇8. 根據權利要求1所述功能性藥物組合物的制備方法，其特征在于:緩沖液為飽和氯化 鈉磷酸緩沖液。9. 根據權利要求1所述功能性藥物組合物的制備方法制備的功能性藥物組合物。10. 權利要求9所述功能性藥物組合物在制備抗癌藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK105997867SQ201610348663
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月23日
【發明人】彭代信, 宋曉靜, 蘇艷麗
【申請人】蘇州益可泰電子材料有限公司