專利名稱：4－[4－(1－乙氧基酰基－1－甲基乙基苯) ]－4－氧代丁酸的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機化合物制備領域，特別涉及抗組胺藥物鹽酸非索非那定(Fexofenadine Hydrochloride)重要合成中間體的4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的制備方法。
背景技術：
非索非那定是特非那丁在人體的活性代謝產物，具有很好的抗組胺H1受體作用，它是由德國魯塞爾藥廠(Hoechest Marion Roussel)首先研究開發的，1996年通過FDA批準上市(其在澳大利亞、法國、德國和香港等地方的商品名為Telfast，在印度尼西亞的商品名為Telfast BD，在美國的商品名為Allegra)。美國專利US2003/0105329采用4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)1-4-氧代丁酸為中間體制備非索非那定，其中4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)1-4-氧代丁酸的制備是先將α，α-二甲基苯乙酸乙酯與琥珀酸酐進行傅-克酰基化反應，得到3-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸和4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的混合物，用苯乙胺成鹽后，再進行結晶拆分混合物，然后將拆分得到的苯乙胺鹽酸化，得到純4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸。該方法由于其中的傅-克酰基化反應溫度過高，生成混酸中的副產物3-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸含量過高且難以除去，需經上述三步反應將其除去，因而路線長，不容易操作，生產成本高，不利于工業化生產。
發明內容
本發明提供一種以α，α-二甲基苯乙酸為原料制備4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的簡捷制備方法，并解決其制備過程中產生的副產物3-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸難以除去的問題。
本發明4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的制備方法，先按α，α-二甲基苯乙酸∶乙醇∶甲苯＝1摩爾∶2.5～3摩爾∶250～300毫升，在甲苯-4-磺酸催化下，共沸分水8～12小時，生成α，α-二甲基苯乙酸乙酯；其特征在于再按α，α-二甲基苯乙酸乙酯∶琥珀酸酐∶二氯甲烷＝1摩爾∶1～1.2摩爾∶350～450毫升，在-20℃～-10℃下，進行傅-克酰基化反應，生成4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸和3-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的區域異構體混合物即混酸；按每克混酸溶解在1.2～1.5毫升結晶溶劑中形成混酸溶液，緩慢冷卻到-5℃～-25℃結晶，即得到4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸。
所述催化劑甲苯-4-磺酸的用量一般為反應體系總重量的1％～2％。
所述結晶溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮或乙酸乙酯，或乙醇和石油醚體積比為1∶1～2.5的混合溶劑，或乙酸乙酯和石油醚體積比為1∶1～3.5的混合溶劑。
上述過程可用反應式表示為 與現有技術相比較，本發明由于在傅-克反應中采用二氯甲烷作溶劑低溫反應，反應混合物粘度小，所得混酸中4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸與3-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)1-4-氧代丁酸的比例為8∶2，副產物3-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的含量較少，較容易經過重結晶將其除去；而現有技術采用二硫化碳作傅-克反應的溶劑，反應混合物粘度大，要求的反應溫度高，使得到的混酸中4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸與3-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的比例達6∶4，產物中所占的比例高，副產物3-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸難以通過重結晶方法除去，難以實現工業化。
在純化步驟中，本發明采用將混酸在溶劑(如乙醇、乙酸乙酯)中結晶，可以直接得到4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸，產率達40％～45％，步驟簡單，生產成本低；而現有技術是將混酸與苯乙胺成鹽、結晶拆分、游離成酸三步反應才得到純4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸，步驟多，操作復雜，不利于工業化生產。
圖1為本發明的中間產物混酸的氣相色譜-質譜圖；圖2為本發明的產物4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的氣相色譜-質譜圖。
具體實施例方式實施例14-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的制備將164gα，α-二甲基苯乙酸，80ml無水乙醇，8g甲苯-4-磺酸加入到500ml的園底燒瓶中，加入甲苯250ml，100℃下共沸帶水反應12小時，蒸出甲苯和過量乙醇，殘留液加入200ml乙酸乙酯，用100ml 5％氫氧化鈉溶液洗，再用100ml×2水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出乙酸乙酯，得α，α-二甲基苯乙酸乙酯185.4g，產率為96.3％。
在三頸瓶中加入丁二酸酐34.5克，無水二氯甲烷400ml，冷卻，當內溫達到-15℃以下，分3批緩慢加入總量為200克的無水三氯化鋁，并使內溫在-10℃以下，加畢，緩慢升至室溫，攪拌2小時，冰鹽浴冷卻，當內溫達到-15℃以下，緩慢滴加60克α，α-二甲基苯乙酸乙酯，滴畢，緩慢升至室溫，攪拌過夜。停止攪拌，緩慢倒入600克冰水中，分取有機層，水層用(100ml×2)乙酸乙酯萃取，回收有機層得剩余物，用萃取水層的乙酸乙酯溶解，(100ml×2)水洗，得有機層，回收溶劑得油狀剩余物，用10％碳酸鈉溶液中和，調至pH為8左右，用(100ml×2)乙酸乙酯萃取水層。水層用15％的鹽酸調至pH為2-3，分取有機層，水層用(100ml×1)乙酸乙酯萃取，合并有機層，(100ml×2)水洗，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑得油狀產物85克，產率為93.2％。
對所得的油狀產物進行氣相色譜-質譜檢測，得到如圖1所示的氣相色譜-質譜圖。由圖1可見，混酸中的4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸(氣相色譜17.98分出峰)∶3-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸(氣相色譜18.84分出峰)＝7.2∶2.8。
將上述油狀產物50g混酸加入到100ml燒瓶中，并加入30ml乙醇和30石油醚，于50℃使其完全溶解，在攪拌下緩慢冷卻至室溫，然后轉移至-10℃的冰箱中冷卻靜置過夜。過濾收集固體，并用5ml石油醚洗，得23.4g白色固體，產率為46.8％。
對所得白色固體進行氣相色譜-質譜檢測，得到混酸的氣相色譜-質譜圖如圖2所示。由圖2可見4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)1-4-氧代丁酸的出峰時間在18，95分，其含量＞99％。
實施例2(3)4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸混酸結晶純化將實施例1中所得的油狀混酸50g加入到100ml燒瓶中，并加入30ml乙酸乙酯和30石油醚，于40℃使其完全溶解，在攪拌下緩慢冷卻至室溫，然后轉移至-10℃的冰箱中冷卻靜置過夜。過濾收集固體，并用5ml石油醚洗，得24.2g白色固體。
氣相色譜-質譜檢測4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸含量＞99％，產率為48.4％。
實施例3(3)4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸混酸結晶純化取實施例1中所得的油狀混酸50g加入到100ml燒瓶中，并加入50ml乙酸乙酯，于50℃使其完全溶解，在攪拌下緩慢冷卻至室溫，然后轉移至-15℃的冰箱中冷卻靜置過夜。過濾收集固體，并用5ml石油醚洗，得22.5g白色固體。
氣相色譜-質譜檢測4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸含量＞98％，產率為49％。
權利要求
1.一種4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的制備方法，先按α，α-二甲基苯乙酸∶乙醇∶甲苯＝1摩爾∶2.5～3摩爾∶250～300毫升，在甲苯-4-磺酸催化下，共沸分水8～12小時，生成α，α-二甲基苯乙酸乙酯；其特征在于再按α，α-二甲基苯乙酸乙酯∶琥珀酸酐∶二氯甲烷＝1摩爾∶1～1.2摩爾∶350～450毫升，在-20℃～-10℃下，進行傅-克酰基化反應，生成4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸和3-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的區域異構體混合物即混酸；按每克混酸溶解在1.2～1.5毫升結晶溶劑中形成混酸溶液，緩慢冷卻到-5℃～-25℃結晶，即得到4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸。
2.如權利要求1所述4-[4-(1-乙氧基酰基-1-甲基乙基苯)]-4-氧代丁酸的制備方法，特征在于所述結晶溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮或乙酸乙酯，或乙醇和石油醚體積比為1∶1～2.5的混合溶劑，或乙酸乙酯和石油醚體積比為1∶1～3.5的混合溶劑。
全文摘要
本發明4－[4－(1－乙氧基酰基－1－甲基乙基苯)]－4－氧代丁酸的制備方法，特征是按α，α－二甲基苯乙酸∶乙醇∶甲苯＝1摩爾∶2.5～3摩爾∶250～300毫升，在甲苯－4－磺酸催化下共沸分水，生成α，α－二甲基苯乙酸乙酯；再按α，α－二甲基苯乙酸乙酯∶琥珀酸酐∶二氯甲烷＝1摩爾∶1～1.2摩爾∶350～450毫升，在－20℃～－10℃進行傅－克酰基化反應，生成混酸；按每克混酸溶解在1.2～1.5毫升結晶溶劑中形成混酸溶液，緩慢冷卻到－5℃～－2 5℃結晶。本發明步驟簡單，產率高，成本低；混酸中副產物3－[4－(1－乙氧基酰基－1－甲基乙基苯)]－4－氧代丁酸的含量少，較容易除去。
文檔編號C07C67/08GK1680271SQ20051003771
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月26日 優先權日2005年1月26日
發明者孟祥明, 郭慶祥, 朱滿洲, 吳其華, 蔡繼元, 周禎國, 洪華斌 申請人:中國科學技術大學, 浙江新東港藥業股份有限公司