專利名稱：7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3，3，1]九烷及其制備方法和其鹽及它們的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有效的抗心律失常作用的藥物，尤其涉及一種3， 7二雜 雙環[3， 3， 1 ]九垸衍生物及其制備方法和其鹽及它們的應用。
背景技術：
隨著人們工作、生活節奏的加快，過度的勞累、長期的精神緊張以及吸煙、 不良的飲食習慣和運動的缺乏，使得心臟病患者越來越多。據新華網援引的美 國醫學人員調査報告指出，心臟病現已成為全球公共衛生的一個重大威脅，報
道指出美國哥倫比亞大學、澳大利亞悉尼大學、發展中國家心血管病研究機 構等共同發起的這項研究發現，全球每年死于包括中風等心血管疾病在內的人
數高達1700萬。主要研究人員斯蒂芬 利德說，心臟病已經成為人們所面臨的 嚴重的健康威脅。雖然美國等發達國家通過預防和醫學救治，已使70歲以上心 臟病患者的死亡率大大降低，但處于工作年齡段的人群(30歲至59歲年齡段) 中心臟病發病率越來越高，而這些人一般都從事社會經濟生產活動，也是他們 家庭中的支柱。因此，心臟病已經不僅僅是一個威脅健康的問題，還會對經濟 發展等產生嚴重影響。
我國的心腦血管病患病率及死亡率也處于不斷上升趨勢中，據專家預測，這 種趨勢在2020年左右可能達到高峰。換句話說，在我國全面建設小康社會的重要 時期內，心腦血管病將會奪去幾百萬甚至更多的生命，而且發病逐漸年輕化，使 大量人才英年早逝，社會與家庭蒙受巨大的損失。
心律失常是臨床上常見而又極具危險性的心血管疾病。本世紀80年代以來， 快速心律失常的非藥物治療取得了重大進展，但抗心律失常藥物仍是治療快速
心律失常的主要手段。因為(l)心房顫動常見，經射頻消融所根治者很少。(2) 惡性室性心律失常的射頻消融成功率低，即使接受ICD治療，為了減少心律失常 的頻繁發作而控制放電復律除顫次數或解決ICD植入后可能出現的心律失常
"風暴"現象都離不開抗心律失常藥物。(3)發作不頻繁、血流動力學穩定可 被射頻消融根治的快速心律失常病人仍可能使用抗心律失常藥物。2000年全球 最暢銷的500種處方藥中，抗心律失常藥物約28億美元，同比上一年增長了 13.5%,其中心房心律不齊藥物占據78%，心室心律不齊的藥物約占20%。但遺 憾的是，幾乎所有抗心律失常藥物都不同程度地抑制心臟的自律性、傳導性以 及心臟的收縮功能，也幾乎所有的抗心律失常藥物都有致心律失常的毒副作用。 因此，研究開發兼具有效的抗心律失常和低毒性兩種作用的藥物有重大的意義 和市場前景。
目前，國內外最常用的心律失常治療藥物主要有四大類-
(1) I類藥鈉通道阻滯劑
阻滯細胞鈉通道，抑制心房、心室及浦肯野纖維快反應組織的傳導速度。I 類藥進一步可分為3類，Ia鈉通道阻滯中等速度，復極時限延長，如奎尼丁、普 魯卡因胺、雙丙吡胺；Ib鈉通道阻滯快速，如利多卡因、美西律；Ic鈉通道阻 滯速度緩慢，如氟卡因、普羅帕酮。
(2) II類藥P—受體阻滯劑
e —受體阻滯劑主要通過競爭性阻滯e腎上腺素使受體發揮抗心律失常 作用，常用藥物包括心得安、氨酰心安、倍他樂克等。
(3) III類藥延長動作電位時程劑
延長心臟復極過程，在動作電位2、 3位相阻滯鉀通道，從而延長心肌組織
的不應期，如胺碘酮、索他洛爾。(4) IV類藥阻滯鈣通道 抑制竇房結、房室結的慢反應組織，如維拉帕米、地爾硫卓。
一些藥物并非只屬于某一分類，如索他洛爾，既有n類e—受體阻滯作用， 又有延長動作電位的m類藥作用，而胺碘酮屬in類藥，但同樣也有i、 n、 iv類 藥的作用。
20世紀80年代人們發現，以氟卡尼等為代表的鈉通道阻滯劑具有明顯的抗
心律失常活性。但以后的CAST試驗(一項多中心隨機雙盲臨床試驗)發現，氟卡 尼等Ic類抗心律失常藥物雖可控制心肌梗死患者的心律失常，但服藥組的死亡
率卻明顯高于安慰劑組，這一臨床研究結果對鈉通道阻滯藥物治療心律失常的 有效性提出了質疑。這個結論迫使藥物學家重新檢査現有的抗心律失常藥的臨 床應用前景。實際上，目前現有的抗心律失常藥尚不兼具有效的抗心律失常和 低毒性兩種作用。因此尚需尋找新型專一性抗心律失常及低毒性作用的藥物。
近年發現3， 7二雜雙環[3， 3， 1 ]九烷衍生物(DHBCN)具有效的抗心律失常 作用"Sparteine (無葉豆鹼)是該雙雜環中第一個被發現通過抑制鈉通道而引 起抗心律失常作用的化合物。然而，神經毒性等嚴重的副作用限制了它的應用。 隨后，各研究小組對Sparteine分子內環即3， 7二雜雙環[3， 3， l]九垸的構效 關系進行了一系列分析。
發明內容
為了解決現有的抗心律失常藥尚不兼具有效的抗心律失常和低毒性兩種作 用的缺陷，本發明的目的是提供一種3， 7二雜雙環[3， 3， 1 ]九垸衍生物—— 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸，其具有專一性抗心律失常及低毒性的特 占。
的制備方法。
本發明的第三個目的是提供上述的7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸鹽。 本發明的第四個目的是提供上述的7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷和 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸鹽在用于制備抗心律失常藥物的應用。 為了實現上述的第一個目的，本發明采用了以下的技術方案 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷，其結構式如下
其中，Ph表示CeH5-。
為了實現上述的第二個目的，本發明采用了以下的技術方案
7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷的制備方法，其制備工藝如下4-硫 雜環己酮在酸性條件下和甲醛及芐基氨發生反應，生成7-芐基-9-羰基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷；然后7-芐基-9-羰基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷先后在堿 性和酸性條件下反應，得到7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3，3，l]九垸；其化學反應方 程式如下
為了實現上述的第三個目的，本發明采用了以下的技術方案:
7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸鹽，其結構式如下:
H
,、x
Ph
其中，Ph表示CeH
X—表示酸根。
作為優選，上述的X一表示C廠或C10廠。
為了實現上述的第三個目的，本發明采用了以下的技術方案
上述的7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1]九烷和7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷鹽在用于制備抗心律失常藥物的應用。
根據完成的藥理作用研究、藥代動力學和代謝研究、急性和亞急性毒性研 究顯示，7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷具有有效的抗心律失常作用，還 兼具提高血壓，有較快的吸收速率，適中的生物利用度，中等消除速率等藥效 和藥動學性質，以及低毒性特征，可望成為較佳的抗心律失常新藥。 藥理作用研究
(1) 抗心律失常作用和血液動力學性質
給狗靜脈注射3或6mg / kg本品，顯示較利多卡因更有效地防止誘導的室性 心動過速。對大鼠也能降低室性心動過速。7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3, l]九 烷并未顯著作用于特發性室性心律失常，亦沒有顯著作用于房間或希氏-浦肯纖 維間期及ORS間期。且無抑制正常或不正常的自律性。與利多卡因相比，該化合 物具較低的誘導心律失常的作用。更重要的是7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1] 九烷具獨特的提高系統主動脈壓的作用，這是其它抗心律失常藥所沒有的特點。
(2) 在正常心肌組織中的電生理作用
7-節基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷未能改變正常狗心臟的正常或不正常 的自律性，但其能顯著抑制左下冠狀動脈結扎ld或4d后誘導的頑固性室性心律 不齊。7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷能顯著降低零相振幅Vmax，并減慢 傳導。這個作用主要通過減慢鈉通道激活/失活的恢復速率。振幅和傳導速率 的降低只發生在快速心肌速率(每分鐘心跳210)。在7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷存在下，振幅Vmax恢復的半衰期較快(160士26ms)，這與其它低分子 量和脂溶性的抗心律失常藥相似。
雖然7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷不能顯著改變浦氏纖維、心表皮 及心內皮細胞的動作電位，但本品能降低心肌傳導只發生于較快心律的心肌， 這個作用是速率依賴性的并較快地從激活狀態恢復到正常的Vmax。這些作用類 似利多卡因、室安卡因及慢心律的電生理作用。所以，7-芐基-3-硫-7-氮雙環 [3， 3， l]九烷可歸類于Ib型抗心律失常藥。 (3)在缺血心肌上的電生理作用
7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3, 3， l]九垸能顯著延長缺血心臟表皮細胞上的不 應期，該作用類似于利多卡困。有趣的是，該化合物在表皮細胞上只產生微小 的依賴性速率的遲緩，并沒有增加折返的心律失常。此外，在缺血性希氏-浦肯 氏纖維系統中，BRB-l-28誘導產生傳導阻滯，是僵直性或速率依賴性的。
在分離灌流的心肌表皮細胞中，不論是正常的或缺血性損傷的心表皮細胞， 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸顯著降低動作電位或零相振幅Vmax，但動 作電位時程并未受影響。
在分離、灌流的心內皮細胞中，7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸顯著 減少動作電位，同時延長不應期和傳導時間，但未改變動作電位時程。對于缺 血性心肌組織，低濃度7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸產生顯著的僵直性
和速率依賴性阻滯。證明其具選擇性降低缺血心肌組織的傳導，并延長其不應 期。
7-節基-3-硫-7-氮雙環[3， 3, l]九烷不僅具速率依賴性抑制缺血性心肌組 織傳導，且僵直性地抑制其傳導速率。與對缺血性左心室表皮細胞的作用比較 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸具更顯著僵直性抑制缺血心表皮和希氏-浦氏組織的傳導速率。
(4) 抗心律作用機制
近來實驗證明7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸結合于失活鈉通道， 并延緩其從失活鈉通道恢復到靜止狀態的時間。所以7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸作用于缺血的心肌組織可能是通過增加失活狀態鈉通道的數量，進而 抑制膜去極化；也可能是通過延長失活鈉通道的時間，進而延長動作電位時程。
(5) 對心房肌的影響
在濃度為O. 32 10ug/ml及起搏頻率為0.5 3.0Hz時，7-芐基-3-硫_7-氮雙環[3， 3， l]九垸未能顯著改變心房肌力的發展。但在較高藥物濃度時具雙 相作用，在刺激速率為0.5 1.0Hz時，收縮力明顯增加，但在刺激頻率為3.0Hz 時，收縮力減少；在更高的濃度如100ug/ml， 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1] 九垸顯著增加最大收縮力的產生。有趣的是，7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1] 九烷(0. 3 100u g/ml)不改變到達緊張力的時間和心房肌收縮的延續時問。 如果從灌注液中除去7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷，對心房肌的作用在 15min后即完全逆轉。
(6) 對乳突肌的作用
在濃度為0.3 32tig/ml，起搏頻率為O. 5 3. OHz時，7-芐基_3-硫-7-氮雙 環[3, 3， l]九垸未能顯著改變兔乳突肌的收縮力。在成對起搏時，7-芐基-3-
硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸并未改變最大肌力的產生。在濃度為100ug/ml及 刺激頻率為1.0 3.0Hz時，7_芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸能顯著減少肌 力的產生，但該化合物并未改變到達峰肌力的時間和心室肌收縮的延續時間。 該作用在去除7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1]九烷后15min內全部逆轉。
(7) 對鈉鉀泵的作用
7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1]九垸具顯著抑制鈉鉀泵(^+1(+47 336)和 Mg++-激活的ATPase活性。對鈉泵的50%抑制濃度為0. 789mmo1 / L;對^^++激活的 ATPase50%抑制濃度為O. 324nmml/L。 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷及 其衍生物對該兩酶的作用隨著親脂性的增加而增加。與哇巴因的作用相似。7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸可能通過抑制鈉鉀泵，增加細胞內鈉與細胞 外鈣離予交換，從而增加細胞內鈣離子濃度。這可能是其產生正性肌力，升高 血壓的機制之一，也可能是其電生理作用及抗心律失常作用的機制之一。
(8) 對線粒體呼吸鏈的作用
7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3, l]九垸顯著影響NADH氧化酶而不影響琥珀酸 氧化酶、琥珀酸脫氫酶(復合體II)、輔酶Q-細胞色素還原酶(復合體III)及細胞 色素氧化酶(復合體IV)。與乙胺碘呋酮不同(乙胺碘呋酮不但抑制復合體I，而 且抑制復合體II)。 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸及其衍生物選擇性抑 制復合體I，這個作用類似于其它一些抗心律失常藥如異搏定等。因為K4Fe(CN)。 還原酶活性不受7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷的影響，對粒體呼吸鏈的 可能作用位點在黃素蛋白(FPn)和輔酶Q之問，而不是NADH和黃素蛋白之間。然 而這個作用部位不同于其它二個化合物大黃酸和大黃素，因為這二個化合物能 選擇性抑制NADH-K4Fe (CN) 還原酶的活性。
7-節基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷還對線粒體ATPase (復合體V)有較強 抑制作用。7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷及其衍生物對鼠肝亞線粒體酶 和心肌亞線粒體酶的抑制基本相同，證明7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸 對亞線粒體酶的作用無組織特異性。 (9)對鈣離子的影響
7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷并沒有直接抑制肌質網Ca +-ATPase 活性，然而爭丐泵依賴于線粒體呼吸鏈式ATP來吸取細胞漿中的鈣進入線粒體。7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3, l]九烷對亞線粒體NADH氧化酶及ATP酶(復合體V)的 抑制將導致ATP的減少，這個作用將間接抑制Ca 41 &56和鈉鉀泵的活性， 一方 面減少細胞漿中的鈣轉入線粒體，另一方面增加鈉鈣交換，最終導致細胞漿中 的鈣濃度增加。增加細胞漿的鈣濃度除可能參與7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷某些藥理作用外，同時也可能是引起細胞損傷的緣故。然而如何增加細 胞漿鈣濃度及產生相關的藥理、毒理作用仍需進一歩探討。
7-節基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷可抑制誘導的室性心率失常的血藥濃 度范圍約為O. 5 3 u g / ml，然而體外抑制線粒體酶所需的濃度顯著高于有效血 藥濃度。據推測，即使7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3, l]九垸及其衍生物對正 常組織沒有顯著作用，但它可能對病理狀態組織具明顯作用。 藥代動力學和代謝研究 (1)靜注動力學
HPLC分析結果表明給狗靜脈注射10mg/kg后，7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3, 1]九烷血藥濃度范圍在0.2 5ug/ml，藥時曲線可用二室開放模型來描述。 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1]九烷具廣泛分布(Vd二8.759L/kg);較快消除速 率(消除半衰期為4.654h)。對于狗，7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸具 較高的系統消除率CL4. 289L / (h kg)。(2) 心肌注射動力學
二室開放模型仍可用于描述心肌注射"C-7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1] 九烷后的藥物濃度一時間變化，從血中消除的半衰期范圍為4.66 9.91h，穩態 分布體積是3.090 5.471L/kg，說明該藥物廣泛分布并積累于血管外組織。廣 泛分布似乎是7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸及其衍生物在動物體內的分 布特點。
(3) 口服藥代動力學
給狗口服20mg/kg的7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷，血藥濃度范圍 為O. 1 2mg/L，血漿中藥-時變化符合一室開放模型。7-芐基-3-硫-7-氮雙環 [3， 3， 1]九垸吸收速率較慢(Tmax為1.22h)，適中消除速率(1. 583h) ， 口服生 物利用度約44. 5%。
與狗不同，大鼠口服"C標記7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸后，具較 快和廣泛的吸收(生物利用度約80%)，血藥峰濃度在45min之內出現。7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸在大鼠體內仍廣泛分布。在血液灌注量高的組織如 肝、腎和心臟中，放射性含量均高。有趣的是，在腦和脂肪中，放射性含量低 并隨時間明顯降低。進入腦中的藥物含量很低，說明可能存在血腦屏障，此結 果說明該化合物可能具低神經毒性作用。初步毒性實驗結果亦表明，給小鼠灌 服超劑量的7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷無明顯神經毒性作用。
(4) 蛋白質結合
體外7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1]九烷濃度范圍為4 6ug/ml。與血 漿蛋白質結合率相對恒定，結合率為29.7%，體內血漿蛋白質結合率為24.0%。 體內體外血漿蛋白質結合率基本相同
(5) 排泄
已證明約l. 85。/。靜脈注射劑量的原藥在0 48h內從狗尿中排出。約2. 56%的 口服劑量從尿中排泄(0 48h)。大部分原形藥7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1] 九烷在前2h排泄。薄層分析口服"C標記7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷的
大鼠尿樣證明大部分是以代謝物形式排泄。 (6)代謝
體內7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸代謝過程已被系統研究。在狗的 體內主要代謝產物為亞砜。口服或靜脈注射7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九 垸后，代謝產物亞砜血藥濃度一時間變化可用一室模型來描述。代謝物亞砜的 血漿AUC是原形7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸AUC的20%(靜注)和 179.4%(口服)。此結果表明口服后7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸具顯著 的首過效應。
7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1]九垸在大鼠中主要代謝產物也是通過S—氧 化形成的亞砜，次要代謝產物是通過芐基部位的氧化形成的酰胺化合物。
利用體外肝微粒體氧化體系證明亞砜代謝產物也是7-芐基-3-硫-7-氮雙環 [3， 3， l]九垸的主要代謝產物，S氧化已被證明主要是通過P-450系統而不是通 過黃素的單加氧酶系統所氧化。
體外心律失常模型證明， 一種亞砜類及一種苯酰胺類代謝產物顯著降低抗 心律失常活性，可見7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1]九垸被廣泛代謝可解釋7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸的低生物利用度和較短抗心律失常等藥理作 用的緣故。
急性和亞急性毒性研究 (1)急性毒性
雄性小鼠口服致死劑量LDw 、 LD5。、和UV分別為86、 128和189mg / kg;雌
性小鼠口服致死劑量LD^ 、 LD5。、和LDs4分別為87、 131和196mg / kg。主要急性 癥狀為神經毒性。7-節基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷引起小鼠致死大多數發 生在10min之內，這樣的急性毒性作用與利多卡因相似。7-芐基-3-硫-7-氮雙環 [3， 3， l]九垸引起急性毒性癥狀包括鎮靜、驚厥、震顫、運動失調，繼而呼吸 困難，強直性昏厥、最終導致死亡。3天之內，存活的小鼠體重未明顯變化。 (2)亞急性毒性
四組小鼠分別連續喂養含有7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷的食物達 90d，估計雄性小鼠消耗藥物劑量為O， 16.1、 30. 4和77. 6mg / (kg d)。雌性小 鼠消耗藥物量為0、 17.5、 36. 8和90. lmg / (kg d) 。 90d毒性實驗結束，所有小 鼠都存活，毒性癥狀不明顯。除喂養中等劑量藥物[(30.4mg/ (kg'd)]的雄性 小鼠體重增加顯著外，其它所有給藥組小鼠的體重及體重增長率均無顯著改變。 有趣的是雖然給藥組小鼠的食物消耗量顯著減少，但給藥組雄性小鼠的飲水 量卻反而增加。但因為血液比容和血清成份(血清白蛋白、尿氮)并未明顯變化， 說明在動物體內仍可維持正常水平，然而鈉離子濃度是細胞內外水平進行控制 滲透的最主要因素。在高劑量組的雄性小鼠中，增加飲水量很可能是由于低血 鈉所致。藥物處理的雌性小鼠并沒有低血鈉和增加飲水量。
喂養高劑量和中劑量藥物組的小鼠，有1 4/15的小鼠發生灰白、脂肪肝。 除肝臟發生顯著性病理變化外，并未發現其它主要器官的病變。
雄性小鼠喂養7-節基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷90d后，出現肝細胞壞 死，同時顯著增加肝重、肝/腦比率及肝/體重比率。單個肝細胞出現多處彌 漫性壞死。壞死的肝細胞出現嗜酸性體或嗜酸性細胞伴隨細胞核的破壞。肝局 部壞死往往含幾個壞死的肝細胞(通常1 4個)。這種藥物性肝壞死與劑量成正 比。高劑量組[77.6mg/ (kg.d)]有8/10;中劑量組[(30. 4mg(kg. d)]有6/10;
低劑量組[(16. lmg(kg.d)]有3/10小鼠出現肝壞死。雄性小鼠除發生肝壞死外， 低劑量組有1/10發生心肌病變同時有幾個單核炎癥細胞。
雌性小鼠的高劑量組也有4/10發生肝細胞壞死并有單核細胞浸透。高劑量 組還有1/10小鼠發生近曲小管液泡，同時還有3/10小鼠發生局部心肌壞死。組 織病理性損傷未發生于喂養低劑量和中劑量7-芐基-3-硫_7-氮雙環[3， 3， l]九 垸的雌性小鼠。
給藥處理過的小鼠的肝壞死實質上具肝炎性質。實際上，引起肝細胞壞死 是許多藥物和毒物的共同特點。7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸所致肝壞 死特征在形態或組織學上類似D-半乳糖胺所致肝壞死。許多抗心律失常藥也引 起肝病變，如乙胺碘呋酮、阿馬林和aprondine。實際上，已有報道普魯卡因酰 胺、奎寧、異搏停和tocainide均可引起肝損傷。
7-節基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷引起肝細胞壞死是輕微的，因為沒 有刺激性的纖維化，而且血清標記酶如谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、乳酸脫氫酶 并未顯著變化。雌性小鼠心肌損傷也可能是輕微的，因為上述血清酶的活性并 不增加。另外，高劑量7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷處理的雌性小鼠的 腎皮質發生病變，但血尿氮量(BUN)不發生改變，說明藥物并不引起嚴重的腎毒 性作用。
7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷的藥代動力學表明該藥物能廣泛累積 于灌流量高的器官如肝、腎和心。而組織病理變化恰好發生于這三種主要器官 上，說明肝、腎、心的病理變化的確是由于7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九 烷原形藥或其代謝產物所引起的。
具體實施例方式
實施例l7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷的制備方法，其制備工藝如下 4-硫雜環己酮在酸性條件下和甲醛及芐基氨發生mannich反應，生成7_節基 -9-羰基-3-硫-7-氮雙環[3，3，1]九烷。然后7-芐基-9-羰基-3-硫-7-氮雙環 [3， 3， l]九烷先后在堿性和酸性條件下反應，得到7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， 1] 九垸。其化學反應方程式如下
實施例2<formula>formula see original document page 17</formula>
高氯酸7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸鹽的制備方法，其制備工藝如 下7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3，3，1]九烷與HC104反應，生成高氯酸7_節基_3-硫_7-氮雙環[3， 3， l]九烷鹽。其化學反應方程式如下<formula>formula see original document page 17</formula>
實施例3
鹽酸7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸鹽的制備方法，其制備工藝如下 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3, 3， l]九烷與HCl反應，生成鹽酸7-芐基-3-硫-7-氮雙 環[3， 3， l]九烷鹽。其化學反應方程式如下<formula>formula see original document page 18</formula>
權利要求
1. 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3，3，1]九烷，其結構式如下其中，Ph表示C6H5-。
2.根據權利要求1所述的7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸的制備方法， 其特征在于制備工藝如下4-硫雜環己酮在酸性條件下和甲醛及芐基氨發生 反應，生成7-節基-9-羰基-3-硫-7-氮雙環[3，3，l]九烷；然后7-節基-9-羰 基-3-硫-7-氮雙環[3，3，l]九烷先后在堿性和酸性條件下反應，得到7-節基 _3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷；其化學反應方程式如下<formula>formula see original document page 2</formula>
3. 7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸鹽，其結構式如下:<formula>formula see original document page 2</formula>其中，Ph表示C6Hs-， X—表示酸根。
4.根據權利要求3所述的7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九垸鹽，其特征在于x一表示cr或cio4_。
5. 根據權利要求1所述的7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3, 3， l]九垸用于制備抗心 律失常藥物的應用。
6. 根據權利要求3或4所述的7-芐基-3-硫-7-氮雙環[3， 3， l]九烷鹽用于制 備抗心律失常藥物的應用。
全文摘要
本發明涉及一種具有效的抗心律失常作用的藥物，尤其涉及一種3，7二雜雙環[3，3，1]九烷衍生物及其制備方法和其鹽及它們的應用。本發明公開了7-芐基-3硫-7-氮雙環[3，3，1]九烷及其制備方法，同時還公開了高氯酸7-芐基-3硫-7-氮雙環[3，3，1]九烷鹽和鹽酸7-芐基-3硫-7-氮雙環[3，3，1]九烷鹽。上述的化合物均具有有效的抗心律失常作用，還兼具提高血壓，有較快的吸收速率，適中的生物利用度，中等消除速率等藥效和藥動學性質，以及低毒性特征，可望成為較佳的抗心律失常新藥。
文檔編號C07D495/08GK101376660SQ20071007055
公開日2009年3月4日 申請日期2007年8月27日 優先權日2007年8月27日
發明者陳壽麟 申請人:安吉豪森藥業有限公司